Dünya Sağlık Örgütü Tüberküloz Tedavisi Ulusal Programlar için Kılavuz 1997-İkinci Baskı ve 2003 Üçüncü Baskı’nın Karşılaştırması Doç. Dr. Şeref Özkara

Amaç Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1997 yılında yukarıda adı verilen kılavuzu yayımladı. 2003 yılında yeni baskısı çıktı. Bu iki baskı arasında, DSÖ uzmanlarının yaklaşımlarında önemli değişiklikler olduğu görülmektedir. Bunlar ele alınmıştır. Son bölümde, ülkemiz için Verem Savaşı Daire Başkanlığınca yayımlanan TB kitaplarındaki görüşler, karşılaştırma amacıyla sunulmuştur.

Dünya Sağlık Örgütü Tüberküloz Tedavisi Ulusal Programlar için Kılavuz Üçüncü Baskı 2003

ÖNSÖZ VE GİRİŞ

Önsöz (1) Yenileme gereği: UKP’larına yardım ederken edinilen deneyim HIV ile ilişkili TB konusunda bugünkü bilgiler ÇİD ve kronik TB olguları ile ilgili bilgiler UKP: ulusal kontrol programı ÇİD: çok ilaca dirençli (en az İNH ve RİF dirençli) TB

Önsöz (2) Bu kitap öncelikle, küresel TB yükünün %90’ının olduğu yerler içindir. Yüksek geliri ve düşük-insidansı olan ülkeler için hazırlanan kılavuzlar, aynı prensipleri izlerken, TB kontrolü için kaynakların genellikle sınırlı olduğu yüksek-insidanslı ülkeler için uygun olmayan öneriler içerir.

Önsöz (3) Tüberküloz kontrolünde maliyet-etkililik açısından en etkili halk sağlığı girişimi, bulaştırıcı TB olgularının (yani yayma pozitif akciğer TB) tanınması ve kür edilmesidir. Ancak, UKP’ları, bütün TB hastalarının tanınması ve kür edilmesini sağlarlar. Bu kılavuz, TB hastalarının tedavisini içerir. (Erişkinler ve çocuklar, yayma-pozitif akciğer TB, yayma-negatif akciğer TB ve akciğer dışı TB)

Önsöz (4) TB tedavisi, UKP’nın temel taşıdır. DGTS stratejisi, TB hastasında kür sağlamak için gerekli bütün unsurları sağlamaktadır. Bu kılavuz, tedavinin teknik ve yönetimle ilgili yönlerine odaklanmaktadır. DGTS: Doğrudan gözetimli tedavi stratejisi

Kısaltmalar (yeni eklenenler) GDF : Global Drug Facility (Küresel İlaç Kolaylığı) GLC : Green Light Committee (Yeşil Işık Komitesi) HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy (Çok Etkili Anti-retroviral Tedavi: ÇEART) MDR-TB : ÇİD-TB (çok ilaca dirençli TB) NNRTI : non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NRTI : Nucleoside reverse transcriptase inhibitor PI : protease inhibitor RTI : reverse transcriptase inhibitor SMX : sulfamethoxazole STB : Stop TB Department TMP : trimethoprim UNAIDS : Joint United Nations Programme on HIV/AIDS USAID : United States Agency for International Development

Giriş (1) Önceki kılavuzda, “hastaların %90’ından fazlası gelişmekte olan ülkelerdedir ve %75’i 15-54 yaş/en verimli çağlarındadır”. Eklenen: “Bir erişkin ortalama 3-4 ay iş yapamaz. Sonuçta ailenin yıllık gelirinin %20-30’u kaybolur. Eğer hasta ölürse, ortalama 15 yıllık gelir kaybı olur. Yıkıcı ekonomik maliyetlere ek olarak TB dolaylı ekonomik sonuçlara yol açar. Çocuklar, ebeveynlerinin hastalığı yüzünden okulu bırakır ve kadınlar, hastalıkları yüzünden aileleri tarafından terk edilir.”

Giriş (2) HIV ile TB eş-zamanlı enfeksiyonun artışı ÇİD-TB’un, kötü yönetilen programlar yüzünden artışı Peru, Çin ve New York örnekleri ile DGTS’nin başarısının, insidansı düşürdüğü, ölümleri azalttığı ve ilaç direnci ile bulaşmayı azalttığı. TB tanı, tedavi ve korunmasına yönelik yeni girişimlerin olduğu (tanı, ilaç, aşı geliştirme), uluslararası topluluğun yatırımları artırmaya başlaması

Giriş (3) TB kontrolünde gelişmenin yavaş oluşunda en önemli sorunlar: Politik iradenin eksikliği Mali kaynakların yetersiz ve etkin olmayan kullanımı Insan kaynaklarını geliştirmenin ihmal edilmesi Sağlık sistemini yapılandırmada eksiklik TB yönetimi yeteneğinin eksikliği TB ilaçlarının kalite düşüklüğü ve düzensiz temini Bilgi eksikliği

Yüksek TB yükü olan 22 ülkede, %70 olgu bulma yönünde gelişme Yüksek TB yükü olan 22 ülkede, %70 olgu bulma yönünde gelişme. Bugünkü ve hızlandırılmış gelişme oranı. DGTS ile kayda alınan olgular (%)

Kılavuzu yenilemenin mantığı Son yıllarda DGTS stratejisini uygulamada yeni ulusal deneyimler Belirli rejimlerin etkinliği konusunda yeni bilgiler Kronik ve ÇİD-TB için rejimler uygulamada yönetimsel ve mali kapasitelerde artışlar. olgu tanımları ve tedavi önerilerinde yenilemeler kronik ve ÇİD-TB tedavisi için yeni bir bölüm kategori I rejimlerin başarısız olması durumunda tedavi alternatifleri gözetim ve başarılı tedavi için kolaylaştırıcılarla ilgili ayrıntılar (genel sağlık sistemiyle bütünleşme, desantralizasyon, hastanın gözetmeni seçmesi, sabit doz kombine tabletler…) AD-TB ve çocuk TB tedavisi HIV ile infekte kişilerdeki TB ile ilgili bölümün genişletilmesi AD-TB: akciğer dışı tüberküloz

Genişletilmiş DGTS Yapısı “Expanded DOTS Framework, 2002” TB programlarının güçlendirilmesi gereklidir: DOTS yaygınlaştırılırken, olgu bulma ve tedavinin kalitesinin korunması TB tedavisine toplumun katılması, hasta-merkezli yaklaşım Kamu, özel ve gönüllü sektörler arası işbirliği ve uyum HIV’in TB insidans ve mortalitesine etkisi arttığı için, yeni ortak çabalar gereklidir. İlaç direncinde artış, ÇİD-TB olgularında da kür sağlama önlemlerine gerek duyurmaktadır.

DGTS uygulamasında yapılacak temel işler Ulusal bir TB programı ve güçlü bir merkezi birim kurun Programı geliştirme planı, program rehberi, kohort analize imkan sağlayan bir kayıt ve raporlama sistemi hazırlayın Eğitim programı planlayıp başlatın Mikroskopi servisi ağı oluşturun. Düzenli kalite kontrolü ile. Birinci basamak sağlığı sistemi içinde tedavi birimleri kurun, buralarda DGT öncelikle yapılmalıdır. İlaç ve tanı materyalinin düzenli temini Ara ve uç düzeyde temel uygulamaların denetimini planlayın ve uygulayın. DGT: doğrudan gözetimli tedavi

DGTS uygulamasının gelişimini ölçmede ana göstergeler DGTS ile uyumlu ulusal TB programı kılavuzu olması yeni TB kontrol stratejisini uygulayan idari alanların sayısı Yayma pozitif olgularda kür ve tedavi başarı oranları Olgu bulma oranıdır.

OLGU TANIMLARI

Olgu tanımlarına yeni eklenen TB şüphesi olan olgu TB olgusu (bakteriyolojik tanı ya da klinisyen tanısı) Not: TB tedavisi verilen her kişi bir olgu olarak kayda geçirilmelidir. Tamamlanmamış “deneme” tedavisi, bir tanı yöntemi olarak uygulanmamalıdır. Kesin TB olgusu: M. tuberculosis kompleksi için kültürü pozitif olan olgu. (Kültür olanağı olmayan ülkelerde, iki yayma pozitifliği “kesin” olgu olarak kabul edilir.)

Akciğer ve akciğer dışı TB Akciğer TB (AC-TB) Akciğer dışı TB (AD-TB) Akciğerlerde lezyon olduğu için milier TB, akciğer TB olarak sınıflandırılır.

“Kültür ile ilgili not” “Kültür, TB tanısında yararlı olmakla birlikte, TB kontrolü için yayma mikroskopisi kadar önemli değildir. Kültür olanağı her yerde yoktur ve sonuçların alınması birkaç hafta ya da ay sürebilir; bu süre, değişimi izlemek açısından çok geçtir.”

“Nüks” tanımı 1997: Daha önce bir hekim tarafından, herhangi bir TB şekli için, tam süre kemoterapi sonrasında kür olduğu kabul edilen bir hasta, balgam yayması pozitif olursa. 2003: Daha önce TB tedavisi alan, kür ya da tedavi tamamlama olduğu kabul edilen bir hasta, bakteriyolojik olarak pozitif (yayma ya da kültür) TB tanısı alırsa.

“Tedaviyi terkten dönen” tanımı 1997: Tedaviye 2 ay ya da daha uzun süre ara veren bir hasta, sağlık kurumuna balgam yayması pozitif (bazen yayma negatif fakat klinik-radyolojik olarak aktif TB kabul edilen) olarak başvurursa. 2003: Tedaviye 2 ay ya da daha fazla ara verdikten sonra bir hasta bakteriyolojik olarak pozitif şekilde tedaviye geri dönerse.

“Kronik/Diğer” tanımı Tümüyle gözetimli bir yeniden-tedavi rejimi sonrasında yayma-pozitif kalan ya da pozitifleşen hasta. 2003: “Diğer” Yukarıdaki tanımlara uymayan bütün olgular. Bu grup, yeniden-tedavi rejimi sonrasında balgam-pozitif kalan yani kronik olguyu içerir.

İLAÇLAR VE TEDAVİ

Temel TB ilaçları tablosu tablodan, “bakterisidal ve bakteriostatik” sütunu ile “haftada iki kez uygulanan dozlar” sütunu çıkarılmıştır.

Zorunlu antitüberküloz ilaçlar Tablodan, bakterisidal ve bakteriostatik sütunu ile haftada iki kez uygulanan dozlar sütunu çıkarılmıştır. Sabit doz - bileşik tabletler önemli bir eklenti yapılmıştır.

Zorunlu antitüberküloz ilaçlarla ilgili bilgiler Eklenen Rifampisin varolan en güçlü sterilize edici ilaçtır. Streptomisin ... bakterisidaldir. Çıkarılan Pirazinamid, sadece makrofajların içindeki asit ortamda etkilidir. Streptomisin, hızla çoğalan hücre dışı TB basillerine karşı etkilidir. Etambutol ve tiasetazon bakteriostatik ilaçlardır.

İlaç formülasyonları yeni eklenmiş

Önerilen tedavi rejimleri (1) “Ulusal TB programları, ülke düzeyinde uygulanacak en uygun rejimleri kararlaştırmalıdır.” “Her bir ülkenin tercihinde: Mali kaynaklar, etkililik, uygunluk, varolan sağlık sisteminde uygulanabilirlik, toplumun dağılımı ve hareketliliği dikkate alınmalıdır.” “Kaynakların sınırlı olduğu koşullarda, kaynakların akılcı kullanımı için, her bir tanı kategorisindeki hastaların tedavisinin etkisi ve maliyet-yararlılık durumu dikkate alınmalıdır.”

Önerilen tedavi rejimleri (2) “Bir ulusal programdaki öneriler, olabildiğince basit olmalıdır. Çok sayıda alternatiften kaçınmalıdır. “Böylece, eğitimde, ilaç temininde, dağıtımında ve uygulamasında, reçetelemede hatalar önlenebilir.”

Tanı kategorilerine göre önerilen tedavi rejimleri

Dipnot a - yayma pozitif hastaların başlangıç döneminde ve RİF içeren rejimlerin tüm süresi boyunca tedavinin doğrudan gözetimi gereklidir.

Dipnot b - Etambutol yerine streptomisin kullanılabilir. Menenjit TB varsa, streptomisin seçilmelidir.

Dipnot c - İdame dönemi boyunca RİF kullanılan 6 aylık tedavi rejimiyle kıyaslandığında, İdame döneminde HE kullanılan 8 aylık tedavide daha fazla tedavi başarısızlığı ve nüks görülür.

İdame döneminde HE kullanımı ile ilgili uzun bir paragraf not yazılmıştır. Burada uluslararası çok merkezli, randomize bir klinik çalışmada nüks + başarısızlık toplamının, idame döneminde HR ile %3 idame döneminde HE ile %12 olduğu belirtilmiştir.

Dipnot d - Tedavi başarısızlığı olgularında, kategori II tedavisine başlamadan önce, mümkünse ilaç duyarlılık testi yapılmalıdır. ÇİD-TB olduğu kesinleştirilmiş hastaların kategori IV rejimler kullanması önerilir.

“Yeni olgularda tedavi başarısızlığı olursa, ÇiD olasılığı yüksektir.” “ÇİD-TB olgularında kategori II rejim, %50’den az kür sağlar.” “Hastaların tedavisi başarısız olur olmaz, kültür ve duyarlılık testi hemen yapılmalıdır.”

“Kültürün rutin olarak kullanıldığı ülkelerde, tedavi başarısızlığında, yeniden-tedavi rejimine başlamadan önce, tedavi başarısızlığı kültür ile doğrulanabilir.” “Ancak, bu 2 ay ya da daha uzun süre gecikmelere neden olur, sonucunda yayma ve kültürü pozitif olguların bulaştırıcılıklarını ve kötüleşmelerini artırır.”

Dipnot e - Kavitesiz, yayma negatif akciğer TB, eğer HIV-negatifse, hasta tümüyle ilaçlara duyarlı basille infekte ise ve primer TB olan genç çocuk ise, etambutol kullanılmayabilir.

“Tüm yeni hastalarda başlangıç döneminde 4 ilaçlı tek bir rejim kullanmanın yararları, dezavantajlarından üstündür; (bu dezavantajlara ciddi olmayan yayma negatif AC-TB ve AD-TB olan bir çok hastada aşırı-tedavide dahildir).”

Dipnot f - Kültür ile kesinleştirilmiş ÇİD-TB olgularının temaslılarına erkenden kültür ve duyarlılık testi yapılması mutlaka düşünülmelidir.

“milier, menenjit, spinal TB+nörolojik bulgular idame tedavisinin HR ile 7 ay olabileceği” önerisi 1997’de var. 2003’te yok. Artık standart 4 ay idame öneriliyor.

ÜLKEMİZDE BU KONULARDA ÖNERİLEN YAKLAŞIM NEDİR? Tam metin aşağıdaki adresten indirilebilir: “www.verem.org.tr”

Tedavide farklar 1997 2003 4. ilaç S ya da E İdamede 6HE tedavisi, uyarı yok Tedavi başarısızlığına 5 ilaçla yeniden tedavi Yayma negatiflere HRZ 2003 4. ilaç E İdamede 6HE, “daha fazla nüks ve başarısızlık yaratır” notu eklenmiş. Kategori I’e ciddi HIV hastalığının varlığı eklenmiş Tedavi başarısızlığı, ÇİD ise kategori IV tedavi verilir. Yayma negatiflere HRZE

2003’te ikinci grup ilaçlar eklenmiş

2003’te ilaç direncine göre tedavi önerileri yer alıyor.

Örnek ÇİD-TB olgusu Hastada HR direnci var. SE duyarlı Önerilen rejim (DSÖ 2003 kılavuzu): S + Z + Ofl + Pth ± E (başlangıç dönemi, en az 6 ay) Z + Ofl + Pth ± E (idame dönemi, 12-18 ay) “EMB ve PZA rejime eklenebilir, çünkü bu iki ilaca direnç olasılığı, diğer ilaçlara göre daha azdır.” Yorum: Bu hasta, önceden tedavi görmüş bir hasta ise ve tedavisi başarısız ise, S, Z ve E de etkili olmayabilir. Sonuçta, Ofl ve Pth’dan oluşan iki ilaçlı bir rejim ile tedavi yürütülmüş olur. ÇİD olgularda, en az üç yeni ilaç ve tercihan 5-6 ilaç ile garantili bir tedavi tercih edilmesi daha uygun olacaktır.

Tedaviye ara verme durumlarında yapılacaklar, 2003’te eklenmiş.

Ara vermiş örnek olgu: 4 ay tedavi almış, 1,5 ay ara vermiş ve yayma pozitif olarak gelmiş hastada karar önerisi: DSÖ: Tedaviyi sürdür ve eksik dozları tamamlamak için süreyi uzat. VSDB: Tedaviye yeniden başla YORUM: Bu hastada iki ay HR tedavisinin yeterli olmayacağı açıktır. DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü, VSDB: Verem Savaşı Daire Başkanlığı

Tedaviye uyum 2003’te eklenen “Halk sağlığı açısından tüberkülozun önemi nedeniyle, TB tedavisinin ilaçları, bütün hastalara ücretsiz sağlanmalıdır"

Tedaviye uyum konusunda, hasta merkezli bir yaklaşım hastanın tedaviye ulaşmasını kolaylaştırmak DGT açısından hasta için en uygun yer ve zamanı seçmek olanak varsa diğer sosyal ve tıbbi servisleri kurmak kolaylaştırmanın bir parçası, ilaçları ve balgam yaymasını ücretsiz yapmak, tedavi hizmetlerinde hastaların zamanını ve harcamalarını azaltıcı uygulamalar yapmak.

Uyum Hasta ile ilk karşılaşmadan sonra bir personel, hastanın evine kadar ona eşlik etmelidir. Hastanın bilgilendirilmesi, adres değişikliği gibi durumların bildirilmesini istemek Tedavisini almaya gelmeyen hasta için 1997 yılında “1 hafta içinde hasta bulunmalıdır” 2003 yılında “başlangıç döneminde ertesi gün idame döneminde bir haftada hasta bulunmalıdır”.

Kohort analiz Bir kohort, belirli bir zaman dilimi (gn. 3 ay) içinde tanı konulan ve tedavi için kayda alınan hastalardır. 1997’de yayma pozitif AC-TB hastalarının tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi isteniyordu. 2003’te eklenen paragrafta, diğer hastaların da (yeniden-tedavi, AC yayma-negatif, AD-TB) farklı kohortlarla analiz edilebileceği belirtilmiştir.

Türkçesi bir sonraki slayttadır.

İlaç lojistik döngüsü SEÇMEK SATIN ALMA STOKLARIN YÖNETİMİ KULLANIM Miktar belirleme Bütçeleme KULLANIM STOKLARIN YÖNETİMİ Kullanıcı ve tüketici İçin bilgi DAĞITIM DEPOLAMA Yeniden paketleme Taşıma SATIN ALMA Hassas fiyatlandırma Sipariş Kalite Kontrolü Kalitenin sağlanması

Erken ve geç HIV infeksiyonunda akciğer TB (AC-TB) bulguları

Aşağıda bu ilaçların bazılarına örnekler verilmiştir: Günümüzde varolan antiretroviral ilaçlar iki ana gruptan birisinde yer alır: Aşağıda bu ilaçların bazılarına örnekler verilmiştir:

Bir sonraki slaytta Türkçesi var.

Balgam ARB Mikroskopisi Evet TB Tüm Akciğer TB Şüphelilera Balgam ARB Mikroskopisi İki yada üç yayma pozitif Sadece bir yayma pozitif Üç yayma negatif Evet TB TB dışı antibiyotik tedavisi Film ve doktorun kanaati ARB tekrarı İyileşme yok İyileşti Bir veya fazla yayma pozitif Bütün yaymalar negatif Hayır TB Değilb a Tarama: 2-3 haftadan uzun süren öksürük. Tanı:klinik bulgular, semptomlar, normal akciğer filmi b Diğer bir tanı düşünün

Yayma negatif hastalarda TB tanısı Yayma negatif akciğer tüberkülozu (Bu hastaların tanıları, ayırıcı tanı olanakları olan bir hastanede kesinleştirilmelidir.) İki hafta ara ile balgam örnekleri alınan ve her seferinde yayma negatif olan, fakat radyolojik olarak tüberküloz ile uyumlu lezyonları olan ve en az bir hafta geniş spektrumlu antibiyotik kullanmasına rağmen klinik yanıt alınamayan ve ayırıcı tanı olanakları olan bir hastanede tüberküloz tedavisine karar verilen hastalar. Balgam yaymaları negatif olan fakat kültürde üreme olan hastalar. (sayfa 18)

Sonuç DSÖ, TB tanı, terminoloji ve tedavisine ilişkin kararlarında 1987 ile 2003 arasında önemli bazı değişiklikler yapmıştır: Mikroskopinin esas alındığı sistemde, kültür ve ilaç duyarlılık testlerinin önemsenmesi, başlangıçta bütün hastalar için 4 ilaçlı rejimlerin seçilmesi, tedavi başarısızlığı saptanan olgularda özel merkezlerde ilaç duyarlılık testleri ile karar verilmesi gibi öneriler sunulmuştur. Ülkemiz açısından, 1996 Verem Danışma Kurulu kararları, 1998 TB Tanı, Tedavi ve İzlenmesi kitapçığı ve en son 2003 Türkiye’de Tüberkülozun Kontrolü için Başvuru Kitabı İle belirlenen tedavi yaklaşımlarının DSÖ’nün son yaklaşımları (2003) ile uyumlu olduğu görülmektedir.

Teşekkür Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesinde yapılan ve Ankara Verem Savaşı Dispanserleri çalışanlarının, Üniversite ve diğer kurumlardaki göğüs hastalıkları uzmanlarının katıldığı Aylık TB Toplantısında sunulan bu slaytların “www.verem.org.tr” sayfasında yer almasına izin veren Federasyon yönetimine ve değerli görüşleri ile destek olan Prof. Dr. Zeki Kılıçaslan’a teşekkür ederim. Doç. Dr. Şeref Özkara