Postoperatif ağrıda ilaç seçimi: Hangisi? Ne zaman? Nasıl? Prof. Dr. Semih KÜÇÜKGÜÇLÜ Dokuz Eylül Üniversitesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD-İZMİR

Postoperatif ağrı Cerrahi geçirmiş bir hastada önceki hastalığı, geçirdiği cerrahi müdahale veya ikisinin ortak sonucu olarak gelişen akut ağrı olarak tanımlanır Hastalarda fiziksel, kognitif ve emosyonel bozukluklara neden olur Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği (TARD) Anestezi Uygulama Kılavuzları POSTOPERATİF AĞRI TEDAVİSİ-2005

Vital bulgular Vücut Sıcaklığı Nabız Solunum Kan Basıncı Ağrı 1988 An anesthesiology based acute pain service is developed expanding the use of patient controlled analgesia and epidural opiate analgesia after surgery and other trauma. 1992 An inducible form of cyclooxygenase COX 2 is discovered. 1995 Pain is recognized as fifth vital sign. 1997 David Julius clones capsaicin receptor TRPV1, the first of many sensory neuron receptors and ion channels that transduce noxious thermal or chemical stimuli. 1999 PET and fMRI that visualize metabolic activity associated with chronic pain are used to develop better understanding of how the CNS adapts to chronic nociceptive input and injury. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 28 (2014) 3–14

Deri Trombosit + + + + + P + + Nosiseptör Zararlı Uyaran Hücre Damar Koagülasyon Faktörleri 5-HT + + K+ + PGE Kallikreinojen Kallikrein 2 + Hücre Bradikininojen Bradikinin + P Mast Hücresi + + Histamin Nosiseptör Lökotrien Sinir Lifi Deriye Uygulanan Zararlı Bir Uyaranın Yarattığı Periferik ”Nosisepsiyon”

NOSİSEPSİYON (Ağrının Algılanması) PERSEPSİYON ( Algılama ) MODÜLASYON ( İnhibisyon ) TRANSMİSYON ( İletim ) Talamus TRANSDÜKSİYON ( Aktivasyon )

Akut ağrı patofizyolojisindeki bilgilerin artmasına, Yeni analjezik ajanların kliniğe girmesine, Uygulama yöntemlerindeki teknolojik gelişmelere, Akut ağrı servisi organizasyonlarının yaygınlaşmasına karşın, cerrahi girişim geçiren hastaların çoğu yeterli tedavi edilmeyip yaklaşık %70’i orta-şiddetli düzeyde postoperatif ağrı çekmeye devam etmektedirler

1995 ve 2003 yılında postoperatif ağrı sıklığı Figure 1 . Overall pain after surgery. Postoperative Pain Experience: Results from a National Survey Suggest Postoperative Pain Continues to Be Undermanaged. Apfelbaum, Jeffrey; Chen, Connie; Mehta, Shilpa; Gan, Tong Anesthesia & Analgesia. 97(2):534-540, August 2003. DOI: 10.1213/01.ANE.0000068822.10113.9E © 2003 International Anesthesia Research Society . Published by International Anesthesia Research Society. 9

Yetersiz postoperatif ağrı tedavisinin nedenleri: Sağlık personeline ait Bilgi yetersizliği, opioid kullanımından korkma, yöntemleri bilmeme Hasta ve ailesine ait Postoperatif ağrıya ilişkin yanlış bilgiler, ilaçlardan korkma Sağlık sistemine ait Opioid temininde zorluk, opioid kullanımında kısıtlamalar, sigorta sistemindeki engeller, ekip eksikliği

Postoperatif ağrı tedavisi yetersiz olursa: Akut olumsuz etkiler Nörendokrin stres yanıt ortaya çıkar Solunum fonksiyonları etkilenir Fiziksel ve psikolojik olumsuz etkileri ile iyileşme gecikir Morbitide artar Hastanede yatış süresinde artışa neden olur Sağlık harcamaları artar

AKUT POSTOPERATİF AĞRI KRONİK AĞRI

Postoperatif ağrının kronikleşmesi %5-60 sıklıkta rastlanır Preoperatif faktörler Preoperatif ağrının şiddeti Psikolojik yatkınlık İntraoperatif faktörler Sinirin zarar görmesi Torakotomi, mastektomi, herniotomi Postoperatif faktörler Postoperatif ağrının şiddeti Torakotomi, herniotomi, kolesistektomi

Cerrahi sonrası kronik ağrı sıklığı Cerrahi tipi Postoperatif kronik ağrı sıklığı % Histerektomi 17 Herni 10 Mastektomi 31-49 Torakotomi 30-50 Ekstremite ampütasyonu Abdominal iç organların cerrahisi 10-14 Kemik ve eklem cerrahisi 20

Analjezi yönteminin seçimini belirleyen etmenler Hastanın özgeçmişi ve perioperatif durumu Yaş Cinsiyet Kültürel ve kişilik özellikleri Preoperatif hasta eğitimi Hastanın fizyolojik, psikolojik yönden hazırlanması Yandaş hastalıklar Hasta için risk / yarar oranı Operasyonun yeri ve büyüklüğü Monitörizasyon olanakları Postoperatif rehabilitasyonun amaçları

Postoperatif ağrı tedavisi Multimodal (dengeli) analjezi Preemptif /preventif analjezi Hasta kontrollü analjezi İV,epidural, subkutan vb. Epidural analjezi Rejyonal analjezi paravertebral blok,interkostal,interplevral blok vb Geleneksel yöntemler Sabit zaman aralıklarında ve sabit dozlarda analjezik verilmesi(İM/İV)

Multimodal (dengeli) analjezi Etki mekanizması ve/veya etki yerleri farklı analjeziklerin/analjezi yöntemlerinin kombine edilmesidir Daha iyi analjezik etki (additif/sinerjistik) Opioid yan etkilerinin azaltılması Multimodal analjezi farklı ilaç veriliş yollarının (ör enteral, parenteral, epidural, intratekal) kombinasyonunu ile yapılır. O; farklı zaman dilimlerinde ( preop, intraop, ve postop) akut ağrıyı tedavi etmek ve kronik ağrı gelişimini önlemek için uygulanır Multimodal analjezi dizaynı cerrahi planlanan hastanın ilk değerlendirilmesi ile başlar Tedavi rejiminin belirlenmesinde her hasta için var olan komorbitide, kullandığı diğer analjezikler ve ilaçlar, diğer tedaviler ve cerrahiye ilişkin daha önceki ağrı tecrübeleri göz önünde bulundurulur Shipton / Trends in Anaesthesia and Critical Care 4 (2014) 71-75

Multimodal Analgesics for Postoperative Pain PAIN Ketamine, dextromethorphan, memantidine, gabapentin, pregabalin, COX-2 inhibitors, acetaminophen Ketamine, dextromethorphan, magnesium, clonidine, dexmedetomidine, gabapentin, pregabalin, neostigmine, local anesthetics, COX-1 and COX-2 inhibitors, tapentadol Steroids, local anesthetics, COX-1 & 2 inhibitors Clonidine, steroids, neostigmine, local anesthetics Clonidine, local anesthetics

Korean J Anesthesiol. 2015 Feb;68(1):3-12

Preemptif analjezi Cerrahi insizyon öncesinde farklı analjezi teknikleri (bölgesel veya lokal anestezi, sistemik veya epidural opioidler, NSAİİ ler) uygulanarak yapılan tedavi ile; postoperatif ağrının kontrol edilmesi santral sensitizasyonun ve kronik nöropatik ağrı gelişiminin önlenmesi amaçlanır İnflamatuvar sürecin sadece insizyonla başlayan bir süreç olmadığı intra ve postop. dönemde de devam ettiği anlaşılmıştır İnsizyonal ve inflamatuvar injüriler santral sensitizasyonun başlamasında daha önemlidir Kronik ağrı gelişimini önlemediğinden son zamanlarda bu kavram değer kaybetmiştir Local and Regional Anesthesia 2014:7 17–22

Preventif analjezi Multimodal preoperatif ve postoperatif analjezi tedavisi; Daha az postoperatif ağrı ve Daha az postoperatif analjezik tüketimi ile sonuçlanır Ağrı için yapılan girişimin nezaman yapıldığından daha çok girişimin agresifliği ve süresi daha önemlidir Local and Regional Anesthesia 2014:7 17–22

Multimodal analjezide kullanılan sistemik ilaçlar Nonopioid adjuvanlar NSAİİ Asetaminofen(parasetamol) Antikonvülzanlar Kortikosteroidler Alfa-2 reseprör agonistleri Ketamin Beta blokerler Lokal anestetikler Opioidler Morfin Tramadol

NSAİİ’ların etki mekanizmaları ve genel özellikleri Siklooksijenaz(COX-1 ve COX-2) enzimini inhibe ederler İnflamatuvar yanıtı modüle eder Postoperatif ağrıyı önler ve tedavi eder COX-1 inhibisyonu renal toksisite, GİS toksisitesi, trombosit inhibisyonu ve astımın ekzezerbasyonundan sorumlu tutulurken; COX-2 inhibitörlerinin gastrointestinal ve renal toksik etkileri yoktur Kullanılan opioid miktarını azaltmak için kullanılırlar Ketrolakın intranazal sprey formu üretilmiştir

Korean J Anesthesiol. 2015 Feb;68(1):3-12

Nonsteroid anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) SELEKTİF COX-1 İNHİBİTÖRLERİ İNDOMETAZİN KETOPROFEN IBUPROFEN ASA NON-SELEKTIF COX İNHİBİTÖRLERİ NAPROKSEN DİKLOFENAK PİROKSİKAM LORNOKSİKAM SELEKTİF COX-2 İNHİBİTÖRLERİ MELOKSİKAM NIMESULİD SPESİFİK COX-2 İNHİBİTÖRLERİ CELOCOXIB FLOSULID SELEKTİF COX-3 İNHİBİTÖRLERİ PARASETAMOL METAMİZOL

DİKLOFENAK Analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretiktir Etki gücü diğer birçok NSAİİ’tan daha fazladır Oftalmik solüsyonları katarakt ameliyatı sonrası postoperatif inflamasyonun tedavisinde kullanılır Biyoyararlanımı %30-70’ dir

DİKLOFENAK Günlük dozu Yetişkinlerde 75-150 mg Çocuklarda 1-3 mg/kg (7 yaş üstü )

TENOKSİKAM Antiinflamatuvar, analjezik, antipiretik ve antiromatizmal etkilidir Oral uygulamadan sonra sindirim kanalından değişmeden emilir Gastrotoksisitesi çok düşüktür Tok karnına ya da antiasitlerle birlikte alınınca absorbsiyon oranı değişmez Parenteral ve oral uygulamalardan sonraki farmakokinetiği benzerdir

TENOKSİKAM Biyoyararlığı % 100, kan proteinlerine yaklaşık % 99 luk bağlanma oranı vardır Düşük sistemik klirens ve eliminasyon yarılanma süresine ( 70 saat ) sahiptir Uzun süreli kullanımlarda vücutta birikim yapmaz İlaç etkileşimi çok düşük Günlük 20-40mg PO, İV

İBUPROFEN Analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkileri vardır Plazma proteinlerine % 99 oranında bağlanır Plazma yarılanma ömrü 2 saattir COX-1 ve COX-2 inhibitörüdür İV formu 2009 yılında Amerika’ da ruhsatlandırılmıştır İnfüzyonu en az 30 dk olmalıdır Günlük dozu; Yetişkinlerde 4X400-800 mg İV İV tedavinin en önemli yan etkileri bulantı, gaz şikayeti, hemoraji, kusma ,baş ağrısı, baş dönmesi ve üriner retansiyondur ASA ve NSAİİ allerjisi bulunan, astma, CABG geçiren hastalarda kontrendikedir

Original Research Article A Multi-Center, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Intravenous-Ibuprofen (IV-Ibuprofen) for Treatment of Pain in Post-Operative Orthopedic Adult Patients Pain Medicine 2010; 11: 1284–1293

PARASETAMOL Zayıf analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkileri vardır İV formu 2002 yılında Avrupa’da, 2010 yılında Amerika’da kullanıma girmiştir Postop ağrı skorlarını % 20-30 Postop opioid tüketimini Bulantı kusma ve sedasyon sıklığını azaltmıştır Multimodal tedavinin temel ögesi olmuştur Kullanımı yaygınlaştırılmalıdır Hepatotoksistesi ile ilgili kaygılar devam etmektedir Korean J Anesthesiol. 2015 Feb;68(1):3-12 Buvanendran A.Multimodal Analgesia for Perioperative Pain Management, ASA refresher course 2012

PARASETAMOL Uygulama zamanı önemlidir. Cerrahi başlamazdan yada cerrahi sırasında İV uygulanırsa etkisi en fazla; postoperatif uygulanırsa etkisi daha az bulunmuştur Dozları Erişkinde: 4-6satteX1 gr maksimum 4 gr/gün 2yaş> ve 50 kg< adelosanda: 4-6 saatteX15 mg/kg Çocuk ve yenidoğanda:4-6 saatteX10 mg/kg

Metamizol COX- 3 inhibisyonu yaparak etki gösterir Analjezik ve antipiretik etkileri vardır Dozu 0.5-1g X 4 (İM/İV) 1 gr daha etkili bulunmuştur Trombosit fonkiyonlarını etkilemez, Gastrik toksisitesi azdır Pogatzki –Zahn E, et al. Curr Opin Anesthesiol 2014, 27:513–519

Metamizol İrreversibl agranülositoza ve anaflaktik şoka neden olabildiği için birçok ülkede kullanımı yasaklanmıştır. Ancak bu etkileri o kadar sık olmadığı için özellikle Almanya’da olmak üzere tekrardan birçok ülkede post op ağrı tedavisinde en yaygın kullanılan non opiyat analjezik olmuştur. Hızlı enjeksiyonlarda şiddetli hipotansiyona neden olabilir Pogatzki –Zahn E, et al. Curr Opin Anesthesiol 2014, 27:513–519

Opioidler Solunum depresyonu, letarji, kaşıntı, konstipasyon, bulantı ve kusma gibi yan etkileri nedeniyle multimodal tedavide ilk seçenek değildir Solunum depresyonu yapma oranları uygulanma yollarından (oral,subkutan,nöroaksiyel vb) bağımsızdır Yan etkileri özellikle obstrüktif uyku-apne sendromu, kronik KVS hastalığı, ileri yaş, KC ve renal disfonksiyonu bulunan hastalarda daha belirgindir Opiyata dirençli ağrılı durumlar HİV enfeksiyonu, kanser, kompleks rejyonal ağrı sendromu, nöropati, postherpetik nevralji, pankreatit

Opioidlerin Kullanım Yolları REJYONAL KULLANIM sakral lumbar torakal servikal GENEL SİSTEMİK KULLANIM EPİDURAL transdermal kaudal lumbar torakal servikal nazal İNTRATEKAL sublingual oral AĞRI sisternal rektal subkutan intraventriküler im iv perinöral

Morfin 0.1-0.2 mg/kg (sc,im,iv.) Metabolitleri AKÜMÜLASYON ! M-3 glukuronid M-6 glukuronid Farmakolojik olarak aktif metaboliti Aşırı sedasyon Solunum depresyonu Analjezinin uzaması AKÜMÜLASYON ! Hepatik prekoma tablosunda iyi tolere edilir Renal disfonksiyonlu olgularda MORFİN DIŞINDA BİR PREPARAT SEÇİLMELİDİR

Tramadol Kısmen opioid reseptörlerine bağlanarak kısmende noradrenalin ve serotonin reuptake’ini engelleyerek etki gösteren santral etkili analjeziktir Oral, parenteral ve rejyonal olarak uygulanabilir Total:400 mg/gün Avantajları solunum depresyonu, major organ toksisite ve kötüye kullanım olasılığı çok düşük Potensi zayıf sentetik bir opioid Kabızlık, bulantı, baş dönmesi, baş ağrısı, somnolens, kusma ve konvülziyon

Tramadol Şiddetli ağrılarda başlangıç dozu olarak 100 mg tramadol kullanılabilir HKA İV kullanılabilir Kronik ağrı tedavisinde günlük 400 mg tramadol dozu yeterli analjezi sağlanmasına rağmen, postoperatif analjezide daha yüksek dozlar tolere edilmektedir Nöbet ve İKB yüksek hastalarda dikkatli kullanılmalı, MAO inhibitörü alanlarda kontrendikedir

Sekonder (Adjuvan) analjezikler Primer olarak analjezik değildirler Analjeziklerin etkilerini arttırmak amacıyla onlarla birlikte, yada bazı ağrı sendromlarında tek başlarına analjezik olarak kullanılan ilaçlardır

Antikonvülzanlar Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarına bağlanarak etki gösterirler Cerrahi travma sonrası dorsal kök gangliyonu ve spinal korddaki presinaptik voltaj bağımlı kalsiyum kanalları bloke eder ve eksitataör nörotransmiterlerin salınımını inhibe eder Preoperatif 1200 mg gabapentin tedavisi 24 saat postop ağrı skorları ve opiyat tüketimini azaltır Pregabalin yüksek biyoyararlanımı( % 90 a %60), daha uzun yarılanma ömrü olması, potensinin daha fazla olması nedeniyle gabapentine tercih edilir. Akut ağrıdaki etkisi yanında akut ağrının kronik ağrıya dönüşmesini önler

Pregabalin Kesin dozlar bilinmemektedir Yüksek dozlarda (600 mg) morfin tüketimini azaltsa da sedasyon, baş dönmesi, bulanık görme ve baş ağrısı yapar

Anesthesiology 2013; 119:1215-21

Allodynia or Hyperalgesia of Knee * * Buvanendran et al: Anesth Analg 2010 46

Steroidler Periferik inflamatuvar yanıtı azaltır Hafif ağrıda etkilidir Preop yada postop uygulanması ile eşit derecede anti inflamatuvar yanıt oluşturur Etki başlangıcı hızlıdır ve etki süresi 24-48 saattir Ayrıca antiemetik etkisi vardır Deksametazon 0.1 mg/kg verilir Multimodal Analgesia for Perioperative Pain Management, ASA refresher course2012

Effect of high-dose preoperative methylprednisoloneon recovery after total hip arthroplasty: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial T. H. Lunn1,2*, L. Ø. Andersen1,2, B. B. Kristensen1,2, H. Husted2,3, L. Gaarn-Larsen2, T. Bandholm3,4,5, S. Ladelund4 and H. Kehlet2,6. Br. J. Anaesth. 2013;110:66-73 Pain for the first 24 h after THA. Horizontal lines indicate medians, boxes indicate IQRs, and whiskers indicate 5th–95th percentiles. Test for significant differences between the groups was analysed using repeated measurement regression with random intercepts and first-order auto-correlation, and presented as an overall Wald χ2 test for differences in means between the groups.

Alfa-2 adrenerjik reseptör agonistleri Klonidin ve deksmedetomidin yaygın kullanılır PO,İV, ve transdermal yolla uygulanır Bradikardi, hipotansiyon ve sedasyon yan etkileridir Laparoskopik bariyatrik cerrahide deksmedetomidinin introperatif infüzyonu inhalasyon anesteziklerini % 19-22 ve postop opiyat gereksinimini % 36-42 azaltmıştır. Anesth Analg 2008; 106:1741–8.

Beta-blokerler Son 5 yılda preemptif yada preventif aneljezik olarak kullanıma girmiştir Etki mekanizması tam bilinmemektedir İntraoperatif esmolol bolus sonrası kısa süreli infüzyonla intraoparatif ve postoperatif opioid tüketimini azalttığı gösterilmiştir Multimodal Analgesia for Perioperative Pain Management, ASA refresher course2012 Br J Anaesth 2004; 93:799–805

Reseptör Antagonistleri N-Methyl-D-aspartate (NMDA) antagonistleri olan ketamin, deksomethorfan ve memantinin postoperatif ağrıyı önlediği ve tedavi ettiği bildirilmiştir Ağrıyı santral mekanizma ile tedavi eder ve muhtemelen preemptif olarak etkilidir Ketamin aralıklı tek doz olarak kullanıldığı gibi perioperatif infüzyon şeklinde kullanılabilir Düşük doz 0.25-0.5 mg/ kg bolus doz sonrası 50-500 mikrg/kg/h infüzyon Postoperatif ağrıda etkili bulunsa da ilaç dozu ve verilme zamanı henüz belirlenmemiştir Histerektomi ve torakotomi sonrası ağrı tedavisinde ve ağrının kronikleşmesini önlemede etkisinin olmadığı gösterilmiştir

Lokal anestezikler Etki mekanizmaları Voltaj bağımlı sodyum kanalları blokajı, G-reseptör protein inhibisyonu İnflamatuvar yanıtın modülasyonu Laparoskopik cerrahide 24 saat infüzyonu ile intraop. ve postop. dönemde opioid tüketimin % 50 den fazla azaltmıştır Lidokain 1-1.5 mg/ kg bolus dozu sonrası 1.5-3 mg/kg/ saat dozunda uygulanır LA sistemik toksisitesine dikkat edilmeli

POSTOPERATİF ANALJEZİDE REJYONAL YÖNTEMLER Santral bloklar İntratekal(subaraknoid) blok Epidural blok Kaudal blok Periferik sinir blokları Üst extremite blokları Sürekli periferik sinir blokları Tek enjeksiyonlu bloklarda LA lere adjuvan ilavesi Gövdede Periferik sinir blokları Alt extremite blokları Yara yeri infiltrasyon analjezisi İntraartiküler infiltrasyon analjezisi

Girişme özel postoperatif ağrı yönetimi (Procedure specific postoperative pain management) Farklı özel cerrahi girişimler için optimal postop ağrı tedavisi ‘PROSPECT’ (PROcedure-SPECific Postoperative Pain ManagemenT) grubundan elde edilebilir Bu grup anesteziyologlar, cerrahlar, ve diğer cerrahi bilimlerden oluşur Onların önerileri özenle hazırlanmış sistematik derlemeler ve klinik tecrübelere göre hazırlanmıştır(see PROSPECT Web site: www.postoppain.org) Shipton / Trends in Anaesthesia and Critical Care 4 (2014) 71-75

Sonuçlar Postoperatif ağrı günümüzde sorun olmaya devam etmektedir Kronikleşme potansiyeli çok yüksek olan postoperatif ağrının tedavisi için birçok analjezi yöntemi içinden o hastaya en uygun yöntem ve ajanın ameliyat öncesi belirlenmesi ve preventif analjezi kavramına uygun şekilde tedavisi gerekmektedir Her kurum kendi protokollerini geliştirmelidir Anestezist + cerrah + hemşire işbirliği sağlanmalıdır Postoperatif ağrı tedavisine en ideal yaklaşım akut ağrı ekiplerinin kurulmasıdır

Teşekkür ederim