Osteoartritte Deneysel Tedavi Yaklaşımları Dr.Havva Turaç Cingöz Yrd.Doç.Dr.Ali Sallı

Giriş Osteoartrit eklem kıkırdağı ve subkondral kemikte yıkım ve tamir olayları arasındaki normal dengenin bozulması sonucu gelişen dinamik bir hastalık sürecidir

Giriş Günümüzde ortalama yaşam süresinin uzaması, infeksiyöz, nutrisyonel ve kardiyovasküler hastalıkların azalması ile her toplum ve etnik grubu etkileyen artritlerin en yaygın formudur

Giriş Tüm dünyada prevelansı yüksek bir sağlık sorunudur Osteoartrit en sık görülen hastalıklar sıralamasında kadınlarda dördüncü, erkeklerde sekizinci sıradadır

Giriş Kondrositler ( %70 su) Hücre dışı matriks molekülleri Kıkırdak yapısı: Kondrositler ( %70 su) Hücre dışı matriks molekülleri

Giriş Kollojenler ( Tip 2,9,11) Proteoglikanlar- agrekan Matriks Elemanları Kollojenler ( Tip 2,9,11) Proteoglikanlar- agrekan Diğer moleküller Hyaluronik asit Kıkırdak oligomatriks protein (COMP) Eklem kıkırdağının ana kollojeni tip 2dir. Proteoglikanlar negatif yüklüdür.GAG zincirine bağlı olup bol su çeker. COMP kıkırdak oligomatriks protein, kollojen 9 a bağlanır, kollojen ağ stabilizasyonunu sağlar.

Matriks Elemanları

Giriş Kıkırdaktaki yıkım ve yapım denge halindedir. Bu dengenin yıkım lehine artması OA ile sonuçlanır

Yıkım Proinflamatuar sitokin MMP Prostaglandin Nitrik Oksit Yapım Antiinflamatuar sitokin TIMPs Kollojen sentezi Proteoglikan sentezi Büyüme faktörleri

Risk Faktörleri Osteoartrit Risk Faktörleri Obezite Kas Genetik Güçsüzlüğü Genetik Osteoartrit Meslek İnflamatuar artrit Lokal faktörler Travma Sepsis Yaş

Kartilaj matriks Sinovyum Mekanik Yüklenme Subkondral kemik degradasyon ürünleri IL-1 TNF- α IGF-1 BMP Kondrosit Matriks sentezi Sinovyum Mekanik Yüklenme Subkondral kemik

Osteoartrit patogenezi Kondrosit hasarı Proteaz salınımı Kollojen Proteoglikan yıkımı

Osteoartrit patogenezi Kollojen mikroçatısında bozulma Matriksin aşırı su alması, şişmesi Kıkırdak makroçatıda bozulma Kıkırdakta kopmalar Kopan parça fagositozu Enflamatuar reaksiyon

Osteoartritte Deneysel Tedaviler

Yeni çalışmalar OA de temel rol oynadığına inanılan çeşitli patofizyolojik yollar ve bu yollar için de yeni terapotik hedefler tanımlamıştır

Hedef Tedaviler Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Kıkırdak destrüksiyonunun hedeflenmesi Subkondral kemik remodelasyonunun hedeflenmesi Gen terapisi

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Sitokin inhibitörleri Nitrik oksid sentetaz inhibitörleri Siklo-oksijenaz ve lökotrien yollarının bloke edilmesi Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gamma (PPAR-gamma)

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Sitokin inhibitörleri IL-1 ve TNF-α eklem destrüksiyonunun başlaması ve ilerlemesinde etkili IL-1 beta reseptör blokajı, monoklonal antikorla sitokin nötralizasyonu Hızlı klerensi Eklemde ne kadar birikecek? (İntraartiküler uygulama)

Statin kondrosit yaşlanması ve kıkırdak dejenerasyonunu önler Statine bağlı etkiler: IL1β bağımlı (MMP 1,13) enzimler inhibe edilir Kondrositlerde kıkırdak matriks proteoglikan üretimi artar Kondrositlerin hücresel yaşlanması önlenir Kazuo Yudoh and Rie Karasawa Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of articular cartilage in osteoarthritis (OA) AGING, December 2010

Statin kondrosit yaşlanması ve kıkırdak dejenerasyonunu önler Kondrosit yaşlanması, kartilaj dejenerasyonu ile yakından ilişkilidir Bu çalışma, statilerin OA ilerleyişinde kondrosit yaşlanması ve kartilaj dejenerasyonunu önlediğini göstermiştir Kazuo Yudoh and Rie Karasawa Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of,articular cartilage in osteoarthritis (OA) AGING, December 2010

OA’ de IL-1 antagonisti Çok merkezli bir çalışmada 150 mg IL-1 Ra alan hastalarda 3 ayda diz osteoartrit semptomları belirgin şekilde azaldığı belirtilmiş Faz II çift-kör çalışmada kanıtlanamamıştır (2) Chevalier X,Giradaeu B, Conrozier T Safety study of intraarticular injection of interleukin 1 receptor antagonist in patients with painful knee osteoarthritis J Rheumatol- 2005 Result from a double blind, placebo controlled trial of singal intraartıcular Anakınra in patients with OA of the knee Arthritis Rheumatism-2007

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Nitrik oksid sentetaz inhibitörleri NO agrekan sentezini azaltmaktadır NO OA’ nin enflamatuar komponentini oluşturur, doku hasarından sorumludur Proinflamatuar sitokinlerin uyarılmasıyla artar

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Nitrik oksid sentetaz inhibitörleri MMP aktivitesini azaltır NOS inhibitörleri yalnızca OA semptomlarını gidermede değil Hastalık modifiye edici etki potansiyeline sahip

OA ‘de İnsan Plasenta Ekstresi (HPE) Plasenta birçok enzim inhibitörlerini, antikoagulan proteinleri ve antioksidanları içermekte İnsan hücrelerinde NO sentezini inhibe ettiğinden doku onarımında faydalı bulunmuş İn vitro olarak tavşanlarda ve in vivo olarak farelerde HPE nin kartilajı koruyucu etkilerine bakılmış Joon-ki KIM,a Tae-hoon KIM,a Sang-won PARK,a Hyo-yeon KIM,a Sang hoon KIM,b Sung youl LEE,b and Sun-mee LEE*,a Protective Effects of Human Placenta Extract on Cartilage Degradation in Experimental Osteoarthritis Biological & Pharmaceutical Bulletin Vol. 33 (2010)

OA ‘de İnsan Plasenta Ekstresi (HPE) Ratlarda deneysel osteoartrit modeli 3 mg MIA intraartiküler enjeksiyonu ile sağlandı MIA enjeksiyonu 14. gün itibari ile günde 1 kez, 2 hafta boyunca intraartiküler HPE verildi Joon-ki KIM,a Tae-hoon KIM,a Sang-won PARK,a Hyo-yeon KIM,a Sang hoon KIM,b Sung youl LEE,b and Sun-mee LEE*,a Protective Effects of Human Placenta Extract on Cartilage Degradation in Experimental Osteoarthritis Biological & Pharmaceutical Bulletin Vol. 33 (2010)

OA‘de İnsan Plasenta Ekstresi (HPE) HPE eklem kartilajında PG bozulmasını inhibe etmekte OA dizde histolojik değişiklikleri süprese etmekte Eklem deformitesini azaltmakta Joon-ki KIM,a Tae-hoon KIM,a Sang-won PARK,a Hyo-yeon KIM,a Sang hoon KIM,b Sung youl LEE,b and Sun-mee LEE*,a Protective Effects of Human Placenta Extract on Cartilage Degradation in Experimental Osteoarthritis Biological Pharmaceutical Bulletin Vol. 33 (2010)

Resveratrol’un apopitoz inhibisyonuna ve kartilaj hasar önlenmesine etkisi İncelemeye 20 tavşan alındı Grup normal kontrol grup Grup Resveratrol max doz verilen 50 μmol/kg, Grup Resveratrol orta doz verilen 20 μmol/kg, Grup Resveratrol min doz verilen 10 μmol/kg, Wang J,Gao JS,Chen JW, Li F, Tian J Effect of resveratrol on cartilage protection and apoptosis inhibition in experimental osteoarthritis of rabbit. Clin Exp Med. 2011

Resveratrol’un apopitoz inhibisyonuna ve kartilaj hasar önlenmesine etkisi Histolojik inceleme skoru (safranin boyanma) Sinovial sıvı NO miktarı Kondrosit apopitozu değerlendirildi Resveratrolun artan dozlarında protektif etkilerinin arttığı, sinovial NO miktarının, kondrosit apopitozunun ise azaldığı Wang J,Gao JS,Chen JW, Li F, Tian J Effect of resveratrol on cartilage protection and apoptosis inhibition in experimental osteoarthritis of rabbit. Clin Exp Med. 2011

N-Asetilsistein NO bağımlı kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir 0.75 mM sodyum nitroprussit (SNP) dehidrat ile apopitoz oluşturuldu (NO bağımlı) NAC (0-2 mM) ile tedavi verildi Nakagawa S, Arai Y, Mazda O, Kishida T, Takahashi KA, Sakao K, Saito M, Honjo K, Imanishi , Kubo N-acetylcysteine prevents nitric oxide-induced chondrocyte apoptosis and cartilage degeneration in an experimental model of osteoarthritis J Orthop Res. 2010 Feb

N-Asetilsistein NO bağımlı kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir Hücre içi reaktif oksijen çeşidi (ROS) ve glutatyon seviyeleri ölçüldü p53 ve caspase-3 Western blotting yöntemi ile bakıldı Nakagawa S Arai Y,Mazda O Kishida T, Takahashi KA, Sakao K, Saito M, Honjo K, Imanishi J, Kubo T. N-acetylcysteine prevents nitric oxide-induced chondrocyte apoptosis and cartilage degeneration in an experimental model of osteoarthritis J Orthop Res. 2010 Feb

N-Asetilsistein NO bağımlı kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir NAC in vitro NO bağımlı, glutatyon aracılı apopitozu inhibe etmektedir İn vivo olarak kartilaj dejenerasyonunu ve kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir Nakagawa S, Arai Y, Mazda O, Kishida T,Takahashi KA, Sakao K, Saito M, Honjo K, Imanishi J, Kubo T N-acetylcysteine prevents nitric oxide-induced chondrocyte apoptosis and cartilage degeneration in an experimental model of osteoarthritis J Orthop Res. 2010 Feb

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Siklo-oksijenaz ve lökotrien yollarının bloke edilmesi PG ve lökotrienlerin aynı anda blokajı antiinflamatuar etkiyi optimal kılar LTB4 aktivitesi OA sinovyumunda artmıştır LTB4 sinovyal dokuda IL-1 beta oluşumunu artırmaktadır

Licofelone Deneysel OA modelinde COX/5- lipooksijenaz inhibitörü (Licofelone) faz III çalışmada araştırılmakta Hayvan modellerinde Licofelone’nun antienflamatuar, analjezik ve antipiretik olduğu gösterilmiştir Pelletier JP,Boileau C,Boily M,Bruet J et al, The protective effect of licofelone on expermental OA is correlated with downregulation of gene expression. Arthritis research and therapy -2005

Sinovyal inflamasyonun giderilmesi Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gamma (PPAR-gamma) Antienflamatuar transkripsiyon faktör inhibitörleridir PPAR –gamma insan kondrositleri ve sinovyal fibroblastlarda saptanmıştır

Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gamma Sentetik PPAR ligandlarının OA hayvan modelinde enflamasyon bulgularını ve histolojik lezyonları düzelttiği gösterilmiştir Kobayashi T ,Notoya K,Naito T Pioglitazone reduces the progression of experimental osteoarthritis in guinea pigs Arthritis Rheum-2005

Kıkırdak destrüksiyonunun hedeflenmesi Kartilaj dokuda döngü kemik dokuda olduğundan daha yavaştır Kartilaj avaskülerdir MMP kıkırdak matriks degradasyonundan primer sorumlu (MMP 1,8,13)

Kıkırdak destrüksiyonunun hedeflenmesi MMP bir kısmı test edilmiş MMP inhibitörleri eklem tutukluğu, eklem fibroplazisi, tip I kollojen etkilenmiş eklemlerde birikiminin kas iskelet sistemi yan etkilerine neden olabileceği bildirilmiş Selektif MMP inhibisyonu ! MMP13( kollojenaz 3) inhibisyonu !!!

Zayıflatılmış Sfingozin Kinaz inhibitör ABC294640’ın Osteoartritte Kullanımı Ratlarda Monosodyum Iyodoasetat (MIA) ile OA modeli oluşturuldu Zayıflatılmış ABC294640 ekstresi ve tramadol ile 28 gün tedavi verildi Histolojik hasar, kartilaj hasarı ve kondrosit apopitozusu değerlendirildi ABC294640 alan grupta anlamlı farklılık saptandı Fitzpatrick LR, Green C, Maines LW, Smith CD Experimental Osteoarthritis in Rats Is Attenuated by ABC294640, a Selective Inhibitor of Sphingosine Kinase-2. Pharmacology. 2011

Doksisiklin Doksisiklin in vitro çalışmalarda kollojenaz ve jelatinaz aktivitesini inhibe etmekte Proflaktik olarak verildiğinde iki hayvan OA modelinde progresyonu engellediği gösterilmiştir Oral doksisiklin insanlarda diz OA’te radyolojik progresyonu yavaşlattığı gösterilmiş Brandt KD, Mazzuca SA, Kata BP Effect of doxycycline on progression of osteoarthritis Arthritis Rheum 2005

İnsan Amniotik Sıvısının Kıkırdak ve Sinovya Üzerindeki Etkileri Büyüme faktörlerinden zengin inert bir sıvı olan İAS’ı diğer kıkırdak koruyucu ajanlara alternatif olabilir Onur TİRELİOĞLU, M. Sadık BİLGEN, Teoman ATICI, Ulviye YALÇINKAYA, Ömer Faruk BİLGEN Tavşanda Deneysel Osteoartrit Modelinde İnsan Amniotik Sıvısının Eklem İçi Uygulamasının Kıkırdak Doku ve Sinovya Üzerindeki Etkileri Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2007

Subkondral kemik remodelasyonunun hedeflenmesi OA tedavisinde önemli amaçlardan biri destrüksiyonu engelleyerek hastanın eklem yapısını korumak Preklinik OA modellerinde gelişen subkondral kemik değişikliklerinin temel olarak rezorbtif olduğu gösterilmiş Antirezorbtif ajanların OA progresyonunu azaltabileceği düşünülmüş

Risedronat, Alendronat Deneysel hayvan modelinde risedronat ve alendronatın kıkırdak lezyon şiddetini ve osteofit büyüklüklerini azalttığı gösterilmiş Alendronatın bu etkileri kemikte TGF- beta, MMP-9 ve kıkırdakta MMP 13 ün etkilerini azaltarak, BMP artırarak gösterdiği tespit edilmiş Hang L, Hu H, Tian F, Song H, Zhang Y Enhancement of subchondral bone quality by alendronate administration for the r eduction of cartilage degeneration in the early phase of experimental osteoarthritis. J Rheumatol. 2011

Erken OA modelinde Alendronat uygulaması ACL müdahalesi sonrası deneysel OA modeli geliştirildi Alendronatın subkondral kemik kalitesine ve kartilaj dejenerasyonuna etkileri değerlendirildi BMP-2, MMP-13 ve BMD değerlendirildi Hang L, Hu H, Tian F, Song H, Zhang Y Enhancement of subchondral bone quality by alendronate administration for the r eduction of cartilage degeneration in the early phase of experimental osteoarthritis. J Rheumatol. 2011

Erken OA modelinde Alendronat uygulaması Alendronatın kartilaj dejenerasyonunu belirgin şekilde azalttığı BMP’yi artırdığı MMP 13 sentezini azalttığı gözlendi BMD analizleri de subkondal kemik rezorbsiyonunu baskıladığını göstermiştir Hang L, Hu H, Tian F, Song H, Zhang Y Enhancement of subchondral bone quality by alendronate administration for the r eduction of cartilage degeneration in the early phase of experimental osteoarthritis. J Rheumatol. 2011

Subkondral kemik remodelasyonunun hedeflenmesi İnsan sistein proteazları de kas iskelet sistemi hastalıkları için potansiyel hedef olarak belirlenmiştir Katepsin K ve S matriks degradasyon ve enflamasyonunda rol alır Her iki enzim de immün sistem hücrelerinde ve kemik döngüsünden sorumlu hücrelerde bulunur

Subkondral kemik remodelasyonunun hedeflenmesi Katepsin K Osteoporoz Non-enflamatuar OA Katepsin K ve S Enflamatuar Destrüktif eklem

İntraartiküler Botulinum Toksin Tip A Enjeksiyonun OA’de etkisi Topallık şikayeti olan kalça problemli 5 köpek bu çalışmaya dahil edildi Enjeksiyon öncesi,2.,4.ve 8.haftalarda yürüme analizi ile değerlendirildi Tedavi sonrası 4 köpek durumunda iyileşme gözlendi Çalışmanın bulguları, daha fazla ön araştırma ile doğrulanmalıdır Hadley HS, wheeler JL, Petersen SW Effects of intra-articular botulinum toxin type A (Botox) in dogs with chronic osteoarthritis. Vet Comp Orthop Traumatol. 2010;23(4):254-8. Epub 2010 Jun 21. Hadley HS, Wheeler JL, Petersen SW. Effects of intra-articular botulinum toxin type A (Botox) in dogs with chronic osteoarthritis Vet Comp Orthop Traumatol. 2010

Glukozaminin OA’de etkilerinin değerlendirilmesi Deneysel OA modelinde glukozaminin etkilerini Tip-2 kollojen sentez ve yıkım markerlarını serumda ölçerek değerlendirmek Histopatolojik değişimlerle korelasyonunu tespit etmek Naito K, Watari T, Furuhata A, Yomogida S, Sakamoto K, Kurosawa H, Kaneko K, Nagaoka I. Evaluation of the effect of glucosamine on an experimental rat osteoarthritis model Life Sci. 2010 Mar

Glukozaminin OA’de etkilerinin değerlendirilmesi Deneysel OA modeli ratlarda ACLT ile oluşturuldu Denekler 2 gruba ayrıldı Glukozamin verilmeyenler Glukozamin verilenler ( 56 hf, 1000 mg/kg/gün) Naito K,Watari T, Furuhata A, Yomogida S, Sakamoto K,Kurusawa H, Kaneko K, Nagaoka I. Evaluation of the effect of glucosamine on an experimental rat osteoarthritis model Life SCI2010 Mar

Glukozaminin OA’de etkilerinin değerlendirilmesi Histopatolojik skorlamada anlamlı farklılık olmamasına karşın, OA’in makroskobik bulguları arasında anlamlı farklılık mevcut Tip-2 kollojen yıkım markerları serumda azalmış Tip-2 kollojen yapım markerları artmış Naito K,Watari T, Furuhata A, Yomogida S, Sakamoto K,Kurusawa H, Kaneko K, Nagaoka I. Evaluation of the effect of glucosamine on an experimental rat osteoarthritis model Life SCI 2010 Mar

Intrartiküler MgSO4 kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir Deneysel OA modeli intraartiküler kollojenaz ile oluşturuldu 1.grup OA+MgSO4: 500-mikrog (0.1-ml) 5 hf boyunca haftada 2 kez 2.grup OA+ izotonik solüsyonu Lee C, Wen ZH,Chang Y, Huang SY, Tang CC, Chen WF Intra-articular magnesium sulfate (MgSO4) reduces experimental osteoarthritis and nociception: association with attenuation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit 1 phosphorylation and apoptosis in rat chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2009

Intrartiküler MgSO4 kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir Kollojenaz enjeksiyon öncesi ve sonrası 1,2,4,6,8. haftalarda ağrı yanıtı allodini, hiperaljezi değerlendirildi Makroskobik ve histolojik değişimler gözlendi MgSO4 etkisi N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptör subüniti olan1 fosforilasyon (p-NR1) ile değerlendirildi Lee C, Wen ZH,Chang Y, Huang SY, Tang CC, Chen WF Intra-articular magnesium sulfate (MgSO4) reduces experimental osteoarthritis and nociception: association with attenuation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit 1 phosphorylation and apoptosis in rat chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2009

Intrartiküler MgSO4 kondrosit apopitozunu inhibe etmektedir Sonuçlar. MgSO4 kartilaj dejenerasyonunu diğer gruba göre belirgin azaltmıştı Sinovitte belirgin azalma oldu Kondrosit apopitozunu azalttı Lee C, Wen ZH,Chang Y, Huang SY, Tang CC, Chen WF Intra-articular magnesium sulfate (MgSO4) reduces experimental osteoarthritis and nociception: association with attenuation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit 1 phosphorylation and apoptosis in rat chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2009

Gen Terapisi OA de gen terapi prensibi kıkırdak degradasyonunda etkili olan ve kıkırdak tamirini artıran faktörlerden sorumlu gen ekspresyonunu kontrol ederek hastalığın tedavi edilmesidir Son yıllarda gen transfer teknikleri üzerinde durulmakta

Gen Terapisi Şimdiye kadar sinovyuma gen transferi kıkırdağa transferden daha başarılı olmuştur Buna karşın büyüme faktör kullanımında bazı problemler söz konusudur Bazı katabolik etkilere karşı koyamamaları, osteofit oluşumuna etkileri?

Gen Terapisi Gen terapisindeki en ümit verici araştırma alanı doku tamiridir Uzun süreli gen ekspresyonunu gerektirmemekte Lokal dağıtım basit Sistemik yan etki riskleri yok

Gen Terapisi Adenovirüs vektör aracılı b- FGF, b-FGF ile kombine edilmiş IL-1 antagonisti (IL-Ra) ya da IGF-1 in insan OA ve tavşan OA modelleri üzerine etkisi araştırıldı Kondrosit proliferasyonu, glukozaminoglikan (GAG) içeriği, tip II kollajen, ADAMTS-5, MMP-13, MMP-3 ve TIMP-1 düzeyleri değerlendirildi

Gen Terapisi Tavşan OA modeli anterior krusiyat ligament hasarı (ACLT) yapılarak oluşturuldu ACLT sonrası Adenoviral vektörlerden kodlanan b- FGF, IL-Ra ve IGF-1 tavşana intraartiküler enjekte edildi

Gen Terapisi OA de birden fazla gen transfeksiyonunun etkilerinin daha iyi olduğu gösterildi Çalışmada üç-gen aktarılmasının (bFGF) IL-1Ra, IGF-1 yalnız bFGF ya da iki gen transferine göre ADAMTS-5, MMP-13 ve MMP-3 düzeylerini önemli ölçüde azalttığı, TIMP-1 düzeyini artırdığı sonucuna varılmıştır Biao Chen1, Jun Qin1, Hui Wang2,Jacques Magdalou3 and Liaobin Chen1,4 Effects of adenovirus-mediated bFGF, IL-1Ra and IGF-1 gene transfer on human osteoarthritic chondrocytes and osteoarthritis in rabbits Experımental and molecular medıcıne, October 2010

Özet Statin Resveratrol Doksisiklin Bifosfonatlar İnsan Plasenta ekstresi Glukozamin N- asetilsistein Sifingozin Kinaz İnhibitörleri Intraartiküler Botox, Mg SO4 Gen Tedavisi( FGF,IL-1 Ra, IGF)

Kaynaklar Merih Sarıdoğan, Tanıdn Tedaviye Osteoartrit-2007 Michael L Snaith,Romatolojinin ABC’si,2007 Türkiye Klinikleri Osteoartrit Özel sayısı- 2008 Hasan Oğuz, Romatizmal Ağrılar Kazuo Yudoh and Rie Karasawa, Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of articular cartilage in osteoarthritis (OA, AGING, 2010 Sung youl LEE,b and Sun-mee LEE,Protective Effects of Human Placenta Extract on Cartilage Degradation in Experimental Osteoarthritis Biological & Pharmaceutical Bulletin ,(2010) Biao Chen1, Jun Qin1, Hui Wang2,Jacques Magdalou3 and Liaobin Chen1,4 Effects of adenovirus-mediated bFGF, IL-1Ra and IGF-1 gene transfer on human osteoarthritic chondrocytes and osteoarthritis in rabbits Experımental and molecular medıcıne, 2010 Naito K,Watari T, Furuhata A, Yomogida S, Sakamoto K,Kurusawa H, Kaneko K, Nagaoka I. Evaluation of the effect of glucosamine on an experimental rat osteoarthritis model Life SCI 2010 Mar Hadley HS, wheeler JL, Petersen SW Effects of intra-articular botulinum toxin type A (Botox) in dogs with chronic osteoarthritis. Vet Comp Orthop Traumatol. 2010;23(4):254-8. Epub 2010 Jun 21.

TEŞEKKÜRLER Teşekkürler