HİSTAMİN ve ANTİHİSTAMİNİKLER Yapısı, Biyosentezi, Dağılımı ve Metabolizması: Histamin kimyaca β-imidazoletilamin'dir. Biosentezi: Histidin'in histidin dekarboksilaz tarafından dekarboksilenmesiyle yapılır.

Dağılımı: Histamin'in vücutta yerleştiği yapılar üç gruba ayrılabilirler. i) Mast hücreleri: ii) Nöronal histamin: iii) Diğer hücrelerdeki histamin: Biyotransformasyonu: ½ si, HMT enzimi 1/3’ü, DAO (histaminaz) % 2-3 metabolize edilmez histamin ve histamin metabolitleri böbrekten idrarla itrah edilir.

Farmakolojik Etkileri Histamin Reseptörleri: H1, H2, H3 H1 reseptörlerin aktivasyonu, birçok hücre türünde fosfoinozitid hidrolizini artırır. Bazı hücrelerde sAMP düzeyini düşürerek veya nitrik oksid aracılığı ile etki oluşturur. H2 reseptörler aracılığı ile meydana gelen etkilerinin oluşmasında adenilil siklaz enziminin aktive edilmesi rol oynar. Farmakolojik Etkileri İnsanda histamin vazodilatasyon sonucu arteriyel kan basıncını düşürür. (H1, H2 reseptörler)

Cilt içine ufak dozda histamin injekte edilmesi, Lewis'in üçlü cevabı denilen bir reaksiyonun oluşmasına neden olur. kızarıklık ürtiker (ödem papülü) hale şeklindeki kızarıklıktır. İnsanda kan basıncındaki düşmenin uyandırdığı baroreseptör refleksi taşikardiye neden olur. Histamin insanda trakeobronşiyal düz kasları büzer; hava yollarının rezistansını artırır ve yeterli dozda verilmişse bronkospazm yapar (H1)

Histamin barsak düz kasını büzer, barsakların tonus ve motilitesini artırır (H1). İnsanda mide mukozasının asid salgılayan paryetal hücreleri histamine en fazla duyarlı olan hücrelerdir (H2). Histamin Preparatları ve Kullanılışı: Aklorhidri teşhisi: Feokromositoma teşhisi: Meniere hastalığı: Duyusal innervasyonunu belirlemek için:

Histaminin yan tesirleri: Aşırı dozda histamin injekte edildiğinde hipotansiyon, taşikardi, bronkospazm ve buna bağlı dispne, şiddetli başağrısı, bulantı, kusma ve diyare gibi belirtiler ortaya çıkar. Tedavi için klasik antihistaminik ilaçlar ve adrenalin injekte edilir. Betahistin Hidroklorür: DAO'a dayanıklıdır ve ağız yolundan Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır. Betazol: Histamin H2-res. agonistidir. Aklorhidri teşhisi için histamine tercih edilir.

I. Histamin H1 Reseptör Blokörleri: Bunlara klasik antihistaminikler denilir. Çoğu parasempatolitik etki, sedasyon ve yüksek dozda lokal anestezi oluşturabilirler. Kimyasal yapılarına göre altı gruba ayrılırlar: i) Etanolamin türevleri ii) Etilendiamin türevleri iii) Arilalkilamin türevleri iv) Piperazin türevleri v) Fenotiazinler vi) Piperidin türevleri:

Farmakokinetik özellikleri: Büyük bir bölümü karaciğerde metabolize edilerek elimine edilirler; akrivastin ve setirizin ise önemli ölçüde renal itrahla elimine edilirler. Eski ilaçların çoğunun yarılanma ömrü nisbeten kısadır (3-4 saat). Diğerleri daha yavaş inaktive edilirler. Farmakolojik Etkileri H1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı vazodilatasyon, "kapiler" permeabilitesinde artma, hipotansiyon, bronkokonstriksiyon ve barsak tonus ve motilitesindeki artma gibi etkilerini antagonize ederler. Tip I alerjik reaksiyonları kısmen antagonize ederler.

SSS depresyonu: Çoğu mutad dozlarda uyuşukluk ve sedasyon oluştururlar SSS depresyonu: Çoğu mutad dozlarda uyuşukluk ve sedasyon oluştururlar. ikinci kuşak antihistaminikler olan akrivastin, feksofenadin, loratadin, setirizin, terfenadin ve mizolastinin sedatif etkinliği oldukça düşüktür ve etki sürelerinin uzundur. taşıt tutması, baş dönmesi ve Meniere hastalığı gibi durumları tedavi edebilirler. Genel anestezi ve ameliyatlardan sonra ortaya çıkan kusmalara ve gebelik kusmasına karşı antiemetik ilaç olarak kullanılabilirler. Bazı ilaçların antiparkinson etkisi vardır.

ANTİHİSTAMİNİKLERİN KULLANILIŞI Alerjik hastalıklar Saman nezlesi ve böcek sokmaları Taşıt tutması (hareket hastalığı) ve Meniere hastalığı Antiemetik olarak Soğuk algınlığı (nezle) Premedikasyon Parkinson hastalığı En sık görülen yan tesirleri sedasyondur. Parasempatolitik etki ve ventriküler aritmilere neden olabilirler.

2. Histamin H2 Reseptör Biokörleri H2-reseptörleri üzerinde histaminin kompetitif antagonistidirler. En önemli etkileri, histaminin midedeki asid salgılatıcı etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. Sadece stimüle edilmiş asid salgılanmasını değil, bazal (istirahatteki) salgılanmayı ve uykudaki (noktürnal) salgılanmayı da inhibe etmeleridir. İnsanda pepsin salgılanmasını da inhibe ederler.

Simetidin Duodenum ve mide ülserlerinin tedavisinde önemli bir aşama oluşturmuştur. Karaciğer hücresindeki karma fonksiyonlu oksidazlardan (sitokrom P450 izozimlerinden) birçoğunu inhibe eder ve bazı ilaçların etkinliklerini artırır. Böbreklerden kreatinin itrahını bilinmeyen bir mekanizma ile azaltır. Erkek hastalarda libido azalması, impotens, oligospermi ve jinekomasti yapar, kadınlarda hirsutizmi düzeltebilir.

Yan tesirleri: En sık görülen yan tesirleri, başağrısı, yorgunluk, diyare, kas ağrısı, ciltte döküntü ve kabızlıktır. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır, serum kreatinin düzeyini yükseltir. Erkeklerde antiandrojenik. Tehlikeli aritmilere ve kalp durmasına neden olduğu bildirilmiştir. Gebelik ve laktasyon sırasında kullanılmamalıdır. Ranitidin Kitlesi itibariyle simetindinden 5-10 kez daha güçlüdür, etkisi ona göre daha uzun sürelidir (12 saat).

Simetidin'e göre üstünlük oluşturan özellikleri: i) Antiandrojenik etkinliği belirgin değildir, ii) Karaciğer mikrozomal enzimlerini hafif inhibe eder ve diğer ilaçlarla daha zayıf etkileşir, iii) Serum kreatinin düzeyini pek yükseltmez, iv) Mental konfüzyon ve SSS ile ilgili diğer etkilen nadiren oluşturur. Famotidin Gravimetrik etki gücü, ranitidin'e göre yaklaşık 8 kez fazladır. ranitidin için belirtilen üstünlükleri gösterir. Etki süresinin ona göre daha uzundur.

Nizatidin Uzun etki süreli bir H2 reseptör blokörüdür. Vücutta pek metabolize edilmez; büyük kısmı değişmeden, böbreklerden atılır. KULLANILIŞI: Duodenum ülseri: H2 reseptör blokörleri duodenum ülserinin ilaçla tedavisinde, proton pompası ilaçlar gibi, halen en etkin ilaçlardır. Zollinger-Ellison sendromu (gastrinoma) ve diğer aşırı salgılanma durumları: Mide ülseri: Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu):

Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu): Gastroözofageal refluks hastalığı (refluks özofajiti): Stres ülseri ve kanama: Karsinoid sendrom: III. Mast Hücresi Stabilizatörleri Disodyum Kromoglikat, Ketotifen ve Nedokromil: Mast hücrelerinin membranını stabilize ederek histamin ve diğer otakoidlerin salıverilmesini inhibe ederler. Bronşiyal astma ve diğer alerjik hastalıklarda kullanılırlar.