Amino asid azotunun Metabolizması ve ÜRE SİKLUSU Prof.Dr.Tülay AKÇAY

Aminoasit azotunu, üre siklusuna hazırlayan işlevler: A) Transaminasyon B) Oksidatif dezaminasyon C) Amino grubunun taşınması

Üre Siklusu: A) Genel hatları B) Enzimatik reaksiyonları C) TCA siklusu ile bağlantısı D) Net sonucu E) Enerji bilançosu F) Enzimlerinin hücre içi yerleşimi G) Siklusa etkili faktörler H) Ürenin organizmadan atılımı I) Kalıtsal bozukluklar

COOH H C NH2 R Amino asit

O NH2 C NH2 Üre

Üreotelik organizmalar: (insan ve memeli hayvanlar) üre Ürikotelik organizmalar: (sürüngenler,kuşlar) ürik asit Ammonotelik organizmalar: (kemikli balıklar) amonyak

amino asit-1+ α-keto asit transaminasyon α-keto asit + amino asit-2

Transaminaz (piridoksal fosfat) Amino asit Amino asit Keto asit COO- COO- COO- COO- Transaminaz HC NH3+ + C O C O + HC NH3+ R1 (piridoksal fosfat) R2 R1 R2 Amino asit (1) Keto asit (2) Keto asit (1) Amino asit (2)

Transaminasyona uğramayan amino asitler: Lizin Treonin Halkalı imino asitler, prolin ve hidroksi prolin’dir.

Piruvat + α-amino asit Alanin transaminaz Alanin + α-keto asit

α-keto glutarat + α-amino asit Glutamat transaminaz glutamat + α-keto asit

NH3’ ün, vücutta bulunması hücre membranından geçebildiği için önemlidir. NH3, böbrek tubul’ünden idrara geçer, protonlara bağlanarak NH4 oluşturur. NH4 oluştuktan sonra membrandan geçemez.

Glutamat’ ın Oksidativ Deaminasyonu NH3+ O H C COO- C COO- CH2 + NAD+ + H2O NH4+ + CH2 + NADH + H+ CH2 (veya NADP) Glutamat dehidrogenaz (veya NADPH) CH2 COO- COO- Glutamat α-Ketoglutarat Glutamat’ ın Oksidativ Deaminasyonu

Glutamin sentetaz reaksiyonu ADP + Pi C OH ATP C NH2 CH2 Mg2+ NH4+ CH2 + CH2 Glutamin sentetaz CH2 H C NH2 H C NH2 COOH COOH L-Glutamik asit L-Glutamin Glutamin sentetaz reaksiyonu

Glutaminaz reaksiyonu: L-glutamin H2O Glutaminaz NH4+ L-glutamik asit

Glutaminaz reaksiyonu NH4+ C NH2 H2O C OH CH2 CH2 CH2 Glutaminaz CH2 H C NH2 H C NH2 COOH COOH L-Glutamin L-Glutamik asit Glutaminaz reaksiyonu

Glutamat’ ın Oksidativ Deaminasyonu NH3+ O H C COO- C COO- CH2 + NAD+ + H2O NH4+ + CH2 + NADH + H+ CH2 (veya NADP) (veya NADPH) CH2 COO- COO- Glutamat α-Ketoglutarat Glutamat’ ın Oksidativ Deaminasyonu

Glutamin sentetaz reaksiyonu ADP + Pi C OH ATP C NH2 CH2 Mg2+ NH4+ CH2 + CH2 Glutamin sentetaz CH2 H C NH2 H C NH2 COOH COOH L-Glutamik asit L-Glutamin Glutamin sentetaz reaksiyonu

Glutaminaz reaksiyonu NH4+ C NH2 H2O C OH CH2 CH2 CH2 Glutaminaz CH2 H C NH2 H C NH2 COOH COOH L-Glutamin L-Glutamik asit Glutaminaz reaksiyonu

Ornitin arginaz Arginin Sitrulin +NH4 +NH4+ +CO2 Ornitin arginaz Arginin üre

Ekstrahepatik Glutamin Amino Asitler Alanin (Kas Kökenli) α -Ketoglutarat α –Keto asit Ekstrahepatik Glutamin Glutamat Oksaloasetat Aspartat Aminotransferaz Glutamat Aspartat Glutamat Dehidrojenaz Glutamin Glutaminaz α -Ketoglutarat NH4+ Karbamoil Fosfat Sentetaz I Karbamoil fosfat Mitokondri ÜRE DÖNGÜSÜ Sitozol Aspartat

ÜRE DÖNGÜSÜ Mitokondri Sitozol Üre NH4+ HCO3- Karbamoil fosfat Aspartat Ornitin Sitrulin Sitozol Aspartat Ornitin ÜRE DÖNGÜSÜ Sitrulin Üre Arjinin Arjininosuksinat Fumarat

NH4+ + HCO3- + 2ATP O Pi + 2H+ H2N C OPO32- + 2ADP + NAG Karbamoil Fosfat Sentetaz I O Pi + 2H+ H2N C OPO32- + 2ADP +

Karbomoil fosfat oluşumunda ön maddelerden biri mitokondride ,solunum yolu ile üretilen CO2 (HCO3 ¯ olarak) dir. Diğer ön madde, amonyum ise karaciğer mitokondrisinde, glutamik asidin, glutamat dehidrogenaz etkisi altında oksidatif dezaminasyonundan oluşur

tek yönlü olan bu reaksiyon 2 molekül ATP gerektirmektedir.

Karaciğer mitakondrisinde karbamoil fosfat oluşumu, üre sentezi için özeldir.

Karbamil fosfat sentetaz enzimi Mitokondri:Karbamil fosfat sentetaz (amonyak) Karbamil fosfat sentetaz (I)=KFS (I) Sitozol:Karbamil fosfat sentetaz (glutamin) Karbamil fosfat sentetaz (II)

Ornitin Trans-Karbamoilaz NH2 C O NH4+ O CH2 NH CH2 H2N C OPO32- CH2 + + Pi CH2 Ornitin Trans-Karbamoilaz CH2 CHNH3+ CH2 COO- CHNH3+ COO- Karbamoil Fosfat L-Ornitin L-Sitrulin

Arjininosuksinat Sentetaz NH2 NH COO- C O C NH+ CH NH NH CH2 CH2 COO- CH2 COO- CH2 CHNH3+ CH2 CH2 + CH2 + ATP + AMP + PPi + H+ CH2 Arjininosuksinat Sentetaz CHNH3+ COO- CHNH3+ COO- COO- L-Sitrulin L-Aspartat L- Arjininosuksinat

Arjininosuksinat Liyaz NH2 COO- NH2 C NH+ CH C NH2+ NH CH2 NH CH2 COO- CH2 COO- CH2 CH2 CH CH2 CH2 + HC CHNH3+ Arjininosuksinat Liyaz CHNH3+ COO- COO- COO- L- Arjininosuksinat L-Arjinin Fumarat

NH2 C NH2+ NH NH3+ CH2 CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 + H2O C O + CH2 CHNH3+ Arjininaz NH2 CHNH3+ COO- COO- L-Arjinin Üre L- Ornitin

Üre siklusu ile TCA siklusunun fumarat ve aspartat aracılığıyla bağlanması CO2+NH4+ α-keto asit Karbamoil fosfat Sitrulin Aspartat α-amino asit Ornitin Arginino Oksalo Asetik Asid süksinat Malat üre Arginin Fumarat

Fumarat OAA glukoneogenez glukoz transaminasyon aspartik asit Fumarat OAA glukoneogenez glukoz sitrat sentetaz sitrat OAA=Oksala asetik asit

Üre siklusunun sonucu: 2NH3+CO2+3ATP+3H2O üre+2ADP+AMP+4Pi

Üre sentezi enerji kullanan bir kimyasal işlevdir Bir mol üre oluşumu için 3 mol ATP’ nin sağladığı 4 adet yüksek enerjili fosfat grubu gerekmektedir..

Proteinlerin kalori değerlerinin, eş miktardaki yağ ve karbonhidrat’ dan daha az olmasının nedeni , üre sentezinde ATP kullanılmasıdır

Piridoksal fosfat ile enzimin şif bazı Aminoasit substratı Enzim (CH2)4 NH3+ H Enzim H R C COO- (CH2)4 R C COO- NH3+ N N C H C H O O -O P OH2C OH -O P OH2C OH CH3 -O -O CH3 + + N N H H Piridoksal fosfat ile enzimin şif bazı Piridoksal fosfat ile aminoasit substratının şif bazı

NH3+ O O NH3+ H C COO- C COO- C COO- H C COO- R1 R1 R2 R2 Transaminasyon