Polikistik Over Sendromu Dr. Kutay Biberoğlu Üreme Tıbbı Derneği Sempozyumu 20-21 Aralık 2008

SENDROM belirgin bir anormallikle karakterize, semptom kompleksi… irritabl barsak, antifosfolipid, metabolik sendrom.. PCOS - özgün bir sorun ? benzer tablolarda farklı sorunlar ? etyolojisi bilinmeyen

Polikistik Over Sendromu Genelde 2°, üreme çağında veya anovülatuar infertillerde 1° en sık endokrinopati ü Fenotip : folikülogenez “ anovülasyon ” ; steroidogenez “HA & tek başına E” ; metabolizma “tip II DM riski (%8)” defektleri ü Þ Adinopektin * & Ý proinflamatuar belirteç (IL - 6, TNF, CRP, nötrofil ) a android obesite (%30 - 75), viseral ya ğ art ışı , endotel disfonksiyonu & İ R - H İ ** (%25 - 30 < 30 ya ş ), metabolik sendrom a CVD ü Dislipidemi , CAD, HT, CVA, End . hiperplazi / Ca . * Adinopektin Þ & IL - 6 Ý = HDL Þ & LDL / H İ Ý ** Pima yerlilerinde  HI,  PCOS insidansı

over over Klinik / Biyokimyasal Hiperandrojenizm • s/ tT Ý / hirs ü tizm, sebore, ± akne, alopezi • PCOS / idiopatik / HAIR - AN / (%65 - 86) (%15) (%1 - 5) 4 [Cushing, akromegali, PRL, tiroid disf., iatrojenik (T, danazol, OCP, glükokort.)] CAH / tümör (%1 - 8) (%0.2) § sT Ý ( tT ≈ N ) – over § A - over adrenal & è T § DHEA(S) – adrenal è A è T § 5 α red ü ktaz aktivitesi Ý T è DHT è 3 α / β A diol G o Sekresyon , metabolizma, klerens , periferik d ö n ü ş ü m, SHBG

Polikistik Over Sendromu ü Spektrum, semptomlar kompleksi … ü IUGR, h ı zl ı kilo al ı m ı , ya ğ l ı kar ı n (4 ya ş ) , erken pubar ş (<8 ya ş / Ý DHEA / Ý n ö trofil ) , H İ , erken menar ş , dislipidemi , disadipositokinemi ( Þ adiponektin ) , PCOS ü Perinatal programlanma ; genetik risk (19. Kr . i ns ü lin R b ö lgesi) psikososyal & davran ış sal “ farkl ı l ı k ” lar ü Akantozis nigrikans , akrokordon ü Uyku apnesi ü Non - alkolik ya ğ l ı karaci ğ er hastal ığı [T è viseral adiposit lipoliz Ý è portal (& sist .) non esterifiye FA]

Lezbiyen ve heteroseksüel kadınlarda PCOS prevalansı Agrawal R et al.(2004) Fertil Steril 82:1352–7 Kadın  Erkek transseksüel – 95 % PCO ; 50 % PCOS Balen AH et al. (1993) Clin Endocrinol 38 : 325–9 Bosinski HA et al (1997) Psychoneuroendocrinology 22 (5) : 361– 80

Klasik PCOS Adolesan başlangıçlı, multifaktöryel, poligenik Erken puberte, prematür pubarş Heterojen klinik tablo [zayıf vs obes, insulin rezistan vs non-rezistan, hirsüt vs non-hirsüt, ovülatuar (%10-30) vs anovülatuar] %20-40 – (N) s&tT ; 65% - BMI > 27 Android obesite (  %40 ); Bel : kalça >1 30 yaşa kadar 25-30% - glükoz intoleransı 8% - tip 2 DM.

Rotterdam ESHRE / ASRM 2003 3 fenotipten  2 [ Klinik  Biyokimyasal HA ; Kr. anovülasyon ; PCO ] + 1.Kl.Biyokim.HA & Kr.oligo-anovülasyonPCO  KLASİK PCOS (NIH 1990) 2. Kl.  Biyokim. HA & PCO / Ovülasyon +  OVÜLATUAR PCOS ? ( gizli PCOS ) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO / Kl.  Biyokim. HA   NON-HİPERANDROJENİK PCOS ??? Volüm:(0.5 x uzunluk x genişlik x kalınlık) Kr anovülasyon=(< 8 menses/year or cycles > 35 days) + DİĞER NEDENLERİN EKARTASYONU Fertil Steril 2004;81:19–25 ; Hum Reprod 2004;19:41–7

PCOS ekartasyonu Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA  FHA : ≥ 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen) Oligo - anovülasyon :  %83 PCO Hiperprolaktinemi (PCOS - % 5-30) Tiroid disfonksiyonu (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı) Non-klasik adrenal enzim defektleri (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.) Androjenik tümörler, eksojen androjenler % 0.2; tT>150-200 ng/dL ; DHEAS >600-700 μg/dL Cushing’s sendromu HA’lerin <%1’i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl

Rotterdam vs. NIH-PCOS - 1.5 kat daha geniş..  WHO-II içinde PCOS tanısı %55  %91  Rott.PCOS - obesite, hiperglisemi & İR sıklığı  metabolik açıdan dilüe.. Broekmans FJ (2006) BJOG 113:1210–17

VARSAYIM Eklenen 2 yeni fenotip, klasik PCOS gibi metabolik ve kardiyovasküler risk taşır… KANIT ??? Gereksiz, rutin ultrason Multikistik / polikistik over tanı kriterleri ? Psikolojik travma, gereksiz tedavi & izlem Hakça kaynak dağılımı (15 kadında 1)… YARARI ?

Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL D. Vajinal ultrason E. Hepsi

FSH & LH & 17 OH P LOCAH – FHA ; POF GnRH atım sıklığı   LH/FSH  (1.5) Klasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOS - 10% İdiopatik HA - 20% Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5 Non-obes PCO – LH > obes PCO Hİ  LH  ; Kilo kaybı  LH Uygun örnekleme / BMI ile düzeltme %90 LH Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12 LOCAH – pre-ov. <200 (N) ; 200-800 (?) ; >800ng/dL (AN)

Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL D. Vajinal ultrason E. Hepsi 

Androjenler  Klasik PCOS >>>  Ovülatuar PCOS >  idiopatik HA Total vs. Serbest Testosteron vs FAİ (<5) [ total T (nmol / L / SHBG (nmol / L) ] x 100 Total & serbest T – ticari kitler (RIA) güvenirsiz (T vs E2 - A halkasında 1 çift bağ & C 18’de 1 metil grubu farklı)  DHEA-S 20-70%  ; yaş düzeltilince 20-25%  Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9 Yaş (> 30 ) & ırk (siyah ) - düzeltilmeli Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29 BMI - DHEA-S ilişkisi ? ( -* / +** ) *Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49 **Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64 HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** ) *Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6 **Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL PRL %5-30  Ro SCH D. Vajinal ultrason E. Hepsi 

HYPOTİROİDİ SHBG FreeA FreeE TRH  GnRH  PRL, TSH, LH  Dopamin GnRH  PRL, TSH, LH  Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 % Arojoki M et al. Gyn Endoc 2000:14:127–31; Bjoro T et al. Eur J Endocr 2000: 143; 639–47 Krassas GE et al. Clin Endocr 1999: 50;655–59 ; Joshi J.V et al. J Postgrad Med 1993: 39; 137–41

AITD & İnfertilite* RR = 2·1 (1·7– 2·6) 26·9 vs. 8.3 % 44 vs. 9% Poppe K et al.Clin Endoc 2007: 66;309–21

Hangi testler yapılsın? A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron B. DHEAS, testosteron C. TSH, PRL D. Vajinal ultrason E. Hepsi

Vajinal Ultrason Kronik anovülasyon – endometrium morfolojisi Polikistik Over Morfolojisi – Ro multikistik / multifoliküler over *En az 1 overde 2-9 mm  12 folikül / over & ekodens stroma ± [ 10 mL*(0.523 x 3 boyut)] PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26% *Ro COC, CL, >10 mm fol, kist, asimetri * > 7–7.5 cm³ Carmina E. Fertil Steril 2005

Polikistik Over Morfolojisi 21 - hidroksilaz defektli non-klasik CAH* Bulimia ve diğer yeme bozuklukları Hiperprolaktinemi* Fonksiyonal hipotalamik amenore (FHA)* Adolesan overleri Oral kontraseptif kullanımı Fertil, non - hirsüt (NH) : %20-30 PCO ( > 35 yaş - %7.8) Gilling-Smith C et al.(1994) J Clin Endocrinol Metab 79:1158–65 Hiperandrojenik anovülasyon : non-PCO Escobar-Morreale HF et al.(1997) Fertil Steril;67:654–62 %20 PCOS* ; PCO - 34.7% vs N over - %64.6  asempt. Fekundite/uzun dönem komplikasyonlar asemptomatik PCO’larda tamamen normal (Sendrom X – PCO %13*) *Azziz R (2008) Fertil Steril ; Hassan MAM, Killick SR (2003) Fertil Steril 80:966 –75

Tanı : PCOS Başka hangi testler ? A. OGTT B. Lipid profili C. OGTT ve lipid profili 2 yılda 1 tekrarlanmalı

Hiperinsülinizm - İnsülin Rezistansı Obes vs zayıf PCOS - 65 vs 20% Chang RJ et al.(1983) J Cl Endoc Metab 1983;57:356-9 Dunaif A.(1997) Endoc Rev 18:774-800 Serine & mitojen aktive protein kinase  insülin reseptörü & İR sübstrat 1’de tyrosine yerine serine fosforilasyonu  İnsülin  CYP 450 17  HA İR  Hİ  IGF-1  Teka R  +LH  ovarian HA  SHBG   sT   IGFBP-I  İnsülin rezistansı (İR)- normal reseptör bağlanmasına karşın insülin, glükoz transportu ve adipositlerde antilipoliz üzerine etkisiz Post reseptör defekt

*Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R  Obesite İnsülin reseptör bozukluğu İnsülin*  Serbest E2  LH * FSH  Serbest T  A 4  SHBG  Atrezi Teka (IGF-I) Endometrial kanser T T  E 1  Hirsutism IGFBP-I  *Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R  Aromataz, IGFBP-1 yapımı, SHBG yapımı 

İnsülin Rezistans Sendromu Risk faktörleri CVD, HT, NAFLD, AN, PCOS Tip 2 DM, CVD, HT aile öyküsü Gest. DM, glükoz intolerans öyküsü Sedanter yaşam tarzı BMI > 25 kg/m² Yaş > 40 ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NASH) • Resistance of insulin action on adipose tissue leads to increased FFA release. • If the liver takes up these FFA, converts them to TG but lags behind in packaging the TG in VLDL particles, fatty liver results. • NASH correlates better with insulin resistance than obesity.

İnsülin Rezistans Sendromu IRS tanımı ( ≥ 2 +) 1. TG > 150 mg/dL 2. HDL* < 50 mg/dL 3. KB > 130/85 mm Hg 4. Açlık 110-125 mg/dL Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dL ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3) Metab. Sendr.* (≥ 3 +) 1. TG 2. HDL 3. Bel > 88 cm. Bel / kalça > 0.8 4. AKŞ > 110 mg/dL 5. KB > 130 / 85 mm Hg 2003 Rotterdam FertSter 2004;81:19-25 *T. kol. / HDL<3.5 *PCOS vs GENEL(eşit BMI) : 45% vs. 6% (20-29 yaş) ; 53% vs.14% (30-39 yaş) Majör prediktör : s.T & SHBG Essah P&Nestler JE (2006)Fert Ster 86(Supl 1):S18–19

Hİ – İR Tanısı Açlık insülini 10-20 IU/ml AKŞ / insülin  4.5 glükoz (2 st. post 75 gm.) N < 140, AN 140-199, NIDDM  200mg/dL insülin (1 & 2 st. post 75 gm.) > 80-100 (Hİ), >300 IU/ml (ağır Hİ & İR) HOMA-IR : (İdeal normal-kilolu <35 yaş HOMA-IR: 1.0 mol U/L2) [mmol/L glukoz(mg/dL x 0.05551)xU/mL insulin]/22.5 veya [mg/dL glükoz x U/mL insulin] / 405 (homa.calculator@dtu.ox.ac.uk/favicon.ico) Quantitative Insulin Sensitivity Check Index – HOMA-IR’in log değişimi (QUICKI) 1 / [ log (İnsülin 0 U/mL)* + log (Glükoz 0 mg/dL)**] Normal- insülin : 12 mU/mL;Glükoz / insülin : 6.4; HOMA : <3.90mol mU/L2 ; QUICKI : 0.332 PCOS / BMI >28 – IR tanısı %76.7, %95.3, %95.3 Carmina E & Lobo RA (2004) Fertil Steril 82:661

Serum İnsulin & İnsulin Rezistansı  Klasik PCOS >>>  >>Ovülatuar PCOS  >idiopatik HA Normal İdiopatik HA Ovülatuar PCO Klasik PCOS [1/log Insulin + log Glucose] Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5

Serum Lipidler & PCOS Klasik PCOS - T/LDL kolesterol&TG’s, HDL ≥ 1 Lipid An. - %70 Normal İdiopatik HA Ovülatuar PCO Klasik PCOS Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5

NIH / Rotterdam “consensus” UZLAŞI YA DA BİLİM … VERİLER NE KADAR ZAYIF İSE O KADAR UZLAŞI GEREĞİ VARDIR.. KANITA DAYALI VERİLER VAR VE TEKRARLANABİLİYORSA, BU BİLİMDİR VE UZLAŞIYA GEREK YOKTUR.

Sözün Özü Bir şarkıdır PCOS ömür boyu sürecek, dudaklarımızdan yıllarca düşmeyecek.. Biberoğlu