Preeklampsi Tanısında Güncel Durum Doç. Dr. Emel Ebru Özçimen Başkent Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü

Preeklampsi: > 20. gebelik haftası Yeni başlayan hipertansiyon (>140/90 mmHg) ve Proteinüri (>300 mg/dl/gün) İnsidans: % 2-8 Yüksek riskli grupta: % 10

Preeklampsi Tanı Kriterleri: Preeklampsi Tanı Kriterleri: *Hafif Preeklampsi: HT (>140/90 mmHg) Proteinüri (>300 mg/gün)

Ağır Preeklampsi: T.A ≥160/110 mmHg Son organ hasarı varlığı: Renal fonk. Bozukluğu Proteinüri ≥ 3 g/gün veya idrarda +3 protein Oligüri, kreatinin yükselmesi ile beraber MSS bulguları Pulmoner ödem K.C disfonk. Epigastrik ağrı Trombositopeni HELLP Fetal gelişim problemleri J Am Soc Hypertens 2008 Obstet Gynecol 2010

Proteinüri: 24 saatlik idrar biriktirme: altın standart 12 veya 2 saatlik idrar biriktirme: yeterli ?? Abebe, J Obstet Gynecol 2008 İdrar proteini / Kreatinin oranı: ?? Am J Obstet Gynecol 2004

Preeklampside > 300 mg/gün Ağır proteinüri sınır değer Preeklampside > 300 mg/gün Ağır proteinüri sınır değer?? Proteinüri: Renal Patolojide Steroid kullanımında Tubullerde az bir hasar da artabilir. Yönetim sadece proteinüriye bakılarak yapılmamalıdır. Lindheimer, Obstet Gynecol 2010

Erken Preeklampsi: < 34. geb **Erken Preeklampsi: < 34. geb. Haftası Plasental Kötü maternal ve fetal sonuçlar **Geç Preeklampsi: >34. geb. Haftası Maternal Daha iyi perinatal sonuçlar

Preeklampsi Tanısı: Risk Faktörleri Biyokimyasal Testler Ultrasonografi

Klasik Tarama : Populasyon Populasyon Tarama testi Tarama Testi Test + Test – Test + Test - Doğrulama testi Tedavi + Yanlış + Sonuç Tedavi Sonuç

1-Risk Faktörleri: Maternal Obstetrik Faktörler: nulliparite PE hikayesi Çoğul gebelik Gestasyonel Ht Molar Gebelik Maternal Komorbid Faktörler: Kronik HT, Renal hast, Pregestasyonel D.M

1-Risk Faktörleri (devam) Maternal Genetik Faktörler: antifosfolipid send Fac 5 Leiden mutas, Pro c resistansı 1.derece akrabalarında PE hikayesi Obesite Diğer Maternal Faktörler: Afrika,Amerika ırkı Paternal Obstetrik Fak. Başka bir kadınla daha önceki preeklamptik gebelik hikayesi Preeklamptik gebelikten doğan erkek BMJ 2005

** Maternal hikaye + Risk Faktörleri = % 60 gebe kadın Risk altında, %30’dan daha azı PE geliştirir. **False +: %10 Thilaganathan Obstet Gynecol 2010 **Erken ve Geç Başlayan PE: Tanı: %37 ve % 29 Poon J Hum Hyper 2010

Vücut Kitle İndeksi (VKİ) Sensitivite Spesifite > 30 % 19 % 90 > 35 % 21 % 92 36 çalışma: 1 699 073 kadın BJOG 2007

2-Ortalama Arter Kan Basıncı (OAKB): PE: sistolik kan basıncı artar OAKB artar OAKB = [( 2 x diastolik) + sistolik kan basıncı ]/ 3 OAKB ≥ 90 mmHg X 3.5

PE prediksiyonunda: OAKB + Risk faktörleri: %62 Poon Ultrasound Obstet Gynecol 2009

3-Ultrasonografi: Uterin Arter Doppler’i Uteroplasental dolaşım , artmış resistans, Kötü Plasentasyon: spiral arterlerin uygun olmayan remodellingi

Uterin arter Doppler: 1. Trimester. 2. Trimester Uterin arter Doppler: 1. Trimester ? 2. Trimester?? Diastolik Notch varlığı Vasküler impedans ölçümü: Ortalama PI : objektif kriter 11-14. haftalardaki değişimleri içeren tablolar Scaz Zocchio, Curr Opin Obstet 2011

Gomez et al, Ultrasound Ob Gyn2005: 26

11-14. haftada Preeklamptik gebelerde uterin arter Doppler’inin sensitivitesi: Clin Obstet Gynecol 2010

İlk Trimester Uterin Arter Doppler –Preeklampsi belirleme   PE Prevalansı Doppler Sen. Spes. PPV NPV Martin 2001 63/3045 (% 2.1) Ort PI> 2.35 27 95.4 11 98.4 Martin 2001 (erken PE) 14/3045 (% 0.46) Ort PI >2.35 50 95.1 4.5 99.8 Gomez 2005 22/999 (% 2.2) Ort PI > 95 persentil 24 11.3 97.9 Melchiorre 2008 90/3058 (% 2.9) Ort Ut.-A RI> 90 persentil 48.5 91.8 6.2 99.4 Plasencia 22/3107 ( % 0.71) Ort PI > 95 pers. 40.8 90 8.7 Poon 2009 (erken PE) 37/8366 (% 0.44) Ut-A PI Mom +hikaye 8.11 3.1 99.9 2009 (geç PE) 128/8366 (% 1.5) Ut-A PI mom+ hikaye 45.3 10.1 99 İlk Trimester Uterin Arter Doppler –Preeklampsi belirleme Clin Obstet Gynecol 2010

2. Trimester Uterin Arter Doppler PE tesbit oranı: % 70- % 80: Preterm PE % 30-% 40: Herhangi bir haftada PE ( % 5-7 false +) Obstet Gynecol 2007 Düşük riskli popülasyonda: PE prediksiyonu: % 29

2. Trimester Uterin arter Doppler +Maternal hikaye +OAKB (23. haftada) Clin Obstet Gynecol 2010

İlk trimester tarama: PE belirleme oranı, 2. trimesterdan daha az *******İlk trimester tarama: PE belirleme oranı, 2. trimesterdan daha az. Cuckle, Plasenta 2011 219 çalışmanın meta analiz sonucu: Uterin arter Doppleri: % 60 sensitif Acta Obstet Gynecol Scand 2009

Maternal uterin arter Doppler’i : 22-25. hafta PE öngörüsünde tek başına en güvenilir test. % 50: Preeklampsinin herhangi formunun tesbiti % 85: erken Preeklampsi tesbiti. Am J Obstet Gynecol 2005

Sonuç: Uterin Arter Doppleri: erken başlayan PE öngörüsünde yararlı olabilir. Düşük riskli popülasyona yapılması önerilmiyor. PE olgularının 1/3’ünü yakalar. Yüksek riskli grupta uterin arter Doppleri, 2. trimester USG’si yapılırken yapılabilir. Anormal sonuçlar varsa, 1 ay sonra kontrol için çağrılabilir. ( RI > 0.58 veya uni-bilateral çentik varlığı) Rizzo, Eur J Obstet Gynecol 2008

Plasental Hacim ve 3D Power Doppler: Plasental kan akımı ve vaskülarizasyonu analiz edilir. VOCAL (Virtual organ computer aid analysis) İnternal plasental damarlar Dallanma Kıvrılma 1.Trimester kullanımı?? Hata T, Plasenta 2011

Eur J ObstetGynecol R B2008; 138: 147–51

4-Biyokimyasal belirteçler: Ürik Asit: Renal Bozukluk---İskemik Plasentada Pürin yıkımının artması----Ürik asit artışı 5 çalışma, 514 kadın: % 0- % 55.6 sensitif, % 76.9-%94.9 spesifite Yeterli kanıt yok. Acta Obstet Gynecol Scan 2006

***PLASENTAL KÖKENLİ FAKTÖRLER: PAPP-A: Büyük Glikozile protein Gelişen trofoblastlardan üretilir. IGF aktivitesini düzenler İmplantasyonda rol oynar PAPP-A düşüklüğü PE gelişme riskini artırır. Tek başına PAPP-A, PE taramasında effektif değil Ultrasound Obstet Gynecol 2009

PP13 (PLASENTAL PROTEİN 13): Galektin ailesi Sinsityotrofoblastlardan salgılanır PP13 azalması (ilk trimesterda): PE predikte eder. İlk trimesterda PP13 düşüklüğü erken başlayan ağır PE’yi daha iyi gösterir. Grills, Reprod Biol 2009 Khalil ,Prenat Diag 2009

CYSTATİN –C: Sistein proteaz inhibitörü Trofoblast invazyonundaki matriks yıkımını sağlıyor. İlk trimesterda artması PE gelişme riskini artırır. Thilaganathan, Reprod Sci 2009

Plasental lezyon ve Fetal hücrelerin yıkımı. Cell-free fetal DNA: Plasental lezyon ve Fetal hücrelerin yıkımı. Cell-free fetal DNA salınır. 2-5 kat cffDNA düzeyleri ARTAR. Dolaşan fetal mRNA’lar ARTAR. Sensitivite: % 50 Spesifite: % 88 Hahn S, Hum Reprod 2002 Purwosunu, Prenat 2007

P-Selektin: Hücre yüzey adezyon molekülü İnflamatuar reaksiyonda rol oynar. Platelet ve endotelyal hücrelerden salgılanır. P-selektin düzeyi: Preeklampside artar. Clin Exp Med 2002

Membran bağımlı proteaz ADAM 12: Membran bağımlı proteaz Geç PE geliştirecek kadınlarda: ADAM 12 düzeyi azalır. PE belirlemesinde çok iyi belirteç değil. Obstet Gynecol 2008

İNHİBİN A VE AKTİVİN A: Glikoprotein TGF –β ailesinden Normal gebelikte: 3. trimesterda artar. Ağır PE’de 10 kat artış. Artış nedeni??? İleri çalışmalara ihtiyaç var. Sibai, Am J Obstet Gynecol 2008

*** ANJİOGENETİK FAKTÖRLER: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) PLGF (Plasental Growth Factor) Soluble Endoglin Reseptörler: FMS-like tyrosine kinase (sFlt-1), VEGFR-2 Plasentada bu faktörler var. Trofoblast hücrelerinin yaşamını ve fonksiyonlarını düzenliyorlar.

Normal gebelik ilerledikçe----maternal VEGF azalır Preeklamptik kadında: daha çok azalır. Maternal PlGF : 2.trimesterda Preeklampsi geliştirecek kadında azalır. Trends Cardiovasc Med 2008

FMS-like tyrosine kinase: VEGF ve PlGF’e bağlanır ve nötralize eder. Klinik semptom öncesi artar. Erken başlayan PE: PlGF azalır (PE’ye spesifik değil) Erez J, Mater Fetal Neonatal Med 2008

Soluble Endoglin: Endotel ve sinsityotrofoblastlardan salgılanır Soluble Endoglin: Endotel ve sinsityotrofoblastlardan salgılanır. Normal gebelikte: sEng: ilk ve 2. trimesterda azalır. Preeklampsi geliştirecek grupta: sEng artar. Hypertension 2007

2.trimester öngörü oranı: % 89 PlGF ve s Flt-1: 2.trimester öngörü oranı: % 89 PlGF: % 53.5 PE’yi predikte eder. (ilk trimester) Acta Obstet Gynecol 2008 Akolekar, Prenat Diag 2011

***MATERNAL KÖKENLİ FAKTÖRLER: Pentraxin 3 (PTX-3): İnflamatuar molekül Endotel, makrofaj ve monositlerden eksprese edilir. Erken gebelikteki PTX -3, erken başlayan PE ile ilgili. PTX 3 ARTAR. Akolekar R, Prenat Diag 2009

Apolipoprotein E: Preeklampside anormal lipid profili VLDL metabolizmasında Genomics, Proteomics, Metabolomics

Selüler ve total Fibronektin: Preeklampsi gelişen grupta: plasma fibronektin ARTAR. Total fibronektin: Spesifite: % 94 Sensitivite: % 65 Sınır değer: 293 µg/m Best Prac Research Clin Obstet Gynecol 2011

İlk trimester Uterin Arter Doppler + PP13: % 90 Ultrasound Obstet Gynecol 2006

2. Trimester Uterin arter Doppler + AFP: % 83 + PAPP-A: % 62 Uterin Arter Doppler + Aktivin + Pl + PP13: % 71 geç PE : % 83 Erken + geç PE Prenat Diag 2007

PlGF + VEGF resep + Uterin Arter Doppler: % 90 Ultrasound Obstet Gynecol 2008

ADAM12, f β-HCG, Inhibin A, Aktivin A, PP13, PlGF ve PAPP-A + Uterin Arter Doppler: Tek belirteç : % 22-83 Multipl marker: % 38-% 100 Obstet Gynecol 2011

Kombine Tarama: Preeklampside tek başına bir marker tanı koymada yeterli değil. Sebep: farklı patofizyolojik yollar.

79% intermediate başlayan PE 61% geç başlayan PE/%5 (ilk trimester) Model 1 Doppler ultrasound PI Mean arterial blood pressure PAPP-A PlGF PP13 Inhibin-A Activin-A sEng Pentraxin-3 p-Selectin 91% Erken başlayan PE 79% intermediate başlayan PE 61% geç başlayan PE/%5 (ilk trimester)

Model 2 ] PAPP-A Beta-hCG PlGF Desintegrin ADAM12 44%/5% (İlk trimester)

Model 3 Doppler Ultrasound L-PI PAPP-A Inhibin-A PlGF 40%/10% 100%/10% erken başlayan PE (ilk trimester)

Model 4 ] PP13 PAPP-A Doppler ultrasound 68%/5% (İlk trimester)

TESTLERİN MALİYETİ??? Tek test: £ 5 -£ 20 Kombine test maliyeti??

Preeklampsi Prediksiyonunda kullanılan biomarkerların özeti 1.trimester 2.trimester Preeklampsi gelişmesi Kombinas PAPP-A   azalır Azalır USG PP -13 Artar INHIBIN A Cell –free fetal DNA artar ----- Cell-free DNA --- sFlt-1 ---- sENG, PlGF, VEGF, USG PlGF sENG, sFlt-1 sENG sFlt-1, PlGF, USG p-Selektin Aktivin A, sFlt-1 PTX3 Preeklampsi Prediksiyonunda kullanılan biomarkerların özeti Rev Bras Ginecol Obstet 2011

Sonuçlar: Yüksek Riskli hasta: Hikaye Önceki Hastalık (HT….) Düşük Riskli Hasta: Tek bir test yok.

Sonuçlar ** 2.Trimester Doppler: Efektif ama GEÇ. **Biyokimyasal markerlar + İlk Trimester Doppler: Ümit veriyor. **En çok önerilen kombinasyon: İlk trimester Uterin Arter Doppler + OAKB + PAPP-A + PLGF + Maternal Hikaye. Fetal Diag Therapy 2013