LARENKS KANSERLERİNDE ORGAN KORUMA PROTOKOLLERİ Dr. Oğuz YILMAZ

Larenks fonksiyonlarının önemi Larenks Kanserlerinde Tedavi: 1. Evre I veya evre II: Cerrahi veya radyoterapi 2. Evre III veya evre IV: ???? Tedavi yöntemlerinin karşılaştırılması: 1. Sağ-kalım 2. Yaşam kalitesi 3. Hasta tercihi

İleri Evre Larenks Kanserlerinde Tedavi Yöntemleri Cerrahi: larenjektomi Radyoterapi Kemoterapi

Radyoterapi Etki mekanizması Uygulanma şekilleri: 1. Standart küratif fraksiyon 2. Hiperfraksiyone 3. Akselere Radyoterapi ve cerrahinin birlikte kullanımının dezavantajları

Kemoterapi Kullanım alanı: 1. Palyatif amaçlı: Genellikle adjuvan olarak 2. Küratif amaçlı Primer tedavinin adjuvan kemoterapiye etkisi: Hipoksik hücre sayısı, kan akımı

Kemoteröpatiklerin etkinlik farklılıkları (tümör yanıt oranları), toksisiteleri, kombinasyonları

İlaç kombinasyonlarında önemli noktalar: 1. Sinerjistik etki yapabilecek ajanlar, 2. Benzer toksisiteleri minimum olan ajanlar, 3. Toksik etkileri farklı zamanlarda ortaya çıkan ajanlar.

Larenks Kanserlerinde Organ Koruma Larenks kanserlerinin tedavisine duyulan ilginin nedeni Larenks kanserleri tedavisinde takım çalışması: 1. Cerrah 2. Onkolog 3. Radyoterapist 4. Patolog

Tis T1 T2 T3 T4 NO Evre I Evre II Evre III Evre IV N1 N2 N3

Organ Koruma Protokollerinde Kemoterapi Kemoterapinin kullanım yöntemleri: 1. Neoadjuvan (indüksiyon) kemoterapi 2. Eş zamanlı kemoterapi 3. Adjuvan kemoterapi

Kemoterapötik ajanların karşılaştırılması: 1. Tam yanıt 2. Parsiyel yanıt 3. Sabit yanıt

Yanıt oranları, kemoteröpatik ajanın palyatif tedavideki kapasitesini ve tümörün radyosensitivitesini belirlemede yararlıdır. Ancak amaç kür oranlarını belirlemek olduğu zaman eğer sağ-kalım ile korele değilse yanıt oranları anlamsızdır

Neoadjuvan (indüksiyon) kemoterapi Cerrahi ya da radyoterapiden sonra uygulanan kemoterapinin etkinliğinin az olmasının nedeni: Dirençli hücreler Goldie ve Coldman’ın spontan mutasyon modeli Goldie-Coldman modelinin modifikasyonu

Kemoterapiden sonra radyoterapi kullanımının avantajları: 1. Kemoterapi sonrası tümör kitlesinin azalması ancak kan akımının etkilenmemesi nedeniyle tümör kitlesinin oksijen içeriği artması 2. Kemoterapiye cevap veren vakalar radyoterapiye de iyi cevap verir

İndüksiyon kemoterapisinin sağ-kalım üzerine teorik olarak etkisi: 1. Tümör boyutunu ve evresini azaltır 2. Primer bölge dışındaki ve bölgesel lenf nodlarındaki küçük kanser hücre topluluklarına etki eder, 3. Kanser hücrelerini verilecek radyoterapiye daha duyarlı hale getirir.

Evidence-based Recommendations Against Neoadjuvant Chemotherapy for Routine Management of Patients with Squamous Cell Head and Neck Cancer Browman GP 1994, Cancer Invest, 12:662-671

Evre III ve evre IV baş-boyun kanseri bulunan hastalarda standart tedavi ve neoadjuvan tedavi uygulananları içeren tüm çalışmaların sonuçları Sonuçta; indüksiyon kemoterapisi kullanımı ile sağ-kalım oranlarında bir iyileşme olmadığı kanaatine varılmıştır

İndüksiyon kemoterapisinin organ koruma üzerine etkisi: Kemoterapinin günümüzde kullanım amacı

Larenks Koruma Çalışması Larynx Preservation with Combined Chemotherapy and Radiation Therapy in Advanced but Resectable Head and Neck Cancer Pfister DG, Strong E, Harrison L, Haines IE 1991, J Clin Oncol, 9:850-859

1983-1986 arasında larenks, orofarinks veya hipofarinksin rezeke edilebilir skuamöz hücreli kanseri bulunan ve eğer cerrahi uygulansaydı total larenjektomi yapılacak olan 40 hastaya indüksiyon kemoterapisi (cisplatin+ vinblastin+ bleomycin) Kemoterapiye rağmen hastalıkta ilerlemenin izlenmesi ya da iki kür kemoterapi sonrası yanıt izlenmemesi durumunda total larenjektomi Kemoterapi sonrası tam veya parsiyel yanıt izlenen vakalarda radyoterapi

40 hastanın 31’inde (%78) kemoterapiye majör bir yanıt alınmıştır 40 hastanın 31’inde (%78) kemoterapiye majör bir yanıt alınmıştır. 40 vakanın 34’ünde (%85) larenks çıkarılmamıştır. Lokal rekürens ve kemoterapiye yetersiz cevap nedeniyle 6 vakada larenjektomi uygulanmıştır. 2 yıllık sağkalım oranı %58 olarak rapor edilmiş ve diğer çalışmalardaki geleneksel tedavi yöntemleri ile elde edilen oranlarla yaklaşık değerlerde olduğu belirtilmiştir

Uygulanan kemoterapi (bleomycin) 2 hastanın ölümüne yol açmıştır Uygulanan kemoterapi (bleomycin) 2 hastanın ölümüne yol açmıştır. Kemoterapi sonrası 2 vakada, tümör dokusu teknik olarak rezeke edilebilir durumda olsa da, cerrahi tedaviyi kaldıramayacak kadar güçsüz bir durumda olmaları nedeniyle sadece radyoterapi ile tedavi uygulanabilmiştir. 2 vakada tam yanıt alınmasına rağmen ileri bir tedaviyi kabul etmemelerinden dolayı ikisinde de rekürens izlenmiştir. 7 vakada kemoterapiye yetersiz yanıt verdikleri için total larenjektomi önerilmiş ancak hastalar kabul etmemişlerdir.

Larenks Koruma Çalışması Induction Chemotherapy Plus Radiation Compared with Surgery Plus Radiation in Patients with Advanced Laryngeal Cancer Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group 1991, N Engl J Med, 324:1685-1690

332 hastada randomize olarak larenjektomi ya da cisplatin ve fluorouracil ile indüksiyon kemoterapisi Kemoterapi grubunda 2 kür tedavi sonrası primer bölgede parsiyel yanıttan (%50 azalma) daha az bir cevap veya tümörde progresyon izlenmişse larenjektomi Parsiyel yanıt veya daha fazlası izlenen ve progresyon göstermeyen vakalarda 3. kür kemoterapi ve sonrasında radyoterapi

2 kür kemoterapi sonrası %85 majör yanıt alınmıştır, bunların %31’inde tam yanıt ve %54’ünde parsiyel yanıt alınmıştır. 2 yıllık sağ-kalım oranları cerrahi tedavi uygulanan grupla indüksiyon kemoterapisi uygulanan grup arasında benzerdir (%68). Tümör rekürens oranları iki grup arasında benzer olsa da çeşitleri farklılık göstermektedir. Uzak metastaz, cerrahi uygulanan grupta (%17), kemoterapi uygulanan gruba göre (%11) daha fazla izlenmiştir. İkincil primer kanser izlenme oranları da cerrahi grubunda (%6), kemoterapi grubuna (%2) daha fazladır

İndüksiyon kemoterapisine cevap veren vakalarda daha iyi prognoz rapor edilen diğer bir çok çalışmanın aksine, bu çalışmada kemoterapiye cevap verenlerle vermeyenler arasında benzer sağ-kalım oranları izlenmiştir

İndüksiyon kemoterapisi uygulanan 166 hastanın 107’sinde (%64) larenks korunmuştur Radyoterapiden önce veya radyoterapi bittikten 3 ay sonra persistan hastalığı olan 48 vakada (%29) larenjektomi yapılması ihtiyacı doğmuştur. Diğer 11 vakada (%7) ise daha sonra reküren hastalığın ortaya çıkması nedeni ile larenjektomi yapılmıştır

Neoadjuvan kemoterapi hakkındaki en önemli soru işareti; hastalar neoadjuvan kemoterapiden gerçekten fayda görmektemidirler yoksa kemoterapi sadece radyoterapiden fayda görecek hastaları seçmeye mi yaramaktadır

Eş Zamanlı Kemoterapi Avantajı: Primer tedavinin uygulanmasındaki gecikme kemoterapi ve radyoterapinin eş zamanlı kullanımı ile engellenebilir, tedavi süresini kısaltır, teorik olarak tümorisidal etki artar Kullanım çeşitleri: 1. Sistemik 2. İntraarteryel

Sistemik Eş Zamanlı Kemoradyoterapi Kemoterapinin eklenmesinin radyoterapi üzerine etkisi

Chicago Üniversitesinde yapılan bir araştırma Hiperfraksiyone radyoterapi ve eş zamanlı kemoterapi (cisplatin+5-FU+hidroksiüre) 14 günlük tedavi sürecinin 1 ve 5. günlerinde iki defa radyoterapi (150 cGy/fraksiyon),10 haftalık periyodda 5 siklüs

76 hastada 3 yıllık takiplerde %69 sağ-kalım oranları Toksisiteler; mukozit, dermatit ve myelosupresyondur Toksisiteyi azaltmak ve etkinliği artırmak amacıyla cisplatin yerine paclitaxel kullanımı

İntraarteryel Eş Zamanlı Kemoradyoterapi İntravenöz sodium thiosulfate tedavisi ile birlikte yüksek dozda cisplatin tümör yatağına

Phase I Study of Highly Selective Supradose Cisplatin Infusions for Advanced Head and Neck Carcinomas Robbins KT, Storniolo AM, Kerber C 1995, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 32:567-576

Yüksek doz intraarteryel cisplatin ve radyoterapi kombine olarak 29 hasta radyoterapi sırasında 4 ayrı hafta intraarteryel cisplatin infüzyonu ve sistemik sodium thiosulfate ile tedavi edilmiştir Tedavi sonrası histolojik analizlerin yapılabilmesi için 24 hastaya ulaşılabilmiştir 23 hastada (%96) tam yanıt izlenmiştir

Parsiyel yanıt gözlenen hastaya cerrahi tedavi uygulanmış ancak cerrahi spesimende tümör saptanmamıştır % 41 hastada ciddi mukozit izlenmesine rağmen 29 hastanın hiçbirinde bu durum radyoterapi sürecinin tamamlanmasına engel olmamıştır

İntraarteryel kemoterapinin uzak metastazlar üzerine etkisi

Organ Koruma Protokollerinde Radyoterapi Organ koruma protokollerinde radyoterapi uygulama yöntemleri: 1. İndüksiyon radyoterapisi ??? 2. Nihai (definitif) radyoterapi

Gelişmekte Olan Tedaviler Baş-boyun tümörleri immünolojik gözlem açısından araştırmaya değer grubuna girmekte Tütün, alkol gibi risk faktörleri, herpes simpleks, human papilloma virüs gibi viral karsinojenlerin etkileri

Çalışmalarda; BCG, corynebacterium parvum ve levamizol gibi spesifik olmayan immünoadjuvanlar kullanılmıştır Uygulanan erken immünoterapi serilerinin sonuçları hayal kırıcıdır Rekombinan sitokinler son zamanlarda gerçekleştirilen klinik serilerde denenmiştir

Overexpression of p53 Predicts Organ Preservation Using Induction Chemotherapy and Radiation in Patients with Advanced Laryngeal Cancer Bradford CR, Zhu S, Wolf GT 1995, Otolaryngol Head Neck Surg, 113:408-412

Analiz 178 hastanın dokuları üzerinde yapılmış ve p53 geninin ifade edilmesinin artması ile larenks koruma tedavilerinin başarı oranları arasında paralellik bulunmuştur Benzer paralellik sağ-kalım oranları ve p53 geni arasında izlenmemiştir p53 tümör baskılayıcı geninin varlığının araştırılması larenksin koruma oranlarının tahmininde kullanılabilir

Uygun tedavinin seçiminde hasta ve doktor arasında uygulanabilecek tedavi yöntemleri tartışılmalıdır. Hastaya doktorun tercih ettiği tedavi yöntemi ile birlikte alternatif tedavi yöntemleri anlatılmalı ve hastanın tercihi sorulmalıdır

Günümüzde, en iyi tedavi en uzun sağ-kalım süresini sağlayandır görüşü geçerliliğini yitirmiştir

Kliniğimizdeki Sonuçların Değerlendirilmesi 2 kür kemoterapi (cisplatin 80 mg/m2 1. gün, 5-FU 1000mg/m2 1-5 günler arasında 24 saat iv infüzyon) sonrası tedaviye yanıt izlenen vakalarda 1 kür kemoterapi sonrası radyoterapi (5000 cGy), yanıt izlenmeyenlerde ise cerrahi tedavi uygulanmaktadır.

Sonuçlar Protokolü tamamlayan 15 hasta değerlendirilmiştir 11 larenks, 4 hipofarenks 13 E,2 K Median yaş; 54 Median takip süresi; 7,3 ay Hastaların evrelerine göre dağılımı: T2N0M0: 1 (%6) T2N1M0: 1 (%6) T2N2M0: 1 (%6) T3N0M0: 6 (%40) T3N1M0: 2 (%13) T3N2M0: 1 (%6) T4N0M0: 1 (%6) T4N1M0: 1 (%6) T4N2M0:1 (%6)

2 kür kemoterapiyi tamamlayan hasta sayısı: 15 TY: 9 (%60) PY: 2 (%13,3) SY: 4 (%26,6) Tedavi sonrası TY ya da PY izlenen hastalar 1 kür kemoterapi sonrası radyoterapi aldı Radyoterapi sonrası TY: 11 (%100) Stabil yanıtı olan 3 hasta cerrahiyi reddetikleri için radyoterapi almışlar bunlardan birisine radyoterapi sonrası cerrahi uygulanmış ancak eks olmuştur. Diğer iki hastadan birisi de eks olmuştur. Stabil yanıtı olan 1 hasta ise takipten çıkmıştır. Organ koruma oranı % 73’tür

Kardiovasküler toksisite 3 hastada izlendi: - 50Y, E, T4N1M0 , KT 1.kür 2. gününde aritmi/kardiyak arrest -Protokolü tamamlayan 2 hastada geçici taşikardi Bulantı ve kusma: G1:%35, G2:%50 ve G3:%15 G2 nötropeni: 1 hastada RT sonrasında tüm hastalarda G1-G3 mukozit gelişti. Bir hastada 6 ay süren kalıcı ödem oldu

%73 organ koruma oranımız benzer çalışmaların organ koruma oranlarından yüksektir ( %48-62 ) KT+RT tam yanıt oranı yüksektir (%100) Bir hastada gelişen ölümcül komplikasyon, özellikle 5-FU’nun bildirilmiş yan etkilerinden biridir. Diğer yan etkiler tolere edilebilir görünmektedir

Dinlediğiniz İçin Teşekkürler