PCOS olgularında ovülasyon indüksiyonu nasıl yapılmalıdır? Dr. Niyazi Tuğ

PCOS Kadınlardaki en sık endokrin bozukluktur Prevalans: %6-10 (NIH) - %15 (Rotterdam) NIH /NICHD (1990): Oligo-anovülasyon ↑ androjen aktivitesi Diğer PCO nedenlerinin dışlanması Rotterdam (ESHRE/ASRM 2003): Oligo/anovulation ↑ androjen aktivitesi PCO (USG)

PCOS Ayırıcı Tanı Gebelik HCG Hipotiroidi *TSH Hiperprolaktinemi Late-onset CAH *17-HO progesteron Over Tm *Total testosteron (≥200 ng/dL) Hipertekozis *Total testosteron Adrenal Tm *DHEA-S (≥800 µg/dL) Cushing 24 saatlik idrar serbest kortizol *Tüm hastalarda bakılmalı

PCOS Prolaktinoma Epilepsi, Valproik asit Cushing’s-PseudoCushing’s IR (Obezite (Özellikle santral; %35-%50), Acanthosis nigricans, Tip 2 DM GDM, veya HT, Hirsutizm, Akne, Erkek tipi alopesi) AKŞ, Glu/Ins, OGTT, Lipids, BP Prekonsepsiyonel Danışma, Diyet, Folik asit

PCOS Yöntem Maliyet Çoğul Gebelik 1 Zayıflama (BMI >27 ) Düşük Artmaz 2 Clomiphene Hafif ↑ 3 Clomiphene + adjuvants* 4 FSH Yüksek Belirgin ↑ 5 Ovaryan cerrahi 6 IVF Kontrol Edilebilir *Dexamethasone, OC pretreatment, or metformin is an alternative for those who value low cost and low risk of multiple gestation. Courtesy of Robert L Barbieri, MD.

1- Hayat Tarzı Değiştirilmeli ↓ Hiperinsülinemi, ↓ Hiperandrojenemi, ↓ Dislipidemi ↑ Spontan Gebelik, ↓ Gebelik komp (GDM, Gest HT, Neonatal M&M) >%5 kiloveren obez PCOS hastalarının (BMI∼34) % 40ında spontan gebelik elde edilmiştir 12 Hf diyet kalori kısıtlaması (∼1400 Kal/gün) 28 obez (BMI ∼ 37)  + >3 ekzersiz/Hf; Kilo kaybı ∼ %7.5, 20 hastanın 3ü gebe kalmıştır(%15). ↓ Koroner Arter Hastalığı, CVO-İnme ↑LDL, homosistein, plasminogen activator inhibitor 1, ↓ insulin-induced vasküler relaksasyon, endothelial disfonksiyon. (PCOS → x6 İntimal kalınlaşma, kalsifikasyon, x7 MI Risk) OGTT N olgular Glu entolerans ve DM geliştirme eğilimindedir Zayıflama (Sedanter yaşantı, Sigara) 3-6 ay egzersiz (Orta x Agresif?) ve kalori kısıtlaması önerilir Psikolojik stres, Sosyal destek Pek çok hasta kilo verememektedir. Diabetes Prevention Program, Norman et.al., Dahlgren et.al. Obesity and polycystic ovary syndrome. Franks S, Kiddy D, Sharp P, et.al. Ann N Y Acad Sci. 1991;626:201-6. *Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome∗ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group∗ March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.

2- Klomifen Sitrat %80 ovülasyon, %40-50 gebelik 2.-5. gün → Günaşırı koit / IUI ↑Yaş, BMI, Androjen, IR → Düşük Başarı  (>90kg -50 mg doz- %20 ovülasyon) >50mg/gün → Yüksek Yan etki, Çoğul Gebelik %50 50 mg/gün %20-25 100 mg/gün %10 150mg/gün Faydasız >150 mg/gün veya >6 Siklus

Klomifen Sitrat Tedavisine Cevap Veren Hastalarda % Fekundite Tümünde 15 Başka İnfertilite Faktörü Olmayanlarda 22 Açıklanamayan İnfertilite 3.4 to 8.1 Açıklanamayan İnfertilite + IUI 8.5 to 9.5

Metformin En sık kullanılan İnsülin duyarlılaştırıcı ajan IR reprodüktif fonksiyonları doğrudan etkilemektedir: Hepatik Glu ve İns sekresyonunu azaltır İntestinal Glu abzorpsiyonunu azaltır Periferik İns duyarlılığını hafifçe arttırır Antilipolitik (↓[FA] ↓Glukoneojenez) ↑ SHBG 

Metformin Doz titrasyonu (500 mg) 1. Hafta 1x1, 2. Hafta 2x1, *1500-2500mg/gün 3. Hafta 3x1, Daha sonra 2x2 Yan Etkileri: GIS 30% (bulantı, kramp, flatulans &/ diare), %9 Nöromüsküler güç kaybı, Myalji, <%5 CNS, CVS, Döküntü Kontr-endikasyonları: Creatinine ≥1.4 mg/dL, Karaciğer hast., diğer laktik asidoz riski (pulmonery hast, konjestif kalp yetm.), Hipersensitivite Cerrahi / IV radyokontrast uygulamasından 48 saat önce kesilmeli Gebelikte Kategori B

Metformin Meta-analiz (38 RCT, 3495 hasta), Metformin tek başına veya Klomifenle kombine edildiğinde: PCOS olgularında Klinik Gebelik Oranlarını Arttırmaktadır; PCOS olgularında Canlı Doğum Oranlarını Arttırmamaktadır Yalnızca Obez PCOS Olgularında Klinik Gebelik ve Canlı Doğum Oranlarını Arttırmaktadır GDM riskini azaltır (%30x%3), fetal prognozu etkilemez Metformin Yalnızca Bozulmuş Glu Toleransı ve IR olgularında kullanılmalıdır Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD003053

Metformin FSH + Metformin: OI, 12 IR PCOS, RCT, Gebelik  6.3x31.3%; overyan yanıta etkisiz bulunmuş. Hum Reprod. 2002 Feb;17(2):289-94. OI, 70 IR PCOS, RCT, FSH + Metformin monoovülatuar siklusları arttırmıştır. Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2879-86. IVF, 88 poor responder PCOS (FSH>10/Yaş>35); overyan yanıt azaldığından çalışma sonlandırılmıştır. Fertil Steril. 2011 Nov;96(5):1128-33. Metformin tedavisi kalori kısıtlaması ve egzersizle Glu entoleransı düzeltilemeyen olgularla sınırlandırılmalıdır. Aşikar Diyabette metformin güvenli ve etkindir Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89:505–22.

Nonsteroid Aromataz İnhibitörleri Östrojen biosentezini Over ve CNSde azaltırken Gonadotropin sentezini arttırmaktadır. PCOS Overlerde zaten rölatif Aromataz PCOS defekti vardır? Yarı ömür 45 saaat, hepatik klerens D5-D10; Olguların çoğunda monofoliküler ovülasyon elde edilir Ovülasyon ve Gebelik oranları en az Klomifen kadar iyi, OHSS, Çoğul gebelik riski düşük 103 PCOS, RCT. J Hum Reprod Sci. 2012 Sep;5(3):262-5 100 PCOS, RCT. Minerva Ginecol. 2012 Jun;64(3):253-8. 204 PCOS, RCT. J Hum Reprod Sci. 2012 Jan-Apr; 5(1): 20–25. Metaanaliz 6 RCT Reprod Biomed Online. 2011 Jul;23(1):91-6. doi: 10.1016/j.rbmo. Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. He D, Jiang F. Klomifen dirençli PCOS olgularında FSH gebelik oranı daha yüksek (%33x %9) Fertil Steril. 2007;88(4):879. Quintero RB, Urban R, Lathi RB, Westphal LM, Dahan MH

Nonsteroid Aromataz İnhibitörleri Teratojenisite: Kategori X, OI da fetal etki saptanmamış, veriler yetersiz Doz: Letrozol: 2.5-5mg/gün Anastrozol: 5mg/gün (optimal doz?) Letrozol 2.5mg x Anastrozol 1mg: Ovülasyon oranları: (%84 x %60) Gebelik Oranları: (%27 x %17) Int J Gynaecol Obstet. 2004;85(3):289. Comparison of two Aromatase İnhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary Syndrome Al-Omari WR, Sulaiman WR, Al-Hadithi N

He D, Jiang F. Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online. 2011 Jul;23(1):91-6. doi: 10.1016/j.rbmo. .

Letrozole versus CC in PCOS

Metaanalizin Limitasyonları: Tüm çalışmalar Asya’dan Letrozol dozu tümünde aynı değil Çalışmalardan biri çok küçük *Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome II çalışması devam etmektedir. (750 PCOS, Klomifen 50-150mgxLetrozol 2.5-7.5mg, 5 siklus, canlı doğum oranları) Contemp Clin Trials. 2012 May; 33(3): 470–481. Klomifen dirençli PCOS olgularında rutin kullanımı destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır. Fertil Steril 89(3): 505-522, March 2008 (2007 Consensus)

Diğer Adj. Modaliteler Troglitazone (Hepatotoksik), Rosiglitazone (Kardiotoksik, Kategori C): OI veya gebelikte kullanılmamalıdır FSH + GnRHant: COH + IUI sikluslarında gebelik oranlarını arttımamaktadır (299 hasta, RCT, Gebelik/Siklus: %12.6x%12.2) Bariatrik Cerrahi: 17 Obez PCOS (BMI∼50.7), Ortalama Kilo Kaybı:41 ± 9, Olguların tamamında Ovülasyon, IR, Androjen ve Hirsutizm skorları iyileşmiş CROSIGNANI PG, SOMIGLIANA E. INTRAUTERINE INSEMINATION STUDY GROUP. Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine insemination cycles: a multicentre randomized trial. Hum Reprod 2007; 22: 500-505. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced by bariatric surgery. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Alvarez-Blasco F, Sancho J, San Millán JL J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6364.

3- Gonadotropin/Cerrahi Gonadotropinler: Yüksek canlı doğum oranı Yüksek Fiyat, Uzun Monitörizasyon, Çoğul Gebelik, OHSS L/S: Etkinliği tek başına <%50, genellikle medikal OI gerekir. OI (Klomifen–gonadotropin) daha etkin (Kümülatif tekil canlı doğum oranı %72) Fertil Steril 89(3): 505-522, March 2008 (2007 Consensus)

MT Sheehan, Clin Med Res. 2004; 2(1): 13–27.

Gebelik Predikte Edilebilirmi ABD, Çok merkezli RCT, 626 PCOS, 6 siklusa kadar Klomifen&/metformin + IUI, canlı doğum oranları araştırılmış Modified Ferriman Gallwey skor (<8), BMI (<30), İnfertilite süresi (<1.5 yıl) Gebelik ve Canlı Doğum için, >34yaş ovülasyon için prediktif bulunmuştur. Predictors of Pregnancy in Women with Polycystic Ovary Syndrome ME. Rausch, RS Legro, HX Barnhart, et.al., and for the Reproductive Medicine Network J Clin Endocrinol Metab. 2009 September; 94(9): 3458–3466.

Metabolik Risk Menstruel düzensizlik metabolik riski arttırır Menstruel düzensizlik ve PCOS fenotipi şiddeti doğru orantılıdır İleri yaş PCOS hastalarında Obezite, Menstruel düzensizlik veya Foliküler Kohorta göre metabolik risk için daha belirleyicidir. İnsülin Resistansı ve Gebelik Riskleri genel Obez ve PCOS hastalarında sık sık gözlenen bir bulgudur Klasik NIH PCOS fenotipinde en belirgindir. The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group

Metabolik Risk Hayat tarzını değiştirerek kilo vermek metabolik hastalık belirteç seviyelerini iyileştirir Tekil PCOS gebeliklerde anne ve fetus risk altındadır Prekonsepsiyonel veya gebelik esnasında Metformin kullanımı Canlı Doğum veya Gebelik Komplikasyonu oranlarını iyileştirmez The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group

PCOS olgularında Tedavi Hastaya göre bireyselleştirilmeli (seçeneklerin sıralaması değişebilir) Metformin endikasyonu Glukoz Entoleransıyla sınırlandırılmalıdır Rutin Aromatase İnhibitörlerinin kullanımı için yeterli kanıt yoktur Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome∗ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group∗  March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece. Fertil Steril 89(3): 505-522, March 2008