Tekrarlayan IVF Başarısızlığı (TIB) Prof.Dr.C.Tamer EREL İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tekrarlayan IVF Başarısızlığı (TIB) Toplam 3 kez IVF-ET işlemi sonrası gebeliğin elde edilememesidir Toplam 6 adet iyi kalitede ET

Tekrarlayan IVF Başarısızlığı (TIB) Uygun olmayan ovulasyon stimülasyonu Kötü laboratuar kültür koşulları Kötü embriyo transferi

Endometriyal reseptiviteyi etkileyen faktörler Endometriyal kaviteyi bozan nedenler İnce endometriyum Adhezyon moleküllerinin ekspresyonunun değişmesi İmmünolojik faktörler Trombofili

Embriyonik gelişmeyi etkileyen defektler Genetik anormallikler (kadın,erkek,gamet ve embryo) Kalın zona Suboptimal kültür kondisyonları

Diğer nedenler Endometriozis Hidrosalpinks Suboptimal ovulasyon indüksiyonu

Endometriyal kaviteyi bozan nedenler Endometriyal kaviteyi bozan submüköz ve intramural myomlar çıkarılmalıdır. Endometriyal kaviteyi bozmayan intramural myomların çıkarılması tartışmalıdır. (Vercellini P., et al., Obstet Gynecol. 94:341,1999., Varatesh NN., et al., Obstet Gynecol. 94:168,1999., Fernandez H., et al., Hum Reprod. 16:1489,2001.) (Oliveira FG., et al., Fertil Steril. 81:582,2004., Ramzy AM., et al., Hum Reprod. 13:198,1998., Check JH., et al., Hum Reprod. 17:1244,2002. Surrey SE., et al., (Fertil Steril.75:405,2001.)

Myoma Uteri TIB’nda %6 oranında submüköz myom görülebilir. HS rezeksiyonu gebelik oranlarını anlamlı olarak arttırmaktadır. (El-Mazny A., et al., Fertil Steril 2010, In Press) (El-Toukhy T. Et al., RMO, 2008;16:712–9.)

Endometriyal Polipler IVF başarısızlığı olgularında endometriyal polip sıklığı artmıştır (%16-20). Bunların çıkarılması IVF başarısını arttırıyor gözükmektedir. Büyüklük (2 cm) ve yer IVF başarısızlığına etki edebilir. (Oliveira FG., et al., Fertil Steril. 80:1371,2003, Demirol A and Gurgan T., RMO. 8:590,2004)

Polip Endometriozis İlişkisi McBean et al., Fertil Steril. 1996:66;522-6 Kim et al., J Am Assoc Gynecol Lap. 2003:10;46-8 %84 %47 %17 %22 (27/32) (19/88) (43/92) (15/91)

Uterus Septus ve Subseptus TIB’nda HS faydalıdır. (Tomazevic T. Et al., RMO, 2010 In Press) IVF/ICSI ile gebelik oranı HS rezeksiyon öncesi uterus septus lu kadınlarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktür (%9.6 vs. %43.6, OR: 7.3 (P<0.001). HS rezeksiyon sonrası gebelik oranları eşitlenmiştir. 

Uterus Arkuatus TIB’nda fundusa yapılan HS insizyon gebelik oranını arttırır. HS rezeksiyon öncesi arkuat uteruslu kadınlarda ve kontrol grubuna göre gebelik oranı, rezeksiyon sonrasında eşitlenir (%20.9 vs %35.5, OR 2.1 (P < 0.03). (Tomazevic T. Et al., RMO, 2010 In Press)

Uterin Sineşi TIB’nda %8.5-12 oranındadır. Hafif formdadır. HS ile düzeltilmesi %80 üzerinde gebelik başarısı sağlar. (Oliveira FG., et al., Fertil Steril. 80:1371,2003, Demirol A and Gurgan T., RMO. 8:590,2004)

Klinik gebelik oranı A1 grupta %20 (8/20), B1 grupta %11 (2/18) TIB’da Genital Tüberkülosisin Rolü ? (Gynecol Obstet Invest 2006;61:223.) Klinik gebelik oranı A1 grupta %20 (8/20), B1 grupta %11 (2/18) SONUÇ: TIB’nda genital tüberkülosis düşünülmeli, teşhis ve tedavi edilmelidir.

TIB: İnce Endometriyum Stimüle sikluslarda, HCG günü 6 mm’nin altındaki endometriyuma denir. Endometriyal pattern önemlidir. Aspirin Esrogen Sildenafil Vitamin-E Gn-RHa (Senturk LM and Erel CT., COOG, 2008; 20; 221-8.)

Endometriyal Biopsi: TIB (Almong B. Et al., Fertil Steril, 2010, In Press)

Endometriyal Biopsi: TIB EB K IR %13.1 %7.1 PR %32.7 %13.7 LBR %22.4 %9.8 100 TIB olan kadın, RKÇ, 2 kez EB (Pipelle), bir önceki siklus (Narvekar SA., et al., J Human Reprod 2010;3(1):15-9)

TIB: Obezite (Erel CT, Senturk ML,COOG 2009, 21:228-235) Obez kadınlarda endometriyal hazırlık yeterli değildir (LIF konsantrasyonu düşük, hiperestrogenizm, endomeriyal polip fazla). Obez kadınlarda implantasyon ve gebelik oranları düşüktür (36 yaşın altında). BMI da her 1 ünite artış, gebelik oranlarında 0.84 lük bir azalışla birliktedir. Obezlerde düşük riski fazladır.

TIB’de metforminin (M) yeri ? IVF’de M ile matür oosit sayısı artar, fertilizasyon, bölünme oranları ve klinik gebelik oranları artar. (Stadmauer et al., Fertil Steril. 2001:75;505-9) M implantasyon oranını endometriyumun üzerine olumlu etkisi ile de iyileştirir. (Jakubowicz et al. JCEM,2001, Cermik etal., JCEM,2003) PKOS, M öncesi ve sonrası (n=26) ve plasebo (n=22) M ile endometriyumun embriyoya immün cevabını baskılayan bir madde olarak bilinen glycodelin’in miktarını 3 kat arttırır. Uterin rezistan indeksini %20 azaltır. Testosteron HOXA-10 ekspresyonunu ve uterus kan akımını azaltır, M testosteronun bu etkisini bloke eder.

Endometrial reseptivitede azalma Th1 sitokinler (IL-2,IL-15,IL-18,TNF-,IFN-) (IL-1,IL-12, TNF-, CSF’s) Th2 sitokinler (IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13,IL-17) (TGF-) Gebelik, Th1 / Th2’ye dönüş fenomenidir E2 ve P bu dönüşü uyarmaktadır

Th1:Th2 Dinamiği Progesteron Th2 değişikliklerini up-regüle eder, Th1 değişikliklerini inhibe eder. Th2 sitokinleri erken genelikte çok salgılanırken, Th1 sitokinlerinin salgılanmaları gittikçe azalır. IL-4 ve IL-6 IL-2 ve IL-12, IFN-Υ Embriyo IL-10 ve TGF-β sekrete ederek Th2 dominansının oluşmasını sağlar. Raghupathy R., Immunol Today 1997; 18: 478-82 Del Prete G., et al., Labor Invest 1994; 70: 299-306

Th1:Th2 Dinamiği Gebelik esnasında periferik kan lemfositlerinden Th2 hücrelerinin sekresyon ürünlerinde progresif bir artış vardır. Anembriyonik gebelikte Th2 dominansı yoktur. Tekrarlayan gebelik kayıpları olan kadınlarda Th2 sitokinlerinin seviyeleri azdır. TIB, Th1/Th2 sitokinlerinin oranı artmış olarak bulunmuştur. Kalu et al., Am J Reprod Immunol 2008;59:206-11 Raghupathy R., Immunol Today 1997; 18: 478-82 Del Prete G., et al., Labor Invest 1994; 70: 299-306

Th1:Th2 Dinamiği Tedavi IVIg Paternal limfosit izoimmünizasyonu Glukokortikoid tedavi Antikoagülan tedavi Humira Intralipid Hiç bir klinik çalışmada yukarıdaki tedavilerin, Th2 aktivitesini ve IO arttırdığı, düşük riskini azalttığı gösterilememiştir

Otoimmün Hastalıklar Tiroid otoimmünite (Hipotiroidi) (TPO Ab) Celiac Hastalığı Crohn Hastalığı Psoriazis Romatoid Artrit Ankilosan Spondilit Adisson Hastalığı Otoimmün Hiperinsülinemi Multiple Otoimmün Endokrinopatiler

TIB: Antifosfolipid Antikor Sendromu Fertil grupta APA %1.5 iken TIB’da %9 olarak bulunmuştur. (Sauer R. et al., Fertil Steril 2010;93:2441–3) (Catharyn S et al., RMO 2006 ; 13:29-37)

TIB: Trombofili Grup A: TIB Grup B: kontrol Grup C: Başarılı IVF Trombofili prevalansı TIB artmıştır (Azem F et al., Hum Reprod 2004: 19;368-70)

TIB: Trombofili Qublan HS et al., Hum Reprod 2006: 21;2694–2698) PAI-1 anormalliklerine TIB olan kadınlarda fazla bulunmuştur. Multiple trombofilik gen mutasyonu TIB olan kadınlarda %74 iken kontrol grubu kadınlarda bu oran %20 dir. (Coulam CB et al., RMO 2006; 12:322-7)

Trombogenik genler Koagülasyon, inflamasyon ve ‘tissue remodelling’ den sorumludur. Trofoblastik invazyonda ekstrasellüler matriksin degradasyonu önemlidir. Bu degradasyon matriks metalloproteinazlar (MMPs) ile olur. MMPs larıplasmin uyarır. Trofoblast invazyonu için plasmine gerek vardır. Bu da PA ve PAIs ile regüle edilir.

LMWH (n=42) Plasebo (N=41) IR %20.9 %6.1 PR %31 %9.6 LBR %23.8 %2.8 Prospektif RKÇ, Enoxparin 40 mg/gün (Qublan HS et al., Human Fertility 2008; 11: 246–253)

Embriyonik gelişmeyi etkileyen defektler Genetik anormallikler (kadın,erkek,gamet ve embryo) Kalın zona Suboptimal kültür kondisyonları

TIB’nda Emriyoda PGS yeri TIB olan kadınlarda PGS ile daha fazla anormal karyotipli embriyo saptanır. Anormal karyotipli embriyoların transfer edilmemesi ile gebelik oranları artar. (Margolioth EJ et al. Hum.Reprod. 2006; 12;1-8) TIB olan kadınlarda PGS yapılması gebelik oranlarını arttırmadığı için kesinlikle gereksizdir. (Blockeel C. Et al., RMO, 2008:17;848-54) (ASRM Practice Committee Opinion)

Kalın Zona Bazen in vitro kültür şartları ya da hastanın yaşı zona kalınlaşmasına ve rüptür olmamasına neden olarak, TIB’na sebep olabilir. (De Vos and Van Steirteghem, 2000). 28 RCT çalışma (1228 klinik gebelik/3646 kadın) AH, TIB olan kadınlarda gebelik oranlarını arttırmasına rağmen, eve canlı çocuk götürme oranını değiştirmemiştir. (Das S., et al. Cochrane Database, 2009) AH, TIB’da implantasyon başarısını arttırabilir ( AH: (22/107 veya %21) Kontrol: (18/166 veya %11.)) (Debrock S et al., GOI, 2009: 67;127-33)

TIB: ZIFT çözüm mü ? TIB: 141 ZIFT / 132 kadın ve 145 ET / 97 kadın IR %6.5 %7.2 PR %22.7 %24.8 LBR %21.2 %16.5 TIB: 141 ZIFT / 132 kadın ve 145 ET / 97 kadın (Aslan D., et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005: 122; 191–194)

TIB: Blastokist transferi çözüm mü ? ET BT IR %12.4 %25.4 LBR %19.7 %27.9 Prospektif olgu kontrol, TIB, 147 ET/ 129 BT (Gureif F., et l., RMO 2004; 9:630-6) ET BT IR %6 %21.2 PR %12.9 %21.7 Prospektif olgu kontrol, TIB, 54 kadın (Levitas E., et al., Fertil Steril 2004;81:567-71)

Diğer nedenler Endometriozis Hidrosalpinks Suboptimal ovulasyon indüksiyonu

Endometriozis TIB yol açabilir Endometriyal implantasyonda rol oynayan humoral ve hücresel immün cevap değişir. (Tomassetti C.et al., RMO 2006:13;58-64) Inflamasyona bağlı olarak anormal insitu E2 yapımı ve progesteronun etkilerine lokal rezistans olur. (DeZeigler D., et al., Lancet 2010:376;730-38)

(DeZeigler D., et al., Lancet 2010:376;730-38) Endometriozis (DeZeigler D., et al., Lancet 2010:376;730-38)

TIB: Hidrosalpinks Gebelik oranı ve düşük oranı = reprodüktif performans %50 Salpingektomi/proksimal oklüzyon = başarı oranını normale getirerek arttırıyor IVF öncesi salpingektomi/proksimal oklüzyon daha maliyet-etkin bir yöntem (9300 $) Strandell et al., Hum Reprod., 2005:20;3284-92

Hidrosalpinks ve IVF: Prospektif RKÇ Meta-analiz 3RKÇ 295 hasta Tubal cerrahi vs. Cerrahi olmayan (OR) %95 CI PR n=295 1.75 1.07-2.86 LBR n=295 2.13 1.24-3.65 Sab n=86 0.49 0.16-1.52 Ect n=295 0.42 0.08-2.14 1.Johnson et al., Hum.Reprod. 2002:17;543-8 2.Johnson et al., Cochrane Database Syst Rev. 2004

TEŞEKKÜRLER