FETUSE ETKİLİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI Doç. Dr. Oluş APİ

Mikroorganizmaların Bulaş Yolları 1.Transplasenter hematojen yol Plasenta yoluyla bulaş olur. Mikroorganizma anne kanında bulunarak (bakteriyemi, viremi, parazitemi) intervillöz mesafeye gelmelidir. Plasental enfeksiyon villüslerde ve uteroplasental damarlarda hasar ve nekroza neden olur. %30’dan fazla villus kaybı =>plasental yetmezlik Fetustaki gelişme geriliğinin asıl nedeni ise fetal enfeksiyonun kendisidir.

Plasentada Enfeksiyona Neden Olabilecek Mikroorganizmalar BAKTERİ VİRUS PARAZİT MANTAR SIK Sifiliz Listeria SMV Rubella Parvovirus Hıv Toxoplazma Chagas Malarıa NADİR Brusella Tuberküloz Borrelliozis Enterovirus EBV HBV Poxvirus İnfluenza Enterobius Leishmaniosis Şistozomiasis Koksidiomiyozis Kriptokokkozis

2. Asendan Yol Annenin doğum kanalında bulunan mikroorganizmaların amnios kesesi içine girmesi, Bakteriler (enterokok, stafilokok, streptokok, E.coli) klamidya, mikoplazma, nadiren kandida albikans İki temel koruyucu mekanizma 1. Amnios zarı ve servikal mukusun oluşturduğu fiziksel bariyer 2. Amnios sıvısının antibakteriyel özelliği Amnios sıvısının bakteriyostatik özelliği 20. Gebelik haftasından sonra artar; 36 ve 40. Haftalarda en üst düzeydedir.

3. Direk Vertikal Geçiş, Kontak Yol Doğum kanalından geçerken enfeksiyöz ajanla direk temas B grubu beta hemolitik streptokoklar, gonore, HSV gibi

4. İatrojenik Yol İntrauterin müdaheleler esnasında amnios sıvısının kontaminasyonu Amniosentez, Intrauterin transfüzyon, kordosentez

5. Laktasyon Süt yoluyla anneden yenidoğana bulaş, Yenidoğan enfeksiyonlarına neden olur.

6.Diğer Yollar Nadiren endometriumdaki mevcut enfeksiyon odağı , pelvis veya tuba uterina enfeksiyonları, enfekte spermatozoonlar ile olabilir.

Fetus Ve Yenidoğanın Enfeksiyonlara Cevabı Hücresel bağışıklık Fagositoz Bakteri öldürme Febril cevap Lökositler Eritrositler Trombositler Hemodinami Hemostazis Var ama düşük seviyede Var ama yavaş Hipotermi(sık) Nötropeni(sık) Hemoliz Trombositopeni(sık) Şok (sık) Pıhtılaşma faktörlerinin hızlı kullanımı

Fetus ve Yenidoğanın Savunma Mekanizmaları Deri fonksiyonel gelişimin doğum sonrası 2-3 hafta içinde tamamlar ve bu doğum haftasından bağımsızdır. 4. Gebelik haftasında yolk sakta makrofaj benzeri hücreler, Monositler 16. Gebelik haftasından itibaren, Granülositler 12-14. gebelik haftasından itibaren fetal dolaşımdadırlar. NK sayısı gebelik haftasından itibaren artar, 5 yaşında erişkin düzeye ulaşır.

Yenidoğanda Konjenital Enfeksiyonlarla İlişkili Kilinik Bulgular Serebral Kalsifikasyon Toksoplazma (Yaygın Kalsifikasyon) SMV, HSV (Periventriküler) Kızamıkçık Purpura SMV Toksoplazma Sifiliz Herpes Sarılık HBV Bakteriyel Sepsis Hepatosplenomegali Koksakivirüs Konjenital Kalp Hastalığı Kızamıkçık SMV(çok Nadir) Kabakulak Katarakt SMV (Nadir) Koryoretinit Toksoplazma SMV Herpes Su Çiçeği Sifiliz Mikroftalmus Tokzoplazma SMV (nadir) Suçiçeği

Fetal Enfeksiyonda US İle Saptanabilecek Bulgular Gelişme geriliği, Oligohidramnios, polihidramnios, Kafa içi ve karaciğerde kalsifikasyonlar, Hidrosefali, mikrosefali, İzole asit, perikard ve plevrada efüzyon, Non immün hidrops fetalis.

Fetusta Enfeksiyonun Tanısı Fetus kanında IgM tespiti 20. Gebelik haftasından sonra bakılmalıdır. Total IgM’nin 5 mg/dl üstünde olması fetal enfeksiyonu gösterir. Doğum sonrası IgM bakmak yanıltıcıdır.

Elektron mikroskopisi Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) Kültür Amnios sıvısı , fetal kan, ,idrar, asit, plevral efüzyon kullanılabilir. Elektron mikroskopisi Özellikle virus partikülleri belirlenebilir. Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) 147

Fetusta Enfeksiyonun İndirekt Bulguları Anemi, retikülositoz, polisitemi, hemoliz trombositopeni, lenfositoz, lenfopeni, nötropeni, Virus ile enfekte fetuslerde; NK hücre artışı CD4 / CD8 oranında azalma Trombositopeni ve normal nötrofil sayısı Bakterilerle enfekte hücrelerde Nötropeni, lenfopeni, trombositopeni

Fetal enfeksiyon tanısında önemli nokta, birden fazla metod ile tanı koymaktır.

Gebeliğin Yönetimi Maternal Enfeksiyon Saptandığında; Enfeksiyonun fetusa bulaşma riski, Fetus açısından oluşturduğu riskler, Enfeksiyonun geçirildiği gebelik haftasının değerlendirilmesi, Fetusta enfeksiyonun tanısı, Fetusa bulaşması ve oluşacak hasarı önleyici tedavinin değerlendirilmesi, Terminasyon endike midir?

Sitomegalovirus (SMV) Çift sarmallı, DNA içeren Herpes virus ailesinden kapsüllü virüsdür. Enfekte hücreler genişler. Nukleus ve sitoplazmalarında inklüzyon cisimcikleri gözlenir. Herpes virüsler vücuda girdikten sonra (primer enfeksiyon) yaşam boyu latent kalırlar. Primer ve tekrarlayan SMV enfeksiyonlarında vücut sıvılarında (tükürük, kan, idrar, feçes,semen,sekresyon, süt) virüs salınımı olur.

Epidemiyoloji ve Bulaşma Türe özgüdür. Bulaşma insandan insanadır. Bulaş; solunum, cinsel temas, enfekte idrar, tükürük,feçes,enfekte süt ve kan nakli ile olabilir. İnsanların tamamına yakınının yaşamlarının herhangi bir döneminde virüs ile enfekte oldukları kabul edilir.

CMV en sık konjenital enfeksiyon sebebidir. Yenidoğanların % 0,4 - 2,3’ ünü etkiler. Anneden çocuğa intrauterin veya pospartum geçebilir. Enfeksiyonun şiddeti ile çocukta oluşacak hasar arasında ilişki yoktur.

Kesin geçiş şekli bilinmemektedir. Hematojen yolla (umbilikal ven), enfekte amnios hücrelerini ağız ve burun yoluyla yutarak alabilir. Böbreğin tübüler epiteli öncelikle virüsün çoğaldığı yerdir.

Klinik Bulguları MATERNAL ENFEKSİYON Genellikle sessizdir. %1-5’ inde klinik bulgular olabilir. Hafif ateş, halsizlik, artralji ve bazen lenfadenopati, farenjit eşlik eder. Konsepsiyon öncesi veya erken gebelik döneminde seronegatif olan anne adayının enfeksiyon riski % 1’dir. Bunun fetal geçişi ise % 30-40’dır. Seronegatif gebelerin 1/3’ünde latent CMV enfeksiyonunun reaktivasyonuna rastlanır. Bu durumda kazanılmış bağışıklık nedeni ile maternal antikorlar fetusu kısmen korur.Ciddi sekel gelişmez.

Enfekte fetusların % 15’ den azında ciddi sekel gelişir. Erken haftalarda gelişen enfeksiyonda sekel gelişme riski geç enfeksiyona göre daha yüksektir. Prematür infantlarda risk yüksektir.

FETAL ENFEKSİYON Peteşi Hepatosplenomegali Sarılık Periventriküler kalsifikasyonlarla mikrosefali IUGR Preterm doğum Erkek bebeklerde inguinal herni Koryoretinit Non immun hidrops fetalis

Morbidite Mortalite Semptomatik enfeksiyonu olan yenidoğanların 1/3’ ü şiddetli hastalık nedeniyle kaybedilir. % 60-70’ inde işitme ve görme kaybı, dil, öğrenme ve motor bozukluklar görülür. Mental reterdasyon da sıktır.

TANI Maternal enfeksiyon, Maternal enfeksiyon ardışık IgG seviyeleri ile serokonversiyonun gösrerilmesiyle saptanır. Sıklıkla primer enfeksiyon klinik olarak sessiz geliştiği için tanısı da konulamaz. CMV IgM primer enfeksiyonda % 75 , sekonderde %10 pozitiftir. Maternal CMV enfeksiyonu için rutin antenatal tarama önerilmez.

Fetal enfeksiyon Antenatal dönemde Ultrasonografi ile IUGR İntrakranial kalsifikasyonlar Hepatik kalsifikasyonlar Hidrops fetalis gibi CMV infeksiyonuna karakterize anomaliler görülebilir.

TEDAVi Gansiklovir SMV’ a invitro etkindir. Fetus için etkili bir intrauterin tedavi yoktur. Primer ve sekonder enfeksiyonun ayırım güçlüğü , Enfekte fetuslarda %10 ciddi sekel gelişmesi terminasyon kararını güçleştirir. Aktif enfeksiyonu olan kadınlar emzirmemelidirler.

Rubella (Kızamıkçık) RNA içeren bir Rubivirüstür. Doğal yolla geçirilen enfeksiyon veya aşılama uzun süre bağışıklığa neden olur. Bulaş solunum yoluyladır.(Hava partikülleri) İnkübasyon süresi 10-14 gündür. Enfeksiyonun tipik bulguları ; makulopapüler döküntüler, lenfadenopati ve artropatidir.

Döküntüler yüzden başlayarak vücuda ve ekstremitelere yayılır. Lenfadenopati; Suboksipital, postauriküler, servikal lenf nodları en sık tutulur.

Klinik Bulgular MATERNAL ENFEKSİYON Hastaların%50-70’inde semptomatiktir. 3 gün süren makülopapüler döküntü, döküntü öncesi generalize lenfadenopati, geçici artrit bulgularıdır.

Anneden fetusa virüsün geçişi plasenta yoluyla olur. Gebeliğin ilk 12 haftasında % 90 dolayında, 13 ile 16. gebelik haftaları arasında % 50 dolayında 16. gebelik haftasının üzerinde ise geçiş % 35 oranında 36. gebelik haftasından sonra % 90’ lara çıkar.

Fetusta Meydana Gelen Hasarlar İlk 12. Haftada % 20 düşük ile sonlanır. Devam eden gebeliklerin % 70-85’ inde fetusta multisistem tutulumu ve ağır hasar, 13-16. Gebelik haftalarında %50’ sinde izole işitme kaybı, 17. Gebelik haftası ve üzerinde ise fetusun enfeksiyondan zarar görme riski genel populasyondan farklı değildir. Genel anlamda re-enfeksiyon fetus açısından risk taşımaz.

Konjenital Rubella Enfeksiyonunun Klasik Triadı Katarakt Kardiyak anomaliler Sağırlıktır.

Konjenital Rubella Enfeksiyonunda Saptanan Klinik Bulgular Sık Bulgular Nadir Bulgular Katarakt Glokom Sağırlık Myopi PDA Pnömoni Pulmoner Stenoz Deri Bozuklukları VSD Hemolitik Anemi Retinopati Hipotiroidi Mikroftalmi Hepatit Mikrosefali Yaygın LAP Mental Retardasyon Hepatosplenomegali Trombositopeni Meningoensefalit Kriptorşidizm İnguinal Herni Gelişme Geriliği

Tanı Seroloji Rubella Antikorları; Hemaglutinasyon inhibisyonu, Radioimmunoassay, Latex aglutinasyonu ile saptanabilir. Serolojik tanı: Serokonversiyonun tespiti, Klinik bulgular ortaya çıktığında ve bundan 15 gün sonra yapılan iki testte IgG titresinde 4 kattan fazla artış, Rubella özgül IgM’in müspet olarak saptanmasıyla konur.

Rubella enfeksiyonu geçiren biriyle temas halinde; Temas sonrası serolojik test yapılmalı, IgG 10000-15000 IU/ml üzerinde ise etkin bağışıklık, Seronegatif saptanan gebelerde (IgM ve IgG negatif) 4 hafta süresince hafta da bir ab düzeyine bakılmalıdır. Temastan 10 günden fazla süre geçmiş ise IgM düzeyine bakılmalıdır. Negatif ise sorun olmayacağı hususunda aile bilgilendirilir.

Fetus’da enfeksiyonun tanısı; Koryon villusunda ve amnios mayiinde virüsün, viral Ag’lerin veya virüs RNA’ sının (PCR) tespiti Fetus kanında özgül IgM saptanması ile konulur. (22. gebelik haftasından sonra)

Tedavi; Gebelikte rutin olarak bağışıklık durumu değerlendirilmelidir. Bağışıklığı olmayan hasta doğum sonrası aşılanmalıdır ve 3 ay gebe kalmamalıdır Aşı gebelikte kontrendikedir Gebeliğin başında aşılananlarda teorikte teratojenite var olup, terminasyon endikasyonu yoktur. Enfeksiyon 1.trimesterde ise terapötik abortus düşünülmelider. Uygulanmadığı durumda Ig uygulanmalıdır Ig enfeksiyonu ve viremiyi önlemez Fetus için koruyucu etkisi yoktur.

Maternal Rubella Enfeksiyonunda Gebelik Haftalarına Göre Fetusa Bulaşma ve Riskleri Gebelik haftası <13 13-16 >16 Bulaşma oranı %90 %50 %35 Sonuç %20 %70-85 %50 Genel Abortus Anomali Sağırlık populasyonla aynı

HERPES SİMPLEKS VİRÜS (HSV) Çift sarmal DNA içeren büyük virüstür İnsanlarda enfeksiyona neden iki tipi vardır HSV I ve HSV II Her ikisine karşı oluşan Ab cevabı aynıdır Üst vücut bölümü Herpes enfeksiyonlarının %80’nin nedeni Tip I, alt taraf (genital bölgeler) lezyonların %80’nin nedeni HSV Tip II’dir.

Perinatal HSV geçişi 7500 canlı doğumda birdir. Gebelerde asemptomatik olarak virüsün servikal salgılarda bulunma oranı ilk atak sonrası % 10, rekürrensler sonrası %0.5’dir.

1. Primer Maternal Enfeksiyon HSV II ile sağlam cilt veya mukozanın teması (genellikle cinsel ilişki) 2. Fetal enfeksiyon 3 yoldan olabilir Konjenital HSV nedeni olan transplasental geçiş, Serviks’ten assendan yolla, En sık bulaş yolu; infantın enfekte maternal lezyonlarla doğum sırasında direkt temasıdır.

Klinik bulgular 1. Maternal enfeksiyon, Primer enfeksiyon genellikle şiddetlidir, Temas sonrası 2-10 gün içinde serviks,vagina ve dış genital organlarda veziküller belirir, Lezyonlar 1-3 hafta sürer, Virüs primer enfeksiyon sonrası spinal duyu ganglionlarına yerleşir. % 50 hastada 6 ayda reaktivasyon olur Rekürrensler daha hafiftir. Virüs atılımı 1 hafta sürer

2. Fetal enfeksiyon; Fetal malformasyon oluşturan konjenital HSV çok nadirdir. YD enfeksiyonu çok nadiren asemptomatik olabilir. Genellikle MSS tutulumu ve yaygın hastalık söz konusudur. Sistemik enfeksiyonu atlatanlarda oftalmik veya nörolojik sekel genellikle gelişmez. Enfekte YD’da pnömoni görülebilir.

Morbidite ve Mortalite: Primer enfeksiyon sırasında geçiş % 50 civarındadır. Rekürrenslerde bu oran düşer. YD’da MSS tutulumu ve yaygın hastalıkta mortalite % 50’dir. % 30’unda lokalize nörolojik bulgular, % 20’sinde ise lokalize mukokutanöz semptomlar gözlenir.

Tanı Virüsün izolasyonu ‘gold standart’ tekniktir. (2-5 günde cevap verir.) Serolojinin tanısal değeri zayıftır. Endoservikal kanal ve şüpheli tüm bölgelerden örnek alınarak viral kültür yapılmalıdır.

Tedavi; Genital herpes öyküsü olanlar doğum sırasında dikkatli perineal inceleme gerektirir. Aktif HSV saptandığında sezaryen yapılmalıdır. HSV ile ilgili hiçbir bulgu ve belirti olmadığında vajinal doğum olabilir. Asiklovir tedavisi tartışmalıdır. CDC (Centers for Disease Control) asiklovirin gebelikte yaşamı tehdit eden sistemik HSV enfeksiyonlarında kullanılabileceğini, reaktivasyonu önlemek için kullanılmaması gerektiğini bildirmiştir. Oturma banyosu gibi semptomatik tedaviler önerilebilir. Gebeliğin sonlandırılma endikasyonu yoktur.

TOKSOPLAZMA Toksoplazma gondii’nin oluşturduğu bir protozoon enfeksiyonudur. İnsanların çoğu bir dönemde enfeksiyonu geçirir. Sağlıklı kişilerde çoğunlukla asemptomatiktir, tedavi gerektirmez. İmmün yetmezliği olan (AIDS) ve gebelerde ciddi riskler oluşturur.

Taschyzoid formu metabolik olarak aktif olan ve hızla çoğalan formudur. Akut dönemde kan ve lenf yoluyla konağın vücuduna yayılır. IgG ve M Ab’ ları oluştuktan sonra yavaş çoğalan ve metabolik olarak inaktif bradyzoit formuna dönerler. Bradyzoitler retina, beyin, myokard, ve iskelet kasında kistler oluşturur (doku kistleri). Bunlar bağışıklık sisteminden etkilenmez Doku kistleri latent enfeksiyonu ifade eder.

Üçüncü formu sporozoittir Üçüncü formu sporozoittir. Kedi cinsi hayvanların GIS’ de parazitin seksüel bölünmesi sonucu oluşur. Sporozoitler kedilerin gaitalarındaki ookistler içerisinde atılırlar. Kedi cinsi hayvanlar Toxoplasma gondii’nin ana konağı ve taşıyıcısıdır. Diğer tüm canlılar ara konaktır.

TOKSOPLAZMA Oral yolla bulaşır. Az pişmiş veya çiğ etlerdeki doku kistlerinin yenilmesiyle olur. Doku kistleri -20 derecede 24 saat dondurma veya 66 derece üzerinde ısıtma ile yok edilir. Yıkanmamış sebze ve meyvelerin üzerindeki ookistlerin oral alımı Çocuklarda toprakla oynama Çok nadir diğer bulaş yolu, akut enfeksiyon geçiren kişiden kan transfüzyonudur.

Konjenital Toksoplazmozis ABD’deki insidansı 1000 ile 8000 canlı doğumda 1’ dir. Annede fetusa bulaş transplasental yolla olur, Birinci trimesterde geçirilen akut enfeksiyonda fetusda enfeksiyon riski % 25, İkinci trimesterde: % 54 Üçüncü trimesterde: % 65’dir Gebeliğin son iki haftasında % 90’ dır.

Antenatal tedavi yapılan gebelerde fetusun enfeksiyon oranları: Perikonsepsiyonel dönemde; <%2, 7-15. gebelik haftalarında; % 5, 16-25. gebelik haftalarında; % 20, 28. gebelik haftası üzerinde; % 45, Miada yakın; % 80’dir.

Konsepsiyondan önce geçirilen akut maternal enfeksiyon fetus açısından risk taşımaz. Erken gebelik haftalarında enfekte olan fetusdaki hasar ise o denli ağır olur.

Fetus Enfeksiyonunda Olası Sonuçlar 1) Abortus 2) İntrauterin fetus ölümü 3) Semptomatik konjenital Enfeksiyon Hidrosefali Pnömoni Koryoretinit Myokardit Serebral Kalsifikasyon Miyosit Hepatit Mental Retardasyon Klasik Triadı: Hidrosefali İntrakranial kalsifikasyonlar Koryoretinit’tir.

Tanı: ABD’ de tarama yapılması rutin değildir. Akut toksoplazmozis semptomları olan gebelerde Ig M ve Ig G bakılmalıdır.

Toxoplasma Serolojilerinin Yorumu IgM IgG Yorum + - Muhtemel akut enfeksiyon + + Muhtemel akut enfeksiyon - + Geçirilmiş enfeksiyon - - Duyarlı enfeksiyon geçirmemiş

Sabin-Feldman dye testi İndirekt floresan Ab testi ELİSA kullanılan serolojik testlerdir. Fetal toksoplazmozisin prenatal tanısı amniyosentez sonrası, PCR çalışması ile konulabilir.

Ultrasonografi’de; Ventriküler dilatasyon İntrakranial kalsifikasyon İntrahepatik kalsifikasyon Hepatomegali Asit Plasentada kalınlaşma

Tedavi; Hedef; Fetustur. Amaç; Parazitin fetusa geçmesini önlemek, geçmişse enfekte fetusta doku hasarını önlemektir. Hedef; Fetustur. Toksoplazma Gondii akut maternal enfeksiyondan 4 ila 8 hafta sonra plasentadan geçer. Antiparazitik tedaviye bu süre içinde başlanmalı ve gebelik süresince devam edilmelidir. Hasar riski % 50 azalır.

Spiramisin: Makrolid antibiyotiktir. FDA onaylıdır. Maternal fetal geçiş riskini azaltır. Kan beyin bariyerini geçemez. 3.trimester öncesi saptanan akut maternal enfeksiyon tedavisinde gebelik süresince kullanılır. Amniyotik sıvıda PCR ile toksoplazma negatif ise Spiramisin tek ilaçtır. Doz; Günde 5 kez 500 mg oral veya günde bölünmüş dozlarda 3 g.’dır.

Primethamin ve Sulfadiazin; Folik asit antagonistidirler. DNA sentezini engellleyerek tachyzoidlerin çoğalmasını önler. Birlikte kullanıldıklarında sinerjik etki gösterirler. Etkileri 8 kat artar. Primethamin; kan beyin bariyerini geçer. Primethamin; kemik iliği depresyonu yapabilir. Tedavi süresince lökosit ve trombosit takibi yapılmalıdır. Her 3 günde bir 3-5 mg folinik asit verilmelidir. Teratojen etkileri yoktur.

Fetusta enfeksiyon tanısı konursa; Primethamin 1 mg/kg/gün + sülfadiazin 50-100 mg/kg/gün; 3 hafta Spiramisin 3 gr/gün; 3 hafta Gebelik boyunca 3’ er haftalık tekrarlar ile tedaviye devam edilir. Çocuklarda doğumdan sonrada tedaviye devam edilmelidir.

Gebeliğin sonlandırılması; Ultrasonografide; hidrosefali ve beyinde nekroz alanlarını ifade eden ekodens lezyonlar belirlenen fetal enfeksiyonda terminasyon önerilir. 1.trimesterde saptanan fetal enfeksiyonda terminasyon önerilmeli mi? Tartışmalıdır.

Maternal Akut Toksoplazma Enfeksiyonunda Gebeliğin Yönetimi Annede Akut Toksoplazma Enfeksiyonu Spiramisin Tedavisine Başla PRENATAL TANI FETUSTA ENF.(+) FETUSTA ENF.(-) Primethamin 1 mg/kg/gün + Sülfadiazin 50-100 mg/kg/gün Spiramisin 3g/gün;3 hafta Gebelik boyunca 3’er hafta ara ile tekrarlanır TERMİNASYON (1.trimester veya Patolojik US bulgusu) Spiramisin 3 gr/gün gebelik süresince Doğum ve neonatal enfeksiyon yoksa DOĞUM 6 hafta Spiramisin 4 hafta Primethamin + Sülfadiazin 1 yıl süreyle 3 Hafta Spiramisin veya Tedavi yok (Tartışmalı)