Aytekin Altıntaş Adana KORUYUCU HPV AŞILARI Aytekin Altıntaş Adana

Doğru Olduğu Varsayılanlar Serviks kanseri önemli bir sağlık sorunudur. HPV kanser gelişimi için gereklidir. Yüksek riskli HPV tipleri 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 dir. Serviks kanserlerinin %70 sinden fazlasından tip 16 ve 18 sorumludur.

Serviks Kanserinde HPV Tipleri Other HPV X 53.5 17.2 (70.7) 6.7 (77.4) 2.9 (80.3) 2.6 (82.9) 2.3 (85.2) 2.2 (87.4) 1.4 (88.8) 1.3 (90.1) 1.2 (91.3) 1.0 (92.3) 0.7 (93.0) 0.6 (93.6) 0.5 (94.1) 0.3 (94.4) 1.2 (95.6) 4.4 (100) 20 40 60 80 100 Tipe ait % (Toplam %) Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004

Doğru Olduğu Varsayılanlar Serviks kanseri önemli bir sağlık sorunudur. HPV kanser gelişimi için gereklidir. Yüksek riskli HPV tipleri 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 Serviks kanserlerinin %70 sinden fazlasından tip 16 ve 18 sorumludur. HPV ye bağlı başka kanserlerde vardır. Vulva, vajen Anus Penis Orofarinks

Doğru Olduğu Varsayılanlar Kondiloma Akuminata önemli bir sağlık sorunudur. HPV 6 ve 11 olguların %90 ından fazlasından sorumludur.

Dünyada Serviks Kanseri 500.0001 274.000 ölüm/yıl1 Her 2 dakika da 1 kadın ölmektedir1,2. Yılda tüm dünyada 500,000 kadına serviks kanseri tanısı konuyor. Bunların yarısı (270,000) hayatını bu nedenle kaybetmektedir. Yani serviks kanseri nedeniyle her iki dakidada bir kadın ölüyor. Bu ölümlerin %80’i gelişmekte olan ülkelerdedir. Erken tanı için taramalar sürmekle beraber yeterli etki sağlanamamakta ve kadınlar risk altında olmaya devam etmektedir. Ölümlerin %80’i gelişmekte olan ülkelerdedir1,2 /100.000  <9.3 <32,6 <16.1 <87,3 <26,2 1.Ferlay J, et al. Globocan Cancer Statistics 2008. 2. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90.3. Blumenthal PD and Gaffikin L. JAMA 2005;294:2225-2228 4.Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 5. Yang BH et al. Int. J. Cancer. 2004;109:418–424 6.Sankaranarayanan R et al. WHO Bulletin 2001; 79: 954–62. 6

Türkiye’de Serviks Kanseri İnsidans 4.2/100.000 Her yıl beklenen olgu sayısı 1434 /100.000  <9.3 <32,6 <16.1 <87,3 <26,2 Her yıl beklenen ölüm 556 Parkin DM, Lancet Oncology; Globocan 2008

Serviks kanserinde HPV Tipleri – Dünya / Türkiye1,2 %74,6 64.7 9.9 9.9 3.0 2.2 0.9 - 1.Munoz N et al. Int J Cancer 2004:111; 278-285 2.Usubütün A, et al. Int J Gynecol Pathol 2009;28:541

Human Papilloma Virus (HPV) Papilloma virus ailesindendir. Zarfsız, Çift-sarmal DNA ( kapsidi olan) İnsanları infekte edebilen 100’den fazla tipi vardır. Bunların 15’i onkojeniktir ve servikal kansere neden olabilir. L1 (majör kapsid proteini) ve L2 (minör kapsid proteini) proteinleri kapsid yapısındadır.  L2 proteini ve DNA virülanstan sorumlu tutulmaktadır. L2 destekleyici protein ve genetik çekirdek L1 protein pentamer HPV onkojenik tipleri ile servikal kansere yol açmaktadır. Özellikle DNA’sı aracılığı ile hücrenin rejenerasyonuna yol açmaktadır. (Not: Aşıdaki VLP (Virüs benzeri protein) paritülleri DNA taşımaması dışında virüsü taklit ederek antikor oluşturur. DNA taşımadığı için hücreye zarar vermez) Sirküler DNA HPV kapsidi 1.Scheurer ME, Tortolero-Luna G, adler-Storthz K. Int J Gynecol Cancer.2005;15:727-746 2. Munoz N. Vaccine 2006 S3/1-S3/10 3. De Villiers EM et al. Virology.2004;324:17- 27 4.Bosch FX et al. J Clin Pathol. 2002;55:244-265 5.Cogliano V, Baan R. Lancet Oncol.2005;6:204 6.Walboomers JM et al. J Pathol. 1999;189:12-19

HPV nin Bulaşması Stanley M, Vaccine 2006; Giannini S, Vaccine 2006; Nardelli-Haefliger D, J Natl Cancer Inst 2003

HPV’nin İmmun Sistemden Kaçınma yollları1. İnflamasyon yoktur, immun hücreler aktive olmaz Hücre Ölümü olmaz. Yaşam döngüsü epitelyum içerisinde devam eder Clic No viremia Clic Local immunosuppression Clic No inflammation Animal models have demonstrated the ability of neutralizing Ab to prevent the infection. Given that most of the Ab found at the level of the cervix is coming from the blood, Clic the vaccine will need to induce a strong and persistent immune response at the site of infection, the cervix, through transudation/exsudation. Viremi yoktur 1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16 13

Doğal Seyir Enfeksiyondan Serviks Kanserine Zaman Aylar Yıllar CIN II CIN III Invazif Karsinom Normal epitel HPV enfeksiyonu; koilositoz CIN I HPV bulaşından sonra neler olmaktadır? Normal epitel enfekte olduktan sonra ilk dönemde düşük gradlı skuamoz intraepiteliyal lezyon gözlenebilir. Bu sırada skuamöz epitelde hafif displazi (CIN 1) izlenir. Bu süreç aylar içinde gerçekleşebilir. Ancak daha sonraki differensiyasyon yıllar içinde meydana gelir. Bu sürecin herhangi bir döneminde spontan gerileme gözlenebilir. CIN II denen dönem saptandığında derhal tedavi başlamalıdır. Düşük gradlı skuamöz intraepitelyal lezyon (ASCUS/LSIL) Yüksek gradlı skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL) Yeni enfeksiyondan inatçı HPV enfeksiyonuna Spontan gerileme Tarama Tedavi1 15

KORUYUCU AŞI

HPV Aşısının Etkisi Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y

(amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat [AAHS]) Cervarix® Antijenler AS04 adjuvanı + Alüminyum tuzu (Al(OH)3) + MPL İmmünostimülan HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler AS04 içeren aşı Gardasil® Cervarix® ve Gardasil®ilaçlarının bileşimi İki aşının antijen/adjuvan içeriğinin karşılaştırılması. Antijenler Adjuvan + Alüminyum tuzu (amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat [AAHS]) HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler HPV 6 VLP'ler HPV 11 VLP'ler AAHS içeren aşı MPL = monofosforil lipid A. 14

HPV Aşıları Cervarix® Gardasil® Aşı Tipi HPV-16 ve HPV-18 VLP L1 kapsid bileşeni HPV-6/11/16/18 VLP Konsantrasyon 20 µg HPV 16 20 µg HPV 18 20 µg HPV 6 40 µg HPV 11 40 µg HPV 16 Adjuvan AS04 : 500 µg Alüminyum Hidroksit 50 µg 3-deaçile Monofosforil Lipid A Alum: 225 µg Alüminyum Hidroksifosfat Sülfat Doz 0,1 ve 6.ay 0,2 ve 6.ay Yaş 15–25 16–23 21

Doğal enfeksiyona göre Doğal enfeksiyona göre Bivalan aşı : yüksek ve sürekli anti-HPV 16/18 nötralizan antikorlar* 9.4 yıl üzerinde1,2 HPV 16 GMT, ED50 = Doğal enfeksiyon antikor seviyeleri 100 % seropozitivite Doğal enfeksiyona göre ≥ 8 kat yüksek HPV 18 GMT, ED50 100% seropozitivite Doğal enfeksiyona göre ≥ 4 kat yüksek İlk aşılamadan sonraki aylar HPV-001 HPV-007 HPV-023 PRE = aşılanma öncesi; * PBNA. Sub-kohortta HPV-001/007/023 çalışmaları kombine analizi 1.Naud et al. IPvC 2011. Presentation O18.04; EMA. 2.Einstein MH.Human Vaccines 2011 7:12, 1- 16

Servikovajinal sıvılar ve serumda HPV 16 ve 18 IgG antikorları arasında yüksek korelasyon1 15 – 25 YIL R = 0.90 15 – 25 YIL R = 0.91 26 – 45 YIL R = 0.72 26 – 45 YIL R = 0.82 46 – 55 YIL R = 0.88 46 – 55 YIL R = 0.93 Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG) Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG) Log Titreler (Serum/Toplam IgG) Log Titreler (Serum/Toplam IgG) 1. .Einstein MH.Human Vaccines 2011 7:12, 1- 16 23 23

10-14 yaşta GMT iki kat yüksek İmmünojenisite 10 – 14 ve 15 – 25 yaş gruplarının karşılaştırılması1 GMT log (EU/ml)‏ %100 SC 7. ayda İmmünojenisite: GMT (geometrik ortalama titre) ve Serokonversiyon (SC) Hızı 1 10 100 1.000 10.000 100.000 10-14 yaş 15-25 yaş HPV-16 HPV-012: Avrupa’da yapılan kör, randomize, çok merkezli çalışma N=532 (15-25 yaş); 150 (10-14 yaş)‏ 10-14 yaşta GMT iki kat yüksek Ne kadar erken aşılanırsa o kadar etkinlik artmaktadır. 1.Pedersen et al. Adolesent Health 2007; 40: 564–571 24

HPV-11 HPV-6 HPV-16 HPV-18

GARDASIL: Gösterilmiş İmmün Bellek Antijen Yüklemesine Karşı Hızlı ve Güçlü Anamnestik Yanıt Antijen yüklemesi 60. ayda antijen ile tekrar karşılaşma 1/Olsson/p 4935/Figure 2; 4936/Table 1 Gardasil n = 78 7000 6000 5714 Anti-HPV 16* yanıtı (GMT düzeyleri) 5000 4466 4000 3870 3000 2000 1000 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 Zaman (aylar) Zaman GMT = geometrik ortalama titre *Aşıda bulunan diğer üç HPV tipi ile benzer yanıt Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939. 27

KLİNİK ETKİNLİK

Vaccine Efficacy (95% CI) Efficacy results (Patricia, HPV-008, EoS) Efficacy against HPV-16/18 related lesions TVC-naïve Cohort HPV 16/18 related Group N n Vaccine Efficacy (95% CI) % LL UL CIN2+ Vaccine 5466 1 99.0 94.2 100.0 Control 5452 97 CIN3+ 100 85.5 27 TVC-naïve cohort: Population naïve to 14 oncogenic HPV types at baseline; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; Lehtinen et al Lancet Oncology 2012 29

HPV 16/18 CIN2+ için yıldan yıla %100 koruma: Faz IIb uzun dönem takip çalışması HPV 16/18 ilişkili CIN2+ Bivalan aşı Kontrol Aşı Etkinliği n % 95% GA Başlangıç Etkinlik Çalışması 2.4 yıl1 3 100 NA Başlangıç etkinlik çalışması ve uzatılmış takip çalışmasının kombine analizi 4.5 yıl2 5 –7.7–100 6.4 yıl3 7 32.7–100 8.4 yıl4 9 51.3–100 9.4 yıl5 12 100 (<0, 100) n = her grupta en az bir olay bildirilen birey sayısı ITT analizi 1. Harper D et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 4. Harper D et al. Next Generation Cancer Protection: The Bivalent HPV Vaccine for Females 2011. 5. Einstein MH.Human Vaccines 2011 7:12, 1- 16 30

GARDASIL: FUTURE I/II Çalışma Sonu HPV 6/11/16/18-İlişkili eksternal genital lezyonlara1,2 karşı Etkinlik 16 – 26 yaşa arası kadınlar 3-4 yıl izlenmişlerdir 1/Data on File/Update of the Integrated Summary of Efficacy /p57/Table 14 * Protokole göre etkinlik popülasyonu Toplam GARDASIL Plasebo 250 227 193 1/Kjaer/p 875/Table 4 (VIN 2/3 and VaIN 2/3 data) 200 99 % Azalma (97, 100) 99 % Azalma (96, 100) 150 İlişkili Vakalar 100% Azalma (86, 100) 100% Azalma (83, 100) 100 50 28 23 2 2 HPV 6/11/16/ 18-İlişkili EGL Genital Siğil VIN 1, VaIN 1 VIN 2/3, VaIN 2/3 n=7,900 n=7,900 n=7,902 n=7,900 n=7,902 n=7,900 n=7,902 EGL = external genital lezyonlar; VaIN = vajinal intraepitheliyal neoplazi; VIN = vulvar intraepitheliyal neoplazi. 1. Data on file, MSD. 2. Kjaer SK et al. Cancer Prev Res. 2009;2:868–878. 31

GARDASIL: FUTURE I/II Çalışma Sonu HPV 6/11/16/18-İlişkili CIN 2/3 veya AIS1 karşı Etkinlik 16 – 26 yaşa arası kadınlar 3-4 yıl izlenmişlerdir 1/Kjaer/p 869/col 1/¶4; p 869/col 2/¶4 * Protokole göre etkinlik popülasyonu 1/Kjaer/p 872/Table 2 Toplam 120 GARDASIL Plasebo 110 100 98% Azalma (93, 100) 98% Azalma (91, 100) 100% Azalma (87, 100) 81 80 1/Kjaer/p 872/col 1/¶2 İlişkili Vakalar 60 40 29 20 2a 2a HPV 6/11/16/18 İlişkili HPV 16 İlişkili HPV 18 İlişkili n=7,864 n=7,865 n=6,647 n=6,455 n=7,382 n=7,316 aBir vaka HPV 52 ile ko-infekte; Diğeri HPV 51 ve 56 ile ko-infekte. AIS = adenokarcinoma in situ; CIN = Servical intraepitheliyal neoplazi. 1. Kjaer SK et al. Cancer Prev Res. 2009;2:868–878. 32

HPV Filogenetik Ağaç Burada HPV filogenetik ağacı görünüyor. Onkojonik virüslerin birbirine yakın olduğu gözlenmektedir. De Villiers EM et all.Classification of Papillomaviruses.Virology.2004;324:17- 27 33

Çapraz Koruma Cervarix® Gardasil® HPV 45/31 %60 %45 HPV 45/31/33/52/58 N=8,734: 15 aylık takip Gardasil® N=2,065: 3 yıllık takip HPV 45/31 %60 (%97.9 GA: 28, 79 P/V: 42/17 vaka) %45 (%95 GA: 18, 63 P/V: 73/41 vaka) HPV 45/31/33/52/58 %41 (%97.9 GA: 20, 56 P/V:127/76 vaka) %28 (%95 GA: 7, 44 P/V: 148/109 vaka) Harper DM EUROGIN 2007; Brown et al. ICAAC özet 2007

HPV 16 ve 18 Nötralizan antikor cevapları Bivalan aşı Bivalan aşı HPV-16 HPV-18 Kuadrivalan aşı Kuadrivalan aşı 18–26 yaş arası kadınlar 27–35 yaş arası kadınlar 36–45 yaş arası kadınlar GMT (ED50) 3.7 kat 100000 10000 1000 100 7.3 kat 4.8 kat 9.1 kat 2.3 kat 6.8 kat 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 98% 100% 100% 100% 100% Serokonversiyon oranı Einstein MH et al. Human Vaccines 5:10, 1-15;2009 37 37

supported by the United Kingdom Medical Research Council

Cervarix (mavi) ; Gardasil (kırmızı) Neutralizing antibody responses over time course of study Cervarix (mavi) ; Gardasil (kırmızı) Draper E, et al. PLoS ONE May 2013 8(5): e61825

ÇAPRAZ KORUMA Aşıda olmayan HPV tiplerine karşı serum nötralizan antikor cevapları Cervarix’de daha yüksek. Genital sekresyonlardaki nötralizan antikor seviyeleri Cervarix’de 2,5 kat daha fazla.

Çapraz koruma Filogenetik benzerlik? Yüksek antikor düzeyleri çapraz korumada rol oynuyor olabilir. Zamanla ortadan kalkar mı?

Güvenlilik Kategori Semptom Bivalan aşı ® n=531 Al(OH)3 n=538 P değeri % Enjeksiyon Yeri Semptomları1 Ağrı 93.4 87.2 <0.001 Şişlik 34.3 21.0 Kızarıklık 35.6 24.3 Genel Semptomlar1 Halsizlik 58.0 53.7 0.175 Gastrointestinal 33.5 32.0 0.602 Baş ağrısı 62.3 61.2 0.706 Kaşıntı 24.5 20.3 0.106 Döküntü 11.3 10.0 0.552 Vücut ısısında yükselme 16.6 13.6 0.172 1.Harper D et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial Lancet. 2004; 364: 1757-65 45 45

Güvenlilik - Gebelikle İlgili Çalışma Verileri Geniş Ölçekli Toplum Çalışması Gebelikler/Gebelik sonlanımları* Cervarix® (N = 9,319) HAV (N = 9,325) Gebelik sayısı Devam eden gebelik Normal bebek Anormal bebek Prematür doğumlar Spontan düşük Elektif sonlandırma Takipte kayıp 665 %30.2 %40.6 %0.6 %2.3 %9.9 %13.1 %1.5 685 %34 %38.5 %1.2 %2.5 %7.4 %13.6 %1.9 46

2 doz aşı yeterli olabilir mi? Adölesanlarda 2 doz aşı (0-6.ay) ile 3 dozla elde edilen antikor yanıtının aynısının alınabileceğini düşündüren çalışmalar var.(Simons, JAMA Mayıs 2013) Çapraz korumayı zayıflatır mı?

YENİ AŞI ÇALIŞMALARI 9 lu aşı çalışmaları Maliyeti düşürme çalışmaları Tip 6,11,16,18,31,33,45,52 ve 58 Serviks kanserlerinin %85 I kapsar Maliyeti düşürme çalışmaları L1 VLP bakterilerde üretme L2 protein temelli aşılar Daha geniş spektrumlu olabilir.

SONUÇ İstenmeyen etkileri önemsizdir, güvenilir aşılardır. İmmünite uzun bir süredir devam etmektedir, hayat boyu etme olasılığı fazladır. İmmün bellek oluşur. Tipe özgü olmak üzere yüksek oranda koruyuculuk sağlar Çapraz koruma sağlar, ama süresi tartışmalı Orofaringeal hastalıklarda etkisi konusunda yeterli bilgi yok, olmasıda zor (az)

SONUÇ Maksimum etki 10-14 yaş arası aşılama ile elde edilir. Antikor düzeyleri Bulaş riski Erkekleri aşılamak yararlı olabilir… Anal,penil, orafarengeal kanserler Taşıyıcı Cervarix çapraz koruma açısından avantajlı görünmektedir. Gardasilin genital siğillerden koruma üstünlüğü vardır.