KAS ve KARACİĞERDE KARBONHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI. DİĞER KARBOHİDRATLARIN METABOLİZMASI ÜRONİK ASİT AMİNO ŞEKERLER. Dr.V.Kenan ÇELİK

Galaktoz Glukoz Mannoz ATP GK, HK ATP HK G-6-P Man-6-P F-6-P Gal-1-P kinaz G-6-P Man-6-P F-6-P Gal-1-P Fosfo Mannoz izomeraz Fosfoglukoz Mutaz Fosfo Glukoz izomeraz Gal-1-P Uridil transferaz G-1-P Man-1-P UDP-Glc pirofosforilaz UTP GTP UDP-Glc UDP-Gal Fukoz GDP-Man UDP-Gal 4-epimeraz Glikojen Glikolipidler için Diğer şekerler Glikoprotein Glukokonjugatları Ve Laktoz

F-6-P ATP HK Birçok doku Fruktoz GLİKOLİZİS GLUKONEOGENEZİS ATP DHAP + Fruktokinaz DHAP + Gliseraldehit Aldolaz B F-1-P Kinaz GAl-3-P ATP

ÜRONİK ASİT: C6 atomunun oksidasyona uğraması sonucu oluşan karbohidratlar, (Glu---Glukuronikasit, Gal-----Galaktüronikasit, Man-----Mannuronikasit). Bunlar LAKTON olarak da adlandırılırlar. Glukuronik asit Glukoz

Bazı canlılar (insan,kobay,maymun,bir kısım kuş ve bakteriler hariç) glukuronik asitten L-askorbik asit sentezleyebilmektedir.

EKSTRASELÜLER MATRİKS (ECM) Hücreler arası boşluğa salınan makromoleküllerin lokalize olduğu kompleks bir yapıdır. Bunlar fibroblast ve epitel hücreler gibi konnektiv doku hücrelerinden salınan KOLLOJEN, ELASTİN, GLİKOPROTEİNLER ve PROTEOGLİKANLAR dır. - hücrelerin yaşamlarını idame ettirebilmeleri için hücreler arası jelimsi bir matriks oluştururlar. ECM’deki proteinler aynı zamanda hücre membranınına da bağlıdır, böylelikle hücrelerin sıkışması ve genişlemesi ile sinyal iletimini sağlar. Hücrelerin yapı ve fonksiyonları ECM bileşenleri ve makromoleküllerin dağılımına bağlıdır. ECM turnoverında ve yapısındaki değişimler artirit, aterosiklerozis,kanser ve fibrozis gibi kronik hastalıkların ortaya çıkması ile de ilintilidir.

UDP-Glc

UDP-Glc , proteoglikan biyosentezi için gerekli olan GLUKURONİK ASİT ve KSİLOZ gibi esansiyel şekerlerin öncülüdür. 2 NADP+ 2 NADPH UDP-Glc -UDP UDP-GlcUA

UDP-GlcUA , proteoglikanların sentezi ve kc’de meydana gelen detoksifikasyon reaksiyonlarında konjügasyonun oluşabilmesi için glukuronik asit vericisidir. Kc’de glukuronik asit birçok ilaçların (fenobarbital,aids--AZT), steroid hormonların ve bilüribinin konjügasyonunu yaparak hidrofobik bileşiklerin su ile etkileşimini artırır ve idrarla atılımını sağlar. UDP-GlcUA, proteoglikanlarda glikan ve protein arasında şeker bağını oluşturan UDP-ksiloz’u dekarboksilasyon reaksiyonu ile sentezlenmesini sağlar.

UDP-ksiloz düzeyi arttığında UDP-Glc dehidrogenaz etkin bir Dekarboksilaz -UDP -UDP UDP-GlcUA UDP-ksiloz UDP-ksiloz düzeyi arttığında UDP-Glc dehidrogenaz etkin bir şekilde inhibe edilir. Böylece nükleotid şeker öncüllerinin düzeyleri kontrol altına alınır.

F-6-P, Glikokonjugatların hemen hemen tümünde yer alan amino şekerlerin (GlcNAc, GalNAc ve sialik asit) öncülüdür. F-6-P CH2O -P Gln Glu NH2 GlcN-6-P CH2OH Asetilasyon Mutaz Asetil CoA -P NHAc GlcNAc-1-P

GlcNAc-1-P UTP UDP-GalNAc UDP-GlcNAc PEP Glikoprotein Glikolipid CMP-sialik asit CTP

Diyetle alınan glukozun %20 si aminoşeker,GAG, glikoprotein glikolipid ve bazı oligosakkaridlerin sentezinde kullanılır. Bu bileşikler bazı antibiyotiklerinde önemli bir içeriğidir. Bütün glikozaminoglikanlar (HA hariç) bir çekirdek proteine bağlanarak proteoglikan birimlerini oluşturur. Kartilajda bulunan proteoglikan birimleri, bir çekirdek proteini ve ona lineer olarak bağlanmış kh zincirinden oluşur. Bu zincirlerin her biri 100 veya daha fazla monosak-karit içerir ve çekirdek proteininden dışarı doğru uzanırlar. Kıkırdak proteoglikan yapısındaki GAG’lar kondroitin sülfat ve keratan sülfattır.

Kartilaj

Kondroitin 4 ve 6 sülfatlar Vücutta en çok bulunan GAG. Kartilaj,tendon,ligamen ve aortta bulunurlar. Kartilajda kollojeni bağlar ve lifleri sıkı ve kuvvetli bir ağ şeklinde tutar.

DERMATAN SÜLFAT: Deri,kan damarları ve kalp Kapakçıklarında bulunur.

KERATAN SÜLFAT: En heterojen GAG dır, kartilaj ve korneada bulunur. GlcUA GlcNAc GlcNAc: N-acetylglucosamine Gal: galactose UA: uronic acid HexN: hexosamine GalNAc: N-acetylgalactosamine Ser: serine Thr: threonine GlcUA: glucuronic acid GlcNAc and Gal (no UA) Sulfate on C6 of Gal or HexN b-1,4 glycosidic linkage Keratan sulfate I Keratan sulfate II GalNAc-O-Ser or Thr

HEPARİN: Arterlerin hücre içi (kc,akc,deri) bileşiğidir HEPARİN: Arterlerin hücre içi (kc,akc,deri) bileşiğidir. HEPARİN SÜLFAT: Hücre dışı GAG dır. a-1,4 a-1,4 GlcUA GlcNAc GlcN: glucosamine GlcUA: glucuronic acid IdUA: iduronic acid NAc: N-acetyl GlcN and GlcUA or IdUA N and O sulfate (C2,3,6) a-1,4 glycosidic linkage Heparin > NAc < N and O sulfate Heparan sulfate

HİYALÜRONİK ASİT: Sülfatlanmıştır,sadece hayvanlarda değil bakterilerde de bulunur, kayganlığı sağlar ve darbelerin etkisini azaltır. Eklemlerin sinovial sıvılarında, kordon kanında, gözün aközünde ve gevşek bağ dokusunda bulunur.

GAG’ların polisakkarit zincirleri OLİGOSAKKARİDAZLAR tarafından lizozomlarda yıkılır, diğer gruplar spesifik enzimler aracılığı ile yıkılır. GlcNAc-6-sülfataz, hekzosaminidaz, iduronat sülfataz, iduronidaz, N-sülfataz, glukozaminidaz. Lizozomlar pH= 5 de en aktif olan hidrolitik enzimler (ASİT HİDROLAZLAR) içerirler. Düşük pH’ da aktif olmaları koruyucu bir mekanizmadır. Eğer nötral pH’da aktif olsalardı hücreler parçalanır ve bu kadar özgün olamazlardı. MUKOPOLİSAKKARİDOZ: Klinik olarak progresif ilerleme gösteren ve değişik dokularda GAG birikimiyle karakterize olan, iskelet ve hücre dışı matriks deformiteleriyle sonuçlanan kalıtımsal bozukluklardır.Etkin bir tedavileri yoktur.

MUKOPOLİSAKKARİDOZLAR: SENDROM ENZİM EKSİKLİĞİ Lizozomlarda biriken ürünler idrarla atılır Hurler’s İduronat sülfataz Heparan ve Derma.Sü Hunter’s α – İduronidaz “ “ “ “ “ Morquio’s A Gal-6-sülfataz Keratan Sülfat B β – gaktozidaz “ “ “ Sanfilippo’s A Heparan sülfamidaz Heparan sülfat B N-asetilglukozaminidaz C N-asetilglukozamin-6-sülfataz

OLİGOSAKKARİTLER Oligosakkaritler proteinlere N veya O glıkozid bağlarıyla bağlanırlar. N-glikozid bağında şeker üniteleri protein zincirinde yer alan ASPARAJİN’in yan zincirindeki AMİD grubuna bağlanır. O-glikozid bağında ise SERİN ve TREONİN’in OH grubuna bağlanır. Bir glikoprotein bir tip glikozid bağı içerebileceği gibi aynı molekül hem O hem de N bağı içerebilir.

O-bağlı GLİKOZİD (OLİGOSAKKARİT) sentezi: Pek çoğu zarların glikoprotein içeriği olarak veya hücre dışı glikoprotein (AB ve O kan grubu gibi) yapılarında bulunur. Sentez oligosakkaritlerin bağlanabileceği bir protein sentezi ile ER de başlar. ER’de sentezlenen protein golgi kompleksine transfer edilir. Golgide bir seri transferazlar aracılığı ile şeker üniteleri protein yapısında bulunan serin veya threonin hidroksil gruplarına teker teker aktarılır.

NH3 OH NH3 O O OH UDP-GalNAc Transferaz UDP- O COO- OH OH COO- O Galaktozil transferaz NH3 O UDP-Gal UDP- O COO- O O

NH3 NH3 O O O O Sialil transferaz CMP-sialik asit CMP- O COO- O O O COO- Proteoglikan ve kollojen üzerinde oligosakkarit sentezi için 100 den fazla glikozil transferaz vardır. Hücre tipine göre farklılık gösterir.

N-BAĞLI GLİKOZİD (OLİGOSAKKARİT) SENTEZİ: Sentez ER ve GOLGİ de gerçekleşir. Protein sentezi yine ER’de yapılır. Oligosakkritler direkt olarak proteine bağlanmazlar, bunun için aracı bir moleküle gereksinim vardır. Oligosakkaritlerin proteine bağlanması için LİPİD bağlı oligosakkarit sentezlenmelidir. Bu İzopren halkası içeren bir lipid olan DOLİKOL dur. Sentezin başlaması için dolikol pirofosfat ile aktive edilir Sentezlenen oligosakkaritler dolikolden ER de bulunan “protein oligosakkarit transferaz” tarafından proteinin “ASPARAJİN” bölgesine aktarılır.

DOLİKOL:

Aracılığı ile fosforlanır BACİTRACİN dolikolPP nin Dolikol, kinazlar tarafından CTP Aracılığı ile fosforlanır BACİTRACİN dolikolPP nin Hidrolizini inhibe eder

Glukozidaz Glukozidaz

Sentezlenen kompleks glikoproteinler, hücreden salınabilir, hücre zarının bir parçası olabilir veya lizozomlara geçebilir. N-bağlı glikoproteinler golgide spesifik mannozil kalıntılarından fosforile edilerek yıkılırlar. Hücre hastalığı olan ve mannozil grupları fosforillenemeyen durumlarda, iskelet anomalileri, ekemlerde hareket kısıtlığı ve psiko motor bozuklukları ile karakterizedir. Genellikle 8 yaşlarında ölüm görülür. Bir çok bitki alkoloid leri glukozidaz inhibitörüdür. Castanospermin glukozidaz 1 ve 2 inhibitörüdür. AİDS virus kılıf proteini gibi bir çok protein, Kalneksin gibi şaperon proteinleri ile etkileşerek 3 boyutlu yapıların oluşumunu engellemektedir.

“ Gangliosidoses” enzim defektleri ile spesifik hastalıkların ortaya çıkışı.