Primer Amenore ve Tedavi Seçenekleri Prof Dr Ülkü Özmen Bülent Ecevit Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Zonguldak

Primer amenore bütün amenoreli kadınlarda %5 oranında gözlenir. Menstrasyonun olmaması ya da anormal olarak kesilmesine amenore denmektedir Primer amenore bütün amenoreli kadınlarda %5 oranında gözlenir. Sekonder seksüel gelişimi olanlarda 15 yaşa kadar; Meme gelişimi 10 yaşından önce başlayan hastalarda ise meme gelişimi sonrası 5 yıl içinde menstrasyon beklenir yoksa primer amenore nedenleri için ayırıcı tanı yapılmalıdır Meme gelişiminin 13 yaşına kadar olmaması da araştırılması gereken bir durumdur Gebelik, laktasyon ve menopoz halleri dışında amenorenin insidansı yaklaşık %3-4 dür Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, BhapkarMV, Koch GG, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 1997;99:505–12 Current evaluation of amenorrhea. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2006 ;86(5):S148-55.

Dünya sağlık örgütü(WHO) nedenleri şu şekilde özetlemiştir: WHO grup I de endojen östrojen üretimi yoktur, normal yada düşük seviyede FSH vardır,normal prolaktin seviyeleri bulunur ve hipotalamik-pitüiter lezyon yoktur, WHO grup II de östrojen üretimi vardır ve normal seviyede prolaktin ve FSH (folliküler stimüle edici hormon) vardır, WHO grup III de yüksek FSH ın bulunduğu gonadal başarısızlık vardır

MENSTRUEL SİKLUS: Menstrasyonun varlığı için en önemli şart kanamanın görülmesidir. Bunun için genital bölgenin anatomik olarak normal olması gereklidir. Overdeki folikül siklusuna ve seks hormonlarına yanıt verebilecek fonksiyon gören bir endometriyumun olması gerekmektedir. Overin anterior hipofiz bezinden salınan gonadotropinler; FSH ve Lutinize edici hormona(LH) yanıt verebilecek foliküllere sahip olması gerekmektedir. Gonadotropin salınımı için medial basal hipotalamusdan portal vasküler ağ vasıtasıyla anterior pitüiter beze salınan GnRH gerekmektedir. Son olarak da GnRH, merkezi sinir sisteminin ovaryen steraoidlere ve çevresel etkilere göre uyarılıp düzenleme yapmasıyla pulsatil bir paternde salınır. Erkeklerde GnRH 2 saatte bir düzenli olacak şekilde salınır. Ancak kadınlarda GnRH salınmı ovulatuar menstruel siklusda sürekli değişkenlik gösterir ve gonodotropin salınmını ovulasyona göre ayarlar Buna göre amenorenin sebepleri uterus- vaginal, overler, hipofiz ve hipotalamus veya merkezi sinir sistemine bağlı olmak üzere dörde ayrılabilir Marshall JC, Dalkin AC, Haisenleder DJ, Griffin ML, Kelch RP.GnRH pulses--the regulators of human reproduction. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1993;104:31-46.

Ayırıcı Tanı Ayrıntılı medikal hikaye alımı Fizik muayene Genital muayene ayırıcı tanıda çok önemlidir Pahalı ve girişimsel yöntemlerin bir çoğuna gerek kalmayabilir Siklik pelvik ağrı olup hiç menstrasyon olmamış hastalarda menstrasyon kanının akamaması(kriptomenore) olabilir ve imperfore hymen, servikal atrezi, transverse vajinal septum düşünülebilir Hastaya diğer sistemik hastalıklarını sormak gerekir Kullanılan ilaçlar muhakkak sorgulanmalıdır

Fizik Muayene Hastaların büyük bir kısmında fizik muayene normaldir Hastanın boyu, kilosu, bel-kalça oranı, cilt yapısı, cilt rengi bakılmalıdır Hasta onayı alınarak ayrıntılı bir dış genitalya muayenesi yapılmalıdır Hastanın meme gelişimi önemlidir Hormon profili, FSH, LH, Tiroid stimule edici hormon(TSH), prolaktin değerleri amenorenin neden olduğunu çoğunlukla belirler Primer amenoreli hastaların yaklaşıl %15 inde genital muayene anormaldir Kör bir vajen ve meme gelişimi varsa mülleryan anomali, transverse vaginal septum yada androjen insensitivite sendromu düşünülmelidir Gebelik ekarte edilmelidir

Nedenleri I. Anatomik bozukluklar II. Primer hypogonadizm III. Hypotalamik sebepler IV. Pitüiter sebepler V. Diğer endokrin bez hastalıkları VI. Multifaktöryel sebepler

Primer amenorenin en sık sebepleri Sıklık(%) Meme gelişimi var 30 Müllerian agenezis 10 Androgen insensitivite 9 Vaginal septum 2 Imperfore hymen 1 Yapısal gecikme 8 ASRM Practice Committee. Amenorrhea. Fertil Steril 2006. Sıklık(%) Meme gelişimi yok-yüksek FSH 40 46 XX 15 46 XY 5 Anormal 20 Meme gelişimi yok-düşük FSH 30 Yapısal geçikme 10 Prolaktinoma 5 Kallman sendromu 2 Diğer CNS defektleri 3 Stress, kilo kaybı, anoreksia 3 PCOS 3 Congenital adrenal hyperplasia 3 Diger 1

I. Anatomik bozukluklar A. Müllerian agenezi (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser sendromu) B. Komplet androgen resistans (testiküler feminizasyon) C.İntrauterine sineşi (Asherman sendromu) D. İmperfore hymen E. Transvers vaginal septum F. Servical agenez—izole G. Servical stenoz—iatrogenik H. Vaginal agenez—izole I. Endometrial hipoplazi

Anatomik Nedenler- Müllerian agenezi Seksüel gelişimi normaldir Uterus ve üst 2/3 vagenin olmaması ve normal endokrine parametreler ile karakterizedir Primer amenoreli hastaların yaklaşık %10 unda görülür ve primer amenorenin 2. en sık sebebidir Kadın populasyonunda 1/4500 oranında görülür Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by magnetic resonance imaging. Role of imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of the female genital tract. Radiol Case Rep. 2012 Apr;6(4):17-24.

Müllerian agenezi Ayırıcı tanıda komplet androjen insensitivite sendromu, vajenin konjenital yokluğu ve WNT4 defekti de akılda tutulmalıdır Müllerian agenez unilateral renal agenesis, pelvik böbrek, atnalı böbrek, hidronefroz, ve üreteral duplikasyon vb. ürogenital malformasyonlarla da beraber görülebilir. MRKH Sendromunda overler ve fallop tüpleri bulunur Histolojik ve fonksiyonel olarak normal olan overler pelvis kenarında bulunur ve rektal muayene ile hissedilemez Müllerian agenezin derecesine bağlı olarak birçok gelişimsel anomaliyi içerir

Müllerian agenezi Uterusun total ya da parsiyel olmaması, çift ya da tek tarafdaki uterusun vagene açılmaması gibi birçok anomali olabilir. En sık vaginal atresi ile uterus ve serviksin yokluğu görülür Vajenin alt bölümü ektodermden oluştuğu için küçük kör bir vajinal doku olabilir Dış genitalya normaldir Over dokusu primitif mezodermden gelişir ve fetus büyüdükçe pelvise göç eder bu nedenle overler fonksiyonel olarak normaldir Hastalığın sebebi bilinmemektedir, sporadik görülür, nadiren ailesel vakalar bildirilmiştir Laparoskopi mülleryan agenesizin tanısında altın standarttır Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by magnetic resonance imaging. Role of imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of the female genital tract. Radiol Case Rep. 2012 Apr;6(4):17-24.

Mayer- Rokitansky- Küster-Hauser Sendromu Tipleme Mayer- Rokitansky- Küsner-Hauser Sendromu izole oluşuna göre ikiye ayrılır Tip I izole formudur Tip II de ise diğer malformasyonlarla birliktedir; %40 böbrek, %10 duyma problemleri, ve %10-12 iskelet anomalileri bulunur Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by magnetic resonance imaging. Role of imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of the female genital tract. Radiol Case Rep. 2012 Apr;6(4):17-24.

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) sendromunun ayırıcı tanısı MURCS İzole vajinal atrezi Androjen insensitivite WNT4 defekt Üst vagina yok Değişken Uterus var Gonadlar over testis Masküline over Hiper androjenizm Meme gelişimi normal Karyotip 46 XX 46 XY Pubik kıllanma seyrek

Anatomik Sebepler İmperfore hymen(1/1000) Transverse vajinal septum(1/80000) Vajenin ve serviksin izole yokluğudur Siklik abdominal ağrı görülür Endometriosis Pelvik yapışıklıklar Nadiren abse görülebilir Tedavisi cerrahidir

II. Primer hypogonadizm A. Gonadal disgenez 1. Anormal karyotip a. Turner sendromu 45,X b. Mosaisizm 2. Normal karyotip a. Saf Ggonadal disgenez i. 46,XX ii. 46,XY (Swyer syndrome) B. Gonadal agenez C. Enzimatik eksiklik 1. 17_-Hydroxylaz eksikliği 2. 17,20-Lyase eksikliği 3. Aromatase eksikliği D. Prematur over yetmezliği 1. Idiopatik 2. Travma a. Kemoterapi b. Radyasyon c. Kabakulak oophoritis 3. Dirençli over a. idiopatik

Gonadal Disgenez Yüksek FSH seviyeleri gonadal fonksiyonun olmamasının göstergesidir. Gonadal başarısızlık in utero bile olabilir gonadal agenez veya disgenez olarak karşımıza çıkar. Primer amenoreli hastaların yarısının sebebi gonadal disgenezdir Germ hücrelerinin dağılımı ve organizasyonunda ki bozukluklar sonucunda ortaya çıkar Seks kromozom anomalilerine bağlı olabilir ya da ürogenital katlantının oluşumunu veya bipotent gonadların seksüel farklılaşmasını belirleyen genlerinin mutasyonuna bağlı olabilir

Gonadal Disgenez Bu hastaların çoğunda X kromozom anomalileri vardır Yaklaşık %25’inde normal 46 XX karyotipi vardır Genetik olarak 46 XX olup gonadal dizgenez olan hastalarda nörosensorial sağırlık varsa Perrault sendromu olarak adlandırılır Gonadal disgenezin en sık formu Turner Sendromudur. Gonadal disgenez de gonadal kayıp seksüel gelişmeden önce olursa mensturasyon ve meme gelişimi olmaz Anatomik incelemede streak gonadlar, uterusda hipoplazi görülür Hipergonadotropik amenore vardır

Androjen İnsensivite Sendromunu Androjen insensivite sendromunu X-linked bir durumdur Androjen reseptörlerinde ki dirence bağlı olarak klinikte farklı şekillerde karşımıza çıkabilir Komplet Androjen İnsensitivite sendromu çok nadir görülen bir anomalidir(genetik erkekler arasında 1/20000 ila 1/100000 sıklıkla görülür) Primer amenoreli hastaların yaklaşık %5 ini oluşturur Androjen reseptörü geni X kromozomunun uzun kolu üzerinde yer alır ve delesyon, nokta mutasyonu gibi herhangi bir değişiklikte fonksiyonunu kaybeder Reseptör fonksiyonunun derecesine bağlı olarak klinikte değişik fenotipler olabilir. Temel olarak anti-mullerian hormon normal olarak salgılandığı için müllerian kanal devrileri gelişmez. Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20(4):577e98. Boehmer AL, Brinkmann AO, van Assendelft C, Otten BJ, Verleun-Mooijman MCT, Niermeijer MF, et al. Genotype versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4151e60.

Androjen İnsensitivite Sendromunu Serum testesteron seviyelerine bakılarak tanı konulur; komplet androjen insensitivite sendromunda testosteron erkeklerde ki gibi yüksektir Aile hikayesi, pubik kıllanma olmaması, inguinal kitle varlığı komplet androjen insensitivite sendromunu düşündürür. Ayırıcı tanı karyotipleme ile konulur Lobo RA. Primary and secondary amenorrhea. In: Fraser IS, Jansen R, Lobo RA, Whitehead M, eds. Estrogens and progestogens in clinical practice. London: Churchill Livingstone, 1998.

Androjen İnsensivite Sendromunu Komplete androjen insensitive sendromunda fenotip kadındır Bu hastalarda gonadlar alınmamışsa pubertal dönem kızlarda olduğu gibi yaklaşık 11-13 yaşlarda başlar; testesteronun östrojene dönüşmesi sebebiyle genellikle meme gelişimi vardır, çok seyrek pubic ve koltukaltı kıllanma olabilir, akne olmaz ve boy gelişimi normaldir Androjen insentistivite sendromunun bütün klinik şekillerinde testisler, testesteron üretimi ve testesteronun dihidrotestesterona çevrilmesi normaldir, bu hastaların 5 alfa redüktaz eksikliği saptanan hastalardan ayırıcı tanısı bunlara bakılarak yapılabilir. Bouvattier C.Androgenreceptor defects: syndromesof androgen insensitivity. Disorders of sex development: endocrine aspects. In: Gearhart, Rink, Mouriquand, eds. Pediatric urology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. p. 472e3. .

Androjen İnsensivite Sendromunu Etkilenen bireylerde virilizasyonun derecesine bağlı olarak gonadal tümör görülme olasılığı artar Androjen insensitivite sendromunda neoplazm gelişme riski komplet tipinde %0.8 parsiyel tipinde %5.5-15 oranında bildirilmiştir Komplet androjen insensitivite sendromunda düşük neoplazm riski nedeniyle birçok merkez gonadektominin puberte sonrasında ya da erken erişkin dönemde yapılmasını önermektedir Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Ina´cio M,Silva FA, et al. Clinical, hormonal, behavioural, and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3241e50

Turner Sendromu Turner's sendromu en sık görülen kromozomal anöploididir ve canlı doğumlarda 1:2000 - 1:2500 oranında görülür. Over yetmezliğinin önemli bir bölümünü X krozom anomalileri oluşturur. Gonadal disgenez(streak gonadlar) normal XX ve XY karyotipli ya da anormal karyotipli çoğunlukla 45.X(Turner sendromu ) olan bireylerde olabilir; in utero 18. haftadan sonra hızlanmış bir oosit kaybı olur Turner sendromu genellikle tipik fenotipik bulguları nedeniyle(kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, kalkan gögüs, kısa 4. metakarpal, kubitus valgus) erken çocukluk döneminde tanı alır Puberteye kadar tanı almamış hastalarda primer amenore ve sekonder sexüel karakteristiklerin gelişmemesi ile tanı alır. Bu hastalarda % 5 oranında Y kromozom varlığı vardır, ve bunlarda gonadoblastoma riski(%25), 45X0 bireylere göre daha fazladır, yakın takip edilmelidirler Kota SK, Gayatri K, Pani JP, Kota SK, Meher LK, Modi KD. Dysgerminoma in a female with turner syndrome and Y chromosome material: A case-based review of literature. Indian J Endocrinol Metab. 2012 ;16(3):436-40.

Turner Sendromu Mozaik Turner sendromunda(yani45X/46 XX) gonadlar da fonksiyonel bir kortikal doku olabilir hastanın seksüel gelişimi ve mens olması hatta gebe kalma olasılığı olabilir Turner sendromu olan hastaların hipogonadizimin neden olduğu sağlık sorunları dışında birçok sağlık problemi olabilir Hastaların çoğunda kardiak anomaliler-bikuspid aortik kapak, aort anevrizması, aort koartasyonu, renal anomaliler, atnalı böbrek, tek taraflı böbrek yokluğu görülebilir Tiroidit, tip 1 diabet, otoimmün hepatitis, trombositopeni, çölyak hastalığı, duyma kaybı sıktır. Turner sendromu olan hastalara ekokardigrafi, renal ultrason, hormon profili, antiendomysial antibodi takibi, açlık kan şekeri, böbrek-karaçiger fonksiyon testleri, odyometri testi yapılmalıdır. Bu hastaların entelektüel gelişimi normal sınırlarladır, ancak mortalite 3 kat artmıştır Mortensen KH, Andersen NH, Gravholt CH.Cardiovascular phenotype in Turner syndrome--integrating cardiology, genetics, and endocrinology. 2012 ;33(5):677-714

Ovaryen Yetmezlik Ovaryen yetmezlik olgularında sebep çok nadiren FSH-LH mutasyonlarıdır, galaktosemi, 17-20 liyaze eksikliği veya aromataz eksikliği de bulunabilir Laml T, Preyer O, Umek W, Hengstschlager M, Hanzal H. Genetic disorders in premature ovarian failure. Hum Reprod Update 2002;8: 483–91. Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J,Gromoll J, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82:959–68.

Tedavi Ovaryen yetmezliği olan hastalara sekonder seksüel karakterlerin gelişimi ve osteoporozdan korunma için östrojen ve progesteron tedavisi başlamak gereklidir. Turner sendromu ve gonadal disgenez olan hastalara büyüme hormonu boy uzaması için verilmelidir ve östrojen tedavisi öncesi başlanmalıdır. Gonadal yetmezliği olan adölansanlarda normal pubertal meme gelişimi sağlamak için çok düşük doz östrojen ile başlanır doz yavaş yavaş arttırılır, östrojen başlandıktan yaklaşık 1-2 yıl içinde vajinal kanama olur ve progesteron başlanır, genelikle areola ve meme tomurcuklanması olmadan progesteron eklenmez. Östrojen tedavisine 12 yaşından önce başlanmamalıdır 15 yaşını geçirmemelidir Bu hastaların spontan gebelik oranları çok düşük olduğu için gebelik istemi olduğunda oosit donasyonu önerilebilir, ancak hastanın herhangi bir sistemik problemi varsa özellikle kalp problemleri nedeniyle gebelikte mortalite 100 kat artmıştır

Swyer Sendromu Swyer Sendromu, (46 XY Gonodal disgenez ) gonadal disgenezin çok nadir görülen bir şeklidir Bu hastalarda Y kromozomu olmasına rağmen streak gonadlar vardır AMH ya da androjen üretimi olmaz Sonuç olarak vajina, serviks, uterus, fallop tüpleri normal gelişir, iç ve dış genitaller maskülanize olmaz Bu hastaların bir kısmında etyoloji bilinmemektedir, %10-15 oranında SRY geninde (seks determining region of the Y chromozome) mutasyon vardır Swyer sendromlu hastalar genellikle pubertede primer amenore ve seksüel gelişmede gerilik şikâyeti ile gelirler Tanı konulunca gonadektomi yapılmalıdır çünkü gonadoblastoma ihtimali yüksektir Swyer sendromlu hastaların entellektüel ve fiziksel gelişimi normaldir, özel bir medikal problemde artış yoktur Hastalara diğer gonadal disgenezli hastalar gibi hormon replasmanı başlanmalıdır Gebelik istemi olan hastalarda oosit donasyonu önerilebilir, bu hastaları gebeliklerinde normal gebeliklerden farklı problemler olmaz

Prematür ovaryen yetmezlik 20 yaş altında ise %0.01oranında görülür Foliküler matürasyon sürekli olan bir olaydır ve bir primordiyal folikülün ovulatuar bir folikül olması için bir yıl geçmesi gerekmektedir. Granulosa ve teka hücreleri birçok hormon üretir ve salgılar; inhibin, FOXL2, steroid hormonları ve bazı gelişim ve farklılaşma faktörleri gibi Folikülogenezde ki herhangi bir aksama, örneğin FOXL2 de ki bir mutasyon gibi folikülogenezi durdurmakta ve prematür menopoza neden olmaktadır. Shelling AN Premature ovarian failure Reproduction (2010) 140 633–641

Prematür ovaryen yetmezlik -Kanser Kanser hastalarının yaklaşık %10’u 40 yaş altında, %1 ‘i ise 20 yaş altındadır 5 yıllık sağ kalım süresini arttırmıştır Kemoterapi ve radyoterapi prematür over yetmezliğinin en önemli sebeplerinden olmuşlardır Klinik bazen geri dönüşümlü olabilir Bu hastalarda fertilitenin korunmasıyla ilgili stratejiler önem kazanmıştır Cerrahi olarak overlerin alınması ya da overler alınmasa bile uterusun alınması diğer iatrojenik sebeplerdir Jensen JR, Morbeck DE, Coddington III CC. Fertility Preservation Mayo Clin Proc. 2011;86(1):45-9

Prematür ovaryen yetmezlik Bu hastalığın etyolojisinde diğer bir olasılıkta genetik geçişdir Hastaların %20-30 unda aile öyküsü vardır Muhakkak karyotip analizi yapılmalıdır Gonadol tümörlere sebep olabilecek seks kromozom translokayonu,kısa kol delesyonu, gizli Y krozom varlığı olabilir X kromozom anormallikleri sık görülür, translokasyonlar, Xq21.3-Xq27(Prematür over yetmeziği1 ) ya da Xq13.3-q21.1(Prematür over yetmeziği2) delesyonları olabilir Ancak şimdiye kadar prematür over yetmezliği ile birebir alakalı X kromozomunda özel bir anomali bulunamamıştır Persani L, Rossetti R, Cacciatore C & Bonomi M 2009 Primary ovarian insufficiency: X chromosome defects and autoimmunity. Journal of Autoimmunity 33 35–41.

Prematür ovaryen yetmezliği Prematür over yetmezliğine enfeksiyonlarında (herpes zoster, cytomegalovirus) sebep olabileceği düşünülmektedir Prematür over yetmezliği sendromlara da bağlı olabilir. Kongenital glikolizasyon hastalıkları, galaktozemi, blepharophimosis-ptosis-epikantus inversus sendromu, psedohipoparatiroidizm tip Ia ile birlike olabilir. İzole defektlere bağlı olarak görülebilir: FSH reseptor mutasyonları, LH reseptor mutasyonları, FOXL2 mutasyonları , Bone morfogenetik protein 15 (BMP15) mutasyonları gibi Hiçbir sebep bulunamaz ise idiopatik olduğu düşünülür. Beck-Peccoz P, Persani L Premature ovarian failure Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:9.  

Tedavi Bu hastalar ,östrojen eksikliğinin sebep olduğu birçok sistemik etkiye maruz kalırlar. Ortalama menopoz yaşı olan 50 yaşa kadar hormon replasman tedavisi önerilmektedir. Ayrıca kemik kaybı daha fazla olacağından kalsiyum, D vitamini, bifosfonatlar gerekli olan hastalara verilmelidir, kemik densitometri ölçümleri uygun aralıklarla yapılmalıdır.

Fertilite Ovaryen yetmezliği olan hastalarda çok nadirde olsa birkaç ovaryen folikül olabilir ve kendiliğinden ovulasyon ve gebelikler olabilir İnfertilite tedavisi için etkisi kanıtlanmış bir tedavi seçeneği yoktur. Klomifen, gonadotropinler, GnRH agonistleri, immünsupresan tedavi denenebilir ancak yanıtlar iyi değildir Kanunen izin verilen ülkelerde yaşayan hastalara yumurta donasyonu önerilebilir. Ailesinde ovaryen yetmezliği olan hastalara, kemoterapi ya da radyoterapi alan hastalara embryo dondurma işlemi yapılabilir Bidet M, Bachelot A & Touraine P. Premature ovarian failure:predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2008 ; 20 :416–20.

Tedavi Prepubertal kanser tedavisi alan hastalarda over dokusunun kriyoprezervasyonu deneysel olmasına rağmen uygulanabilir İşlem laparoskopik olarak overin alınması dondurulması ve sonrasında uygun zamanda pelvise yada heterotopik bir bölgeye ototransplantasyon yapılması şeklinde uygulanır Bu hastalar daha sonra gonadotropinler ile yardımcı üreme teknikleri uygulamaları için hazırlanır Yaşları küçük olduğu için oosit dondurma yöntemleri uygulanabilir. Bu hastalarda başarı oranı gittikçe atmaktadır, fertilizasyon %60-70 oranında bildirilmiştir Partridge AH. Ovarian Suppression for Prevention of Premature Menopause and Infertility: Empty Promise or Effective Therapy? Journal of Clinical Oncology .30; (5) 2012: 479-81.

Oosit ya da embriyo dondurma için zaman ve imkanı olmayan kemoterapi ve radyoterapi alacak hastalarda GnRH anologları over rezervini korumak amacıyla verilebilir sonuçlar nispeten yüz güldürücüdür GnRH analogları primordial folikülleri suprese ederek tedavinin etkisini azaltmaktadırlar GnRH tedavisi sonrası menstrasyon %90 oranında, kullanmayan hastalarda ise %33 oranında yeniden başlamıştır Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009;91(3):694-7.

III. Hypotalamik sebepler A. Disfonksiyonel 1. Stres 2. Egzersiz 3. Beslenme ile ilgili a. Kilo kaybı, diyet, malnutrisyon b Yeme bozulukları.(anoreksia nervosa, bulimia) 4. Pseudosyesis B. Diğer durumlar 1. İzole gonadotropin eksikliği a. Kallmann sendromu b. Idiopatik hypogonadotropik hipogonadizm 2.Enfeksiyonlar a. Tuberküloz b. Sifilis c. Ensefalit/menenjit d. Sarkoidoz 3. Kronik düşkünlük hastalıkları 4. Tümörler a. Kraniofarjioma b. Germinoma c. Hamartoma d. Langerhans hücresi histiositosiz e. Teratoma f. Endodermal sinus tümörü g. Metastatik karsinoma

Hipotalamik Amenore Kronik anovulasyonun en sık sebepleri merkezi sinir sisteminin ya da hipotalamusun fonksiyonel bozukluklarına bağlıdır. Hipotalamik amenore tanısı overden ve hipofizden kaynaklanan nedenler ekarte edildikten sonra konulabilir. Çok nadir de olsa hipotalamik disfonksiyon menarşdan önce ortaya çıkar ve primer amenore olarak bulgu verir, genellikle sekonder seksüel gelişim olur ve tedaviye ihtiyaç olmadan mensturasyon başlar Basal FSH, LH, prolaktin, östradiol genellikle normal ya da hafif düşüktür ve hasta GnRH tedavisine yanıt verir. Bu hastaların çoğunda GnRH salınmı çoğunlukla çok düşük, düzensizdir ve normal siklusun luteal fazı ile benzerlik gösteririr Bu hastalarda düşük GnRH salınımı nedeniyle LH pikinin gerçekleşememesinden dolayı ovulasyon olmamaktadır. Menstrasyon altta yatan sebep tedavi edildikten sonra sıklıkla bir yıl içinde yeniden başlar. Rosenfield RL. Clinical review 6: diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:559–62

Fonksiyonel hipotalamik amenore Fonksiyonel hipotalamik amenore üreme çağında ki kadınların %5 inde görülür Psikojenik stres, kilo değişiklikleri yetersiz beslenme, aşırı egzersiz sıklıkla fonksiyonel hipotalamik amenore ile ilgilidir, fakat patofizyolojik mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Kilo kaybı birçok amenoreli hastada bulunur, anoreksia ise daha nadiren görülür(1/100000) ancak anoreksiyaya bağlı amenore çok daha zor tedavi edilir Leptin seviyeleri düşüktür, bu hastalarda leptinin diurnal ritmi kaybolmuştur. Leptin seviyesinin düşüklüğünün üreme ve nöroendokrin bozukluklara neden olduğu düşünülmektedir Chou SH, Chamberland JP, Liu X, Matarese G, Gao C, Stefanakis R, et.al. Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea.Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(16):6585- 90.

Fonksiyonel hipotalamik amenore Kortizol yükselmiştir ve düşük glukoz seviyeleri kortizol seviyelerini iyice arttırır Serotonin seviyeleri düşüktür bu da hastanın ruhsal durumunun daha da olumsuz etkilenmesine sebep olur Bu hastalarda TSH seviyesi normal sınırlarda olsa bile T3 ve T4 seviyeleri düşüktür, bu da TRH- TSH uyarım sisteminin tam olarak çalışmadığı gösterir Leptin resplasmanı ile östrojen, progesteron, tiroid hormonları ve IGF-1 seviyeleri normale dönmekte ve en önemlisi ovulatuar mensturasyon başlamaktadır Leptin kemik yapımını arttırmakta fakat kemik resorpsiyonunu etkilememektedir. Fonksiyonel hipotalamik amenoresi olan hastaların bilişsel fonksiyonları düşmekte, stresle baş etme becerileri azalmakta ve daha depresif bir ruh halleri olmaktadır Pauli SA, Berga SL.Athletic amenorrhea: energy deficit or psychogenic challenge? Ann N Y Acad Sci. 2010 ;1205:33- 8. Bethea CL, Pau FK, Fox S, Hess DL, Berga SL, Cameron JL. Sensitivity to stress-induced reproductive dysfunction linked to activity of the serotonin system. Fertil Steril. 2005; 83:148–55

Anoreksiya Nervosa Anoreksiya nervosa primer olarak reprodüktif çağda ki kadınları etkiler ve vücut kitle indeksi düşüklüğü(VKİ< 17. 5), amenore, şiddetli kemik kaybı, vücutta anormal değişiklikler ve endokrin fonksiyon bozuklukları ile karşımıza çıkar Endokrin anormallikler hipogonadizm, hiperkortikolizm, IGF-I ekskliği, total ve serbest testeron düşüklüğüdür. Serbest testeron seviyeleri vücuttaki düşük yağ oranının çok önemli bir bulgusudur ve anoreksiya hastalarında ki şiddetli kemik kaybı testesteron seviyelerinde ki düşüklüğe bağlanmaktadır Uher R, Rutter M. Classification of feeding and eating disorders: review of evidence and proposals for ICD-11.World Psychiatry. 2012 Jun;11(2):80-92. Miller KK, Lawson EA, Mathur V, Wexler TL, Meenaghan E, Misra M, et al.Androgens in women with anorexia nervosa and normal-weight women with hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1334-9.

Atletik Amenore Hipogonadotropik hipogonadizmin bir formudur; GnRH salınımında izole bir bozukluk söz konusudur Adrenalde aktivasyon ve tiroid fonksiyonlarının bozulması gibi diğer nöroendokrin patolojilerde eşlik eder Rekabete dayalı spor dalları ile uğraşan sporcu kadınlarda 3 kat daha fazla primer veya sekonder amenore görülür, uzun mesafe koşucuları ise en riskli gruptur Egzersiz aşırı enerji kullanımı ve yetersiz veya dengesiz beslenme nedeniyle kronik metabolik strese neden olur Pauli SA, Berga SL.Athletic amenorrhea: energy deficit or psychogenic challenge? Ann N Y Acad Sci. 2010 ;1205:33- 8

İdopatik hipogonadotropik hipogonadizm İdopatik hipogonadotropik hipogonadizm GnRH eksikliği ile giden konjenital bir durumdur, bu hastaların çoğunda genetik defektler bulunmuştur. Bu hastalarda normal popülasyondan farklı olarak fibroblast growth faktörreseptör 1 geni FGFR1, prokinetisin reseptör 2 geni PROKR2, GnRH reseptör geni GNRHR, Kall-mann sendromu 1 sekuens geni(V3711) bulunmuştur, bu genlerin in vitro çalışmalarda bu genlerin fonksiyon kaybına neden oldukları gösterilmiştir Bu konuda çok fazla kohort çalışması olmaması nedeniyle ailesel görülen hipogonadotropik hipogonadizm durumları dışında her hastaya bu mutasyonların istenmesi önerilmemektedir. Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP, Quinton R, Thambundit A, et al. A Genetic Basis for Functional Hypothalamic AmenorrheaN Engl J Med. 2011 ; 364(3): 215–25

Konjenital GnRH Eksikliği Çok nadirde olsa embrogenez döneminde GnRH nöral migrasyonunu engelleyen ya da reseptör defekti yapan mutasyonlar sebebiyle amenore olabilir. Tanı hariçten verilen GnRH ‘e rağmen LH salınımının olmaması ile konulur. Konjenital GnRH eksikliği erkeklerde daha sık görülür(5:1). Etkilenen kadınlarda gonadlar dışarıdan verilen gonadotropin stimulasyonuna iyi yanıt alınır ve ovulasyon ve fertilite sağlanabilir. En sık görülen şekli bulbus olfactoriusun gelişiminde ki eksiklikleriyle birlikte olan Kallmann sendromudur.

Kallmann sendromu Bu kadınlar koku alamazlar, amenore vardır ve gonadotropin releasing hormon(GnRH) eksikliğine bağlı gonadotropinler düşüktür Klasik X-linked formu X kromozomu üzerinde yer alan KAL geni içinde ki birçok genetik varyasyona bağlı olabilir. Taşıyıcı kadınlarda fenotipik bulgu olmaz. Kallmann sendromu otozomal dominat veya resesif olabilir. Kallmann sendromu olan erkek ve kız çocuklarında büyüme ve seksüel gelişme geriliği vardır. Pubic kıllanma vardır, hastalar koku alamazlar, bazen de yarık dudak, ürogenital anomaliler, holoprozensefali ya da sindaktili eşlik edebilir Amenore devam ederse ve stres, egzersiz, kilo kaybı gibi bir durum yoksa, merkezi sinir sisteminde, hipofiz ve hipotalamusda herhangi bir organik hastalığı ekarte etmek için MRI yapılmalıdır Vaaralahti K, Raivio T, Koivu R, Valanne L, Laitinen EM, Tommiska J. Genetic Overlap between Holoprosencephaly and Kallmann Syndrome.Mol Syndromol. 2012 Jun;3(1):1-5

Tedavi Üreme çağında ki kadınlarda osteoporozun en sık sebebi(%61), 6 aydan uzun süren amenoredir Bu hastalara siklik östrojen-progesteron tedavisi ya da düşük doz oral doğum kontrol ilacı osteoporozu önlemek amacıyla verilmelidir. Düşük yağ oranı olan hastalarda GnRH pulsatilitesini sağlamak için leptin tedaviside bir seçenek olabilir, uzun vadeli rekombinat leptin tedavisi ile nöroendokrin ve immün fonksiyonlar, kemik metabolizması düzeltilebilir. Kemik kaybı riski çok yüksek olan anoreksiya nervosalı hastalarda ya da hipopituitarizm durumlarında testesteron replasman tedavisi kemik yoğunluğunu arttırmak için verilebilir Cohen A, Fleischer J, Freeby MJ, McMahon DJ, Irani D, Shane E.Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J Womens Health (Larchmt). 2009 ;18(1):79-84 Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004;351(10):987–97

IV. Pitüiter sebepler A. Tümörler 1. Prolaktinoma 2. Diğer hormon-salgılayan hipofiz tümörleri (ACTH, TSH,GH, gonadotropin) b. FSH reseptör mutasyonları c. LH reseptör mutasyonları d. Frajile X sendromu 3. Otoimmün hastalıklar 4. Galaktozemi

Ön Hipofiz Bezi Hastalıkları Hipofizle ilgili bir çok hastalık amenoreye sebep olabilir Hipofiz bezi tümörleri sık görülürler ama çoğunlukla selim adenomlardır Adenomlar dışında kraniofaranjioma, meningioma, glioma, metatatik tümörler, kordoma, tüberküloz, sarkoidoz, internal karotid arter anevrizması görülebilir.

Hipofiz bezi neoplazmları Hipofiz bezi adenomaları genellikle selim tümörlerdir. Hipofiz bezi adenomaları hücre tipine ve büyüklüğüne göre sınıflandırılabilirler; fonksiyone olabilirler ya da olmayabilirler. Büyük çoğunluğu fonksiyonel prolaktin salgılayan laktotrop adenomalardır Tümör 10 mmden küçükse mikroadenom, 10 mmden büyükse makro adenom olarak adlandırılır En iyi yöntem MRI (gadoliniyum kontraslı) yapılmasıdır. En sık görülen nörolojik bulgu görme bozukluklarıdır. Klasik şikâyet bitemporal hemianopsidir, nadiren görmede azalma, diplopi, başağrısı, hipofizde apopleksi, rinore olabilir. Tedavide endoskopik transsfenoidal hipofiz cerrahisi tercih edilen yöntemdir. Cerrahi endoskopik veya microskopik hipofiz cerrahisi şeklinde olabilir yada radyoterapi uygulanabilir Ammirati M, Wei L, Ciric I.Short-term outcome of endoscopic versus microscopic pituitary adenoma surgery: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;0:1-7

Yüksek Prolaktin Seviyeleri Hiper prolaktinemi hipotalamik-pitüiter aksın en sık görülen hastalığıdır Artan prolaktin hipotalamusda opoid aktivitesini arttırarak foliküler fazda olması gereken GnRH atım frekansını azaltırak anovulasyona sebep olur Uzun süre tedavi edilmemiş ya da dirençli hastalarda hipogonadizme bağlı olarak kemik kaybıda olabilir. Amenore olan hastalarda prolaktin seviyeleri oligomenore olan hastalardan daha yüksektir(39). Son yıllarda hiperprolaktiminin systemik lupus eritematosus (SLE), romatoid artirit (RA), Sjogren's sendromu(SS), Hashimoto's tiroiditi (HT), multiple sklerosis (MS), psoriasis, hepatit C, Behçet's hastalığı , peripartum kardiomyopati (PPCM) ve aktive çölyak hastalığı gibi birçok multi-organ ve organ-spesifik otoimmün hastalıkla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Hiperprolaktinemisi olan amenoreik hastalarda, tedaviye rağmen prolaktin seviyeleri yüksek kalırsa amenore düzelmez. Dopamin agonistleri tedavide ilk seçenektir, cerrahi ve radyoterapi ilaçlara dirençli veya ilacı tolere edemiyen hastalarda önerilir. Dirençli hiperprolaktinemi, oligo/amenore ve galaktorede kabergolinin bromokriptine göre daha etkli olduğu grülmüştürr Hiperprolaktinemi ile birlikte görülen otoimmün hastalıkların tedavisinde dopamin agonistlerinin kullanımı tam olarak netleştirilememiştir Shelly S, Boaz M , Orbach H . Prolactin and autoimmunity .Autoimmunity Reviews. 2012; 11: A465–A470

V. Diğer endokrin bez hastalıkları A. Adrenal hastalıkları 1.Erişkin başlangıçlı adrenal hiperplazi 2. Cushing sendromu B. Tiroid hastalıkları 1. Hipotiroidizm 2. Hipertiroidizm C. Over tümörleri 1. Granulosa-teka hücre tümörleri 2. Brenner tümörü 3. Kistik teratoma 4. Musinoz/seröz kistadenoma 5. Krukenberg tümörleri 3. Nonfonksiyonell tümörler (kraniofarangioma) 4. Metastatik karsinoma B. Yer kaplayan lezyonlar 1. Empty sella 2. Arterial aneurizm C. Nekroz 1. Sheehan sendromu 2. Panhipopituitarizm D. Enflammatuar/infiltratif 1. Sarkoidoz 2. Hemokromatoz 3. Lenfosistik hipofisitis E. Gonadotropin mutasyonları(FSH)

VI. Multifaktoryal sebepler A. Polikistik over sendromu

Sabrınız için teşekkürler