SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER (Myörelaksanlar/Spazmolitikler) Doç. Dr. E. Pelin Kelicen http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

İSKELET KASI GEVŞETİCİLERİ NÖROMUSKULER BLOKÖRLER (NMB) Transmisyonu nöromuskuler son plakta etkilerler SSS’ne etkileri yoktur Periferde etkili SPAZMOLİTİKLER Nörolojik durumlardaki spastisiteyi giderirler Etki yerleri SSS’dir (DANTROLEN hariç )

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Santral Etkili Kas Gevşeticiler (SEKG) Çizgili kasların artmış olan tonusunu SSS’ni etkilemek suretiyle azaltırlar Spazm halindeki kasların gevşemesini sağlarlar (Spazmolitik etki)

Beyin Supraspinal merkezler (Kortikospinal yolaklar- yukarı motor nöron, retikülaspinal, vestibülospinal yolaklar) Spinal yolaklar (Medulla spinalis) Perifer (Kas-iskelet sistemi, kas iğciği ve kas lifi)

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Çizgili kaslarda spazm oluşması 1- Kas ve iskelet hastalıklarında periferden gelen duyusal uyarı kalıbının bozulması 2- Bazı nörolojik hastalıklarda olduğu gibi, omurilikteki motornöronlar üzerinde etkili supraspinal kaynaklı eksitatör ve inhibitör tonuslar arasındaki dengenin bozulması

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Periferik refleks yayları üzerindeki veya supraspinal inici yolaklardaki sinapsları etkilemek suretiyle gevşeme yaparlar Nöromüsküler kavşakta (NMK) etkileri yoktur Mutad dozda kaslarda güçsüzlük yapabilirler ancak parazi veya paralizi YAPMAZLAR!

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Etkilerini *Polisinaptik refleks yolları üzerindeki ara-nöronları inhibe ederek (Mefenazin vb) *Polisinaptik ve monosinaptik refleks yollarını inhibe ederek (Baklofen, BDZ) İnhibitör nörotransmitter GABA’nın etkinliğini arttırarak (BDZ) gösterirler.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Nörofizyolojik etki mekanizmaları-1 Kedide deneysel deserebrasyon rijiditesini (gama-rijiditeyi) bloke ederler ve kaslarda gevşeme yaparlar (insanda beyin-omurilik lezyonları sırasında gelişen spastisiteyi incelemek için bir model)

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Nörofizyolojik etki mekanizmaları-2a Fasilitatör supraspinal uyarılar, omurilikteki ara-nöronlar üzerinden ön boynuzdaki gama-motornöronları etkileyerek onların deşaj frekansını arttırır.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Nörofizyolojik etki mekanizmaları-2b SEKG, fasilitatör aksonlarla gama-motornöronlar arasındaki ara-nöronları bloke ederek spinal refleksler üzerindeki supraspinal fasilitasyonu ortadan kaldırırlar, kas tonusunu azaltırlar, deserebre hayvanda rijiditeyi çözerler.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Nörofizyolojik etki mekanizmaları-3a Diğer bir deneysel rijidite türü olan beyin iskemisi sonucu oluşan anemik (iskemik) deserebrasyon rijiditesi (alfa-rijidite), alfa-motor nöronların direkt supraspinal merkezler tarafından stimülasyonuna bağlıdır. SEKG, bu rijiditede de etkilidirler. Bunu, supraspinal yolaklarla alfa-motornöronlar arasındaki ara-nöronları deprese ederek yaptıkları sanılmaktadır.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Nörofizyolojik etki mekanizmaları-3b Omuriliğin arteriyel dolaşımını engellemek suretiyle yapılan omurilik iskemisine bağlı rijiditeyi de düzeltirler.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Genel Yan Tesirleri Limbik sistemde depresyon sonucu uyuşukluk, sedatif etki. Çizgili kaslarda spazm çözücü etki oluşturabilmeleri için gereken dozda sedasyon da yaparlar.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) KULLANILIŞ YERLERİ İki grup hastalığın tedavisinde Kas-iskelet kaynaklı spazmlar (Ağrı da gelişir) Çizgili kas spastisitesi (Santral kaynaklı spazmlar)

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) KULLANILIŞ YERLERİ-1 1) Kas-iskelet kaynaklı spazmlar (Ağrı da gelişir) Kas, eklem, bursa ve kemiklerin travma, iltihap, kireçlenme, tümör veye beslenme bozukluğu gibi faktörlerle bozulması ya da periferik sinirlerin bası veya irritasyona maruz kalması. Kas gevşetici (Metakarbamol, Klorzoksazon, Tiokolşikozid) + Analjezik ilaç (Aspirin)

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) KULLANILIŞ YERLERİ-2 2) Çizgili kas spastisitesi (Santral kaynaklı spazmlar) Kortikospinal yolakların (yukarı motor nöronun) veya omuriliğin çeşitli tiplerdeki lezyonlarına bağlı nörolojik hastalıklarda ortaya çıkar, spinal refleksler üzerindeki suprasipinal inhibitör-fasilitatör denge bozulmuştur Nörolojik hastalıklar (inme-hemipleji-, parapleji, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, serebral paralizi, omurilik hasarı ve hastalıkları) BDZ, Baklofen,Tizanidin

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) SINIFLANDIRMA Propandiol Türevleri Metakarbamol, Meprobamat Benzoksazol Türevleri Klorzoksazon Benzodiazepinler (BDZ) Diazepam, Klordiazepoksid Çeşitli İlaçlar Tizanidin HCl, Mefenoksalon, Metaksalon, Fenprobamat, Tiokolşikozid, Kinin Selektif Etkili İlaçlar Baklofen, Dantrolen, Riluzol

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Propandiol Türevleri METAKARBAMOL Kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmına karşı etkili, Analjezik ilaçlarla daha etkili. Yan tesirleri: Uyuşukluk, baş dönmesi,bulantı, allerjik belirtiler MEPROBAMAT Hipnosedatiftir, Sedatif ve kas gevşetici etkisi vardır.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Benzoksazol Türevleri KLORZOKSAZON Kas-iskelet kaynaklı çizgili kas spazmlarında tek başına veya aspirin vb analjezik ilaçlarla birlikte, Çocuklarda bazı serebral paralizi olgularında başarılı Yan Tesirleri: Sedasyon, hepatotoksik etki potansiyeli.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Benzodiazepinler (BDZ) DİAZEPAM Uzun etki süreli kas gevşetici, sedatif-hipnotik, antikonvülsan, Çizgili kas spastisitelerinde etkili, (Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda da etkili) Tetanusta meydana gelen spazm ve konvülsiyonlarda da kull. Yan Tesirleri: Sedasyon, uyuşukluk, kesiklik, baş ağrısı, alkolün etkisini potansiyalize eder, bağımlılık yapar, yüksek dozda solunumu deprese eder.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Benzodiazepinler (BDZ) KLORDİAZEPOKSİD Uzun etki süreli BDZ , sedatif-hipnotik, antikonvülsan, Çizgili kas spastisitelerinde etkili, (Kas-iskelet kaynaklı spazmlarda da etkili) Tetanusta meydana gelen spazm ve konvülsiyonlarda da kull. Yan Tesirleri: Sedasyon, uyuşukluk, kesiklik, baş ağrısı, alkolün etkisini potansiyalize eder, bağımlılık yapar, yüksek dozda solunumu deprese eder.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Çeşitli İlaçlar TİZANİDİN HCl Santral kaynaklı spazmlarda etkili, Alfa-adrenerjik reseptör bloke edici etkisi de var (Klonidin benzeri etki), Karaciğer ve böbrek yatmezliğinde doz azaltılmalı Yan Tesirleri: Sedasyon, alkolle etkileşir, antihipertansif ilaçların etkinliğini arttırır, kesiklik, uykusuzluk, ağızda kuruma, baş dönmesi, bulantı, kaslarda güçsüzlük.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Çeşitli İlaçlar MEFENOKSALON Santral etkili kas gevşetici Hepatotksik yan tesir nedeniyle terk edilmiştir METAKSALON Etki profili Meprobamat’a benzer Anksiyolitik, sedatif

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Çeşitli İlaçlar TİOKOLŞİKOZİD Kolşisin glikozidi GABAA ve Glisinerjik reseptörler üzerine agonistik etki gösterir (Glisinerjik reseptörler: Beyin sapında ve omurilikte ara-nöronlar tarafından salıverilen inhibitör nöronediyatör glisin tarafından etkilenirler.) GABAA reseptörünü allosterik olarak aktive eden barbitüratların antagonisti PİKROTOKSİN’in ve glisinin antagonisti STRİKNİN’in yaptığı konvülsiyonları önler. BDZ reseptörlerine dokunmaz. Kas-iskelet kaynaklı spazma karşı, ağızdan Yan Tesir: Dispepsi, karın ağrısı, diyare

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Çeşitli İlaçlar KİNİN Yaşlılarda gelişen noktürnal (gece) kraplarını düzelttiği tesadüfen görülmüştür. Motor sinir stimülasyonu sonucu oluşan çizgili kas lifi tetanus ve kramplarında etkili. Gece kramplarına karşı gece yatarken, ağızdan.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar SSS’nde yaygın depresyon yapmayan Sedatif etkileri zayıf/hiç olmayan BAKLOFEN GABAB reseptör agonisti. DANTROLEN Çizgili kas hücresini özel bir mekanizmayla etkiler.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar BAKLOFEN SSS’nin yaygın inhibitör nöromediyatörü GABA’nın lipofilik türevi. Sistemik uygulandığında SSS’ne geçer. (GABA sistemik uygulandığında geçemez). SSS’nde presinaptik GABAB reseptörlerini aktive eder. Antispastisite etki yeri omurilikte monosinaptik ve polisinaptik refleksleri bloke eder. Omurilikte primer aferent sinir uçlarından eksitatör bir nörotransmiter (glutamat) salıverilmesini de inhibe eder. Eksitatör bir nöromediyatör P maddesini antagonize eder. Hipertoniyi supraspinal etkisiyle düzeltir. Beyinde dopaminerjik yolakların ucundan DA salıverilmesini inhibe eder.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar BAKLOFEN Farmakokinetiği Mide-barsak kanalından yüksek oranda absorbe edilir, Eliminasyonu böbreklerden itrah, Absorbsiyon oranı ve eliminasyon hızı bireyler arası değişkenlik gösterir; doz bireyselleştirilmelidir, Uzun süre kullanılırsa farmakolojik tolerans t. gelişebilir.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar BAKLOFEN Etkileri Amyotrofik lateral skleroz, Multipl skleroz, Omurilik lezyonlarına bağlı diğer nörolojik hastalıklarda gelişen kronik spastisitede, Mesane eksternal sfinkterinin spazmına bağlı idrar retansiyonu tedavisinde, Diğer ilaçlara (antasidler, nifedipin, BDZ, nöroleptikler, amitriptilin) yanıt vermeyen hıçkırıkta

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar BAKLOFEN Doz Aşımında SSS’de komaya kadar varan depresyon ve konvülsiyon eğilimi yaratır. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalı Yan Tesirleri: Uyuşukluk, sedasyon, baş dönmesi, kesiklik, konfüzyon, hipotansiyon, bulantı, dikkat isteyen islerde bozukluk, KC zedelenme belirtileri, alkol vd SSS depresanlarıyla aditif etkileşim.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN Kullanılış yerleri bakımından SEKG’e benzer, Etki mekanizması ve yeri bakımından SEKG ve NMBE’den ayrılır, Çizgili kasları kas düzeyindeki primer etkisiyle gevşetir.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN Etki Mekanizması Çizgili kas sarkoplazmik retikulumundan (SR) Ca+2 salıverilmesini inhibe eder. Bunu transvers tübül (T-tübül) membranına yayılan depolarizasyonun SR’u etkilemesini (T-tübül/SR kenetini) inhibe ederek yapar. Ryanodin reseptör aktivasyonu (RYR-1) engellenir. Eksitasyon-kontraksiyon keneti bozulur; çizgili kaslarda gevşeme meydana gelir.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN Etki Beyin (inme gibi) ve omurilik lezyonları nedeniyle oluşan nörolojik hastalıklardaki kronik spastisiteye karşı kullanılır. Klonusu da azaltır. Mesane eksternal sfinkter kasının spazmına bağlı idrar retansiyonu tedavisinde de kullanılır.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN Özel Kullanılış Yeri MALİGN HİPERTERMİ (MH)’de Nöroleptiklerin yaptığı MH’de de kull.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN Yan Tesirleri: Tüm çizgili kaslarda güçsüzlük, diyare, bulantı, uyuşukluk, baş dönmesi, fatal hepatit, görme ve işitme halüsinasyonları

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar DANTROLEN KONTRENDİKASYONLARI! Amyotrofik lateral skleroz Solunum yetmezliği Koroner yetmezlik Kalp yetmezliği KC bozukluğu

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Selektif Etkili İlaçlar RİLUZOL Lateral amyotrofik sklerozlu hastalarda gelişen alt ve üst motornöronların harabiyetini geçici olarak yavaşlatır. Glutamat NMDA reseptör antagonisti etkisiyle sağ kalımı uzatır; mekanik solunum ve trakeotomi gereğini geciktirir.

Santral Etkili Kas Gevşeticiler (Myörelaksanlar/Smazmolitikler) Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998. Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso, Neuroscience-Exploring The Brain, 2nd Edition, Lippincott, Williams&Wilkins, 2001.