PİRİMİDİN NÜKLEOTİDLERİNİN SENTEZ VE YIKILIMI II Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜ Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 1a UMP, sentezlendikten sonra UTP’a fosforillenir; reaksiyonu kinazlar katalizler; ATP, fosfat vericisi olarak rol oynar

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 1b

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 2a CTP, sitidilat sentetaz (sitidin trifosfat sentetaz) etkisiyle UTP, ATP ve glutaminden oluşur

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 2b

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 3a dUMP, CDP ve UDP üzerinden sentezlenir. Ribonükleotid redüktazın etkisi, pürin deoksiribonükleotidlerinin sentezindeki gibidir.

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 3b

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 4a dTMP, timidilat sentaz etkisiyle dUMP’tan oluşur; metil grubu, N5,N10-Metilentetrahidrofolattan aktarılır. N5,N10-Metilentetrahidrofolat oluşmasında dihidrofolat redüktaz ve serin hidroksimetil transferaz önemli enzimlerdir.

UMP’ın diğer pirimidin nükleotidlerine dönüşümü 4b

Pirimidin nükleotidlerinin de novo sentezi feedback inhibisyon vasıtasıyla düzenlenir. Karbamoil fosfat sentetaz II (CPS II) ve aspartat transkarbamoilaz enzimleri allosterik olarak düzenlenebilen enzimlerdir. Aspartat transkarbamoilaz, CTP tarafından inhibe edilir

Pirimidin nükleotidlerinin kurtarma yolunda sentezi Fosforilazlar ve kinazlar etkisiyle serbest pirimidin bazlarından pirimidin nükleotidleri sentez edilebilmektedir. UMP, urasil fosforibozil transferaz etkisiyle urasil ve PRPP’tan da sentez edilebilir.

Pirimidin biyosentezi inhibitörleri 1) 6-Azauridine ve bunun triasetil türevi olan azaribine: Orotidilat dekarboksilazı inhibe ederler. 2) 5-Fluorouracil ve 5-Fluorocytosine (Flucytosine): Timidilat sentazı inhibe ederler. 3) Folat biyosentezi inhibitörleri: Sulfonamidler. 4) Glutamin analogları: Azaserine ve 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) 5) Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri: Metotreksat (ametopterin) ve trimetoprim

Pirimidin nükleotidlerinin yıkılımı 1a Pirimidin nükleotidleri, 5‘-nükleotidaz etkisiyle defosforile olarak nükleozidlere dönüşürler. Nükleozidler, pirimidin nükleozid fosforilaz etkisiyle riboz-1-fosfat ve serbest pirimidin bazlarına yıkılırlar.

Pirimidin nükleotidlerinin yıkılımı 1b

Pirimidin nükleotidlerinin yıkılımı 2a Sitozin, katabolik yolda önce sitozin deaminaz etkisiyle urasile dönüştürülür. Urasil ve timin, aynı enzimlerin katalizlediği üç aşamada yıkılırlar. Urasil, -alanine, timin ise -aminoizobütirata çevrilmektedir.

Pirimidin nükleotidlerinin yıkılımı 2b -alanin, CO2, NH3 ve -aminoizobutirat, pirimidin katabolizmasının son ürünleridir

Pirimidin nükleotidlerinin yıkılımı 2c Pirimidin bazlarının yıkılım ürünü olan -alanin, asetil CoA’ya; -aminoizobutirat ise süksinil CoA’ya dönüşebilmektedir. Pirimidin azotunun atılımı, üre şeklinde olur.

Pirimidin metabolizması bozuklukları Orotik asidüri: Orotat fosforibozil transferaz ve orotat monofosfat dekarboksilaz enzimlerinin her ikisinin veya sadece orotat monofosfat dekarboksilaz eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar (tip I ve II). İdrar ile aşırı orotik asit atılmaktadır. Gelişmenin gerilemesi ve megaloblastik anemi ile karakterizedir.