Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon Stratejisi Prof.Dr.Erkan Alataş Pamukkale Üniversitesi

KOH Endikasyonları Açıklanamayan İnfertilite Ağır olmayan erkek faktörü Hafif Endometriozis Anovulasyon tedavisi WHO- Tip1 Amenore (Hipogonadotropik) WHO- Tip II Amenore (PKOS) PC of ASRM 2006,Guzick 1999, Arıcı 1994,Reindollar 1986

Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon Hedef Tek Canlı Doğum elde etmek Monofoliküler / Multifoliküler gelişim Riskler Çoğul Gebelik OHSS

Preovulatuar Follikül ve Gonadotropin Etkisi

Tedavi Öncesi Bazal Değerlendirme Bazal FSH, LH, E2 Tiroid Fonksiyon Testleri Prolaktin Transvajinal US HSG Semen analizi

Tedavi Öncesi Değerlendirme-2 Uterin kavite düzensizlikleri (myom,polip,adezyon) Tubal hasar, okluzyon Ağır endometriozis (Endometrioma) Pelvik adezyon Ağır erkek faktörü Ekarte edilmelidir

Tedavi Uygunluğunun Araştırılması Hasta yaşı Over rezervi İnfertilite süresi Daha önce uygulanan tedavi yöntemleri ve sayısı Primer/ Sekonder İnfertilite Ek patolojiler : Anovulasyon Endometriozis, Erkek faktörü Açıklanamayan infertilite

Yaş ve Gebelik Şansı

Antenatal Yaşam Değişiklikleri Folat desteği Obes hastalarda kilo kaybı Alkol, Sigara kullanımın bırakılması Kafein miktarının sınırlandırılması İlaç kullananlarda düzenleme

KOH’da Planlama 1-Uygun Hasta seçimi 2-Uygun Tedavi Protokolü 3-Uygulanacak siklus sayısı 4-Monitorizasyon 5-Siklus iptal kriterleri 6-IUI zamanlaması 7-IUI sayısı 8-Semen Hazırlama yöntemi 9-Luteal Faz Desteği 10-Hasta uyumu, etkinlik, maliyet

Açıklanamayan İnfertilitede Gebelik Oranı/Siklus

Monitorizasyon Transvajinal Ultrason takipleri Serum E2 takipleri Folikül ölçümleri Endometriyal kalınlık ve görünüm Bazal 5.gün 1-3 gün arayla seri ölçümler Serum E2 takipleri Huirne J, Drugs, 2004 Cristello F,Gynecol Endocrinol, 2005

Ovulasyon Tetiklenmesi Üriner hCG 5000-10 000 IU IM Rec-hCG 250 µgr SC GnRH agonist Leuprolide 500 µgr SC Triptorelin 200 µgr SC Rec-LH 25 000- 30 000IU

Luteal Faz Desteği Progesteron desteği (İM,Oral,Vajinal) HCG desteği (Üç-dört gün arayla 1500-2000 IU) LFD genellikle önerilmekle birlikte gerekliliği ve etkinliği ispatlanmamış, tartışmalı bir yöntemdir Huirne J, Drugs, 2004

Hipogonadotropik hastalarda KOH 1-Pulsatil GnRH 5-20µgr/atım 6 siklus sonucunda >%90 gebelik,%17.4 çoğul (Homburg 1989, Martin 1993) 2-Gonadotropin tedavisi 150 IU/gün ,5 gün arayla %33 artış 6 siklus sonucunda %89 gebelik,%30 çoğul (Fluker 1994, Yadokoro 1997) hMG recFSH rec FSH 150IU + 75IU LH Eur Rec LH Study Group 1998

PKOS ve Obesite Diet ve Egzersiz ile Zayıflama (%5-10) Hiperandrojenemi ↓ İnsulin direnci ↓ LH konsantrasyonu ↓ Ovulasyon ve Fertilite ↑ 67 Obes hasta, 6 aylık takip Ovulasyon %89.5, Gebelik% 77.6 Pasquali 1989, Kiddy 1992, Clark 1998

PKOS ve CC Clomiphene Citrate 2-5.günler arası 50-150 mg/gün Monitorizasyon: İlk siklus US ve P ölçümü 6 siklus (6-12 ay?) %80 ovulasyon, %22 gebelik/ovulatuar siklus Midsiklus hCG PR oranını arttırmamaktadır CC dirençli %10-30 hasta Homburg 2005, Eijkemans 2003, Kosmas 2007,George 2008

PKOS ve Metformin RCT iki çalışma, PKOS’lu obes veya normal kilolu hastalarda CC tedavisi başarılıdır. Metformin tek başına veya CC kombinasyonunda canlı doğum oranlarını arttırmamaktadır. Metformin BMI>35 kg/m2 CC dirençli grupta faydalı olabilir Moll 2006, Legro 2007

Metformin CC Karşılaştırması Legro 2007

PKOS’da Gonadotropin Uygulamaları 1- Konvansiyonel protokol 150 IU 5-7 gün 2-Düşük doz protokoller Step-up Low-dose: 75IU, haftalık doz artımı Chronic low-dose: 75IU, 7-14 gün,%50 doz artımı Step-down: 150 IU, fol.≥ 10mm, 37.5IU/gün doz azaltımı Ardışık Step up/down

White, 1996

PKOS’da FSH Eşiği Gorry 2006

PKOS’da Konvansiyonel Protokol

Düşük Doz Tedavide Sonuçlar Fauser 2004

Ardışık Protokol Messinis 2005

GnRH-Analoglarının Rolü Amaç: LH supresyonu, Prematür oosit maturasyonun engellenmesi, Gebelik kaybının azaltılması

GnRH-Analoglarının Gntr İndüksiyonunda Etkisi Gebelik oranlarına etkisi tartışmalı OHSS riski ↑ Çoğul gebelik riski ↑ Maliyet ↑ Çalışma sonuçları tutarlı değil

Aromataz İnhibitörleri PKOS ; CC vs Letrozole 3-7. günlerde 2.5 mg Letrozole Ovulasyon oranı daha iyi: (9/12siklus %75 ; 8/18 siklus%44.4) Endometriyum daha kalın (Mitwally 2001) Açıklanamayan infertilite recFSH +CC veya Aİ; Gebelik oranları benzer (Barroso 2006) recFSH vs Aİ; Gebelik oranları daha düşük %14 / %8.9 (Gregoriou 2008)

Çoğul Gebelik %Çoğul gebelik Yaş Dickey 2001

OHSS ve Risk Faktörleri Hızlı yükselen serum E2 seviyeleri 2500 pg/ml ve üstü E2 ölçümü Ara follikül(10-14mm) sayısının çok fazla olması

OHSS ve Çoğul Gebelik Riskini Azaltıcı Stratejiler Antiöstrojen kullanımı Uygun doz ve şemada gonadotropin kullanımı Düşük doz protokol Monofol.%70, PR %20, MPR<%6,OHSS <%1 (Homburg, 1999) Konvansiyonel Doz MPR<%36,OHSS <%4.6 (Hamilton-Fairley, 1991) Multifoliküler gelişimde siklus iptali Selektif oosit aspirasyonu (De Geyter, 1998) IVF planlanması (escape IVF) Ovulasyon tetiklenmesinde hCG dozunu azaltma, GnRH-a kullanımı

Siklus İptal Kriterleri Üçden fazla follikül>16mm Homburg 1999, Calaf 2003 Dört ve üstü Folikül >14mm Kamrawa 1982, Hugues 2006 Dörtten fazla follikül >10 mm Tur 2001, Dickey 2005

Follikül Sayısı ve Gebelik

Açıklanamayan İnfertilite ve Erkek faktörü CC 100mg, rFSH 75 IU/gün OHSS nedenli siklus iptali %8.6 Siklus iptal kriteri: Üçden fazla follikül > 14mm CC: n=17/199 rFSH: n=18/207 Dankert 2007

Klinik Sonuçlar Ovaryan Hiperstimulasyon + IUI tedavisinde Gebelik oranları açısından CC ve FSH arasında fark yoktur Dankert T 2007

2-Çoğul gebelik ve OHSS riski Gntr ile artar 1-Gonadotropinler subfertilite nedenli IUI tedavilerinde antiöstrojenlerden daha etkilidir 2-Çoğul gebelik ve OHSS riski Gntr ile artar 3- Üriner ve recFSH arasında konsepsiyon oluşumu açısından belirgin fark yoktur 4- Letrozolün CC’ye üstünlüğünü gösteren ikna edici bulgu yoktur Cantineau,Cochrane Library 2009

Sonuç KOH IUI uygulamalarında, Tedavi BİREYSEL olmalıdır 1-En etkili ilaçlar Gonadotropinlerdir. 2-Antiöstrojenler daha az etkili ancak daha ucuzdur 3-Düşük doz protokollerde (<75 IU/gün) konvansiyonel dozlara göre OHSS ve çoğul gebelik daha az görülür 4- üFSH ve rFSH arasında PR açısından fark yoktur 5- PKOS tedavisinde ilk tercih CC’dır. CC dirençli veya başarısız olgularda Gntr veya Ovaryan drilling tercih edilmelidir 6- GnRH-a ve Metformin rutin kullanımı önerilmemektedir 7-CC yerine Letrozolün rutin kullanımı için yeterli kanıt yoktur

Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon Stratejisi Prof.Dr.Erkan Alataş Pamukkale Üniversitesi

Çoğul Gebelik Oluşumunda Risk Faktörleri + Yüksek doz gonadotropin + Estradiol düzeyi + Preovulatuar 7-10mm follikül sayısı - Yaş - Önceki tedavi siklus sayısı Dickey , 2009

Çoğul Gebeliği Önlemede Başarı CC kullanımı Düşük doz protokol gonadotropin kullanımı 4 ve üstü 10-15mm follikül siklus iptali Siklus iptali % 5-20 Gebelik oranı %10-20 /siklus Çoğul gebelik %2 ↓ Dickey 2009