HEKSOZMONOFOSFAT YOLU UZM. DR.OKHAN AKIN

Dolu GLUKOJEN ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP Sitrat Sitrat Sitrat Glukoz Glukoz 6-P PFK-1 Fruktoz 1,6-BiP Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat Pirüvat AKoA OAA Sitrat

Dolu GLUKOJEN HMY NADPH Glukoz Glukoz 6-P PFK-1 Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP ATP GLUKOJEN Dolu ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP Glukoz Glukoz 6-P HMY PFK-1 NADPH Fruktoz 1,6-BiP Sitrat Sitrat Sitrat Pirüvat Sitrat Sitrat AKoA OAA Sitrat

6-fosfoglukono- -lakton (C6) 6-fosfoglukonat (C6) Ribuloz-5-fosfat CO2 1 2 3 Glukoz-6-fosfat (C6) 6-fosfoglukono- -lakton (C6) 6-fosfoglukonat (C6) Ribuloz-5-fosfat (C5) NADP+ NADPH+H+ NADP+ NADPH+H+ 4 5 1.Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz 2.Laktonaz 3.6-fosfoglukonat dehidrogenaz 4.Fosfopentoz izomeraz 5.Fosfopentoz izomeraz 6.Transketolaz 7.Transaldolaz Ksilüloz-5-fosfat (C5) Riboz-5-fosfat (C5) 6 Gliseraldehit-3-fosfat (C3) Sedoheptüloz-7-fosfat (C7) 7 Fruktoz-6-fosfat (C6) Eritroz-4-fosfat (C4) 6 Gliseraldehit-3-fosfat (C3) Ksilüloz-5-fosfat (C5)

NADP (nikotinadenin dinükleotid fosfat): NADP, NAD’den farklıdır. NADPH hücre içinde spesifik önemi olan, NADP spesifik enzimler ile ilişkilidir. NADPH: Indirgeyici biyosentez reaksiyonlarında H2O2 indirgenmesinde Sit P450 sisteminde Lökositler ve fagositozda gereklidir.

(-glutamilsisteinilglisin) COO- HCNH3+ CH2 C=O HN HS-CH2-CH G-SH GLİSİN SİSTEİN GLUTAMAT (-glutamilsisteinilglisin)

Glutatyon ADH İnsülin Anjiotensin II Renin SORU:Aşağıdakilerden hangisinin peptid bağının oluşumunda ribozomlar görev yapmaz? Glutatyon ADH İnsülin Anjiotensin II Renin

Glutatyon, kreatin, karnitin gibi 2-3 aminoasitten oluşan di-, tripeptidlerin sentezi için ribozomlara gereksinim yoktur. Enzmatik olarak sentez yapılabilir.

Eritrosit Glukoz Glukoz Glukoz 6-fosfat Glukoz 6-fosfat NADP+ 2 GSH H2O2 2ADP Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz Glutatyon redüktaz Glutatyon peroksidaz 2ATP 6-fosfo glukonat Glikoliz NADPH GS-SG H2O HMY Laktat

Sitokrom P-450: Oksijenin bir substrat molekülüne doğrudan aktarılmasını ve buna katılmasını katalize eder. Amacı hücreye enerji sağlamak olan tepkimelerde yer alma yerine, bir çok farklı metabolitin yapımı ve yıkımı ile ilgilidir. Monooksijenazlar substrata moleküler O2’nin sadece bir atomunu yerleştirir. Hemoglobin türü hemoproteinlerdir. Karaciğer ve ince barsaklarda en fazla oranda yer almaktadırlar fakat ihtimalen her hücrede bulunurlar.

Dokularda çoğunlukla düz endoplazmik retikulum zarlarında yer alırlar. Adrenal bezde mitokondri ve DER’da yer alıp steroid hormon sentezine katılırlar. Lipidler Sitokrom P450 sisteminin bileşenleridir. Tercih edilen lipid ER zarlarında bulunan ana lipid olan fosfatidilkolin’dir. Sitokrom P450 izoformlarının çoğu indüklenebilir türdür. Örneğin fenobarbital veya diğer bir çok ilaç kullanımı, 4-5 gün içinde DER’da hipertrofi ve sit P450 düzeyinde 3-4 kat artışa neden olur.

Bir çok ilacın detoksifikasyonunda mikrozomal sit P-450 monooksijenaz sistemleri önemlidir. Bu monooksijenazlar, karaciğer mikrozomlarında sit P-450 ve sit b-5 ile beraber bulunurlar. Hem NADH hem de NADPH bu sitokromların indirgenmesi için gerekli indirgenmiş ekivalanları sağlar. Bu sistemle metabolize olan ilaçlar arasında benzpren, aminopirin, anilin, morfin ve benzfetamin yer alır. Sistem için NADPH varlığı önemlidir. Fakat sistem tamamen NADPH’a bağımlı değildir. NADH’larıda rahatlıkla kullanabilir.

Glukoz 6-fosfat NADP+ redükte RH O2 Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz Sitokrom P-450 redüktaz (Fe-S) Sitokrom P-450 H2O 6-fosfo glukonat NADPH Okside ROH

Lökositler ve fagositoz: Nötrofiller ve monositler fagosite ettikleri mikroorganizmaları yok etmek için temel olarak iki sistem kullanırlar: Oksijen bağımlı sistem: Myeloperoksidaz sistemi (MPO) ve serbest radikal sisteminden oluşur. Oksijenden bağımsız sistem: Fagolizozomdaki pH değişiklikleri ve lizozomal enzimleri içerir. Bu sistemin çok önemli bakterisidal etkileri olduğunu söylemek çok olası değildir. Tek başına pH değişiklikleri ve lizozomal enzimlerle bakterisidal etki oluşturulamaz.

Nötrofillerde özellikle lizozomlarda bulunan proteinazlar ve antiproteinazlar Elastaz 1-antitripsin Kollagenaz 2-makroglobulin Gelatinaz Sekretuar lökoproteinaz inhibitörü Katepsin G 1-antikimotripsin Plazminojen aktivatörü Plazminojen aktivatör inhibitör-1

Fagositoz ile beraber lökosit hücre membranına yerleşmiş NADPH oksidaz enzimi çevre dokulardaki moleküler oksijeni süperoksite çevirir. NADPH oksidaz bir kaç elemandan oluşur: Sitokrom b558: İki polipeptid içeren bir heterodimerdir. Sistem aktive olduğunda 47 ve 67 kda’luk iki polipeptid sit b558’le birleşir ve sistem aktive olur. NADPH oksidaz dinlenim halindeki fagositik hücrelerde aktif değildir. C5a kompleman parçası veya kemotaktik peptidler gibi çeşitli ligandların plazma zarındaki reseptöre bağlanması ile aktiflenir. NADPH oksidaz, hormonal olarak düzenlenebilen ve alt birimlerinde koenzim olarak sitokrom ile flavin gruplarını taşıyan bir enzimdir. Doğumsal eksikliğinde ağır, persistan kronik piyojenik enfeksiyonlarla karakterize Kronik Granülomatöz hastalık oluşur.

O2 NADPH oksidaz Vit.E NADPH Vit.E Vit.E O2- NADP+ O2- Vit.E Vit.E O2- O2- H2O2 Fe+2 Vit.E Vit.E H2O2 SOD Vit.E Cl- Vit.E H2O2 Vit.E Fenton rxn Myeloperoksidaz Vit.E Vit.E Vit.E OH- HOCl Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E Vit.E

Sitoplazma NADP NADPH Malik enzim Malat dahidrogenaz OAA Sitrat liyaz Asetil KoA Glukoz 6-fosfat Pirüvat Fosfofruktokinaz-1 Glukoz TCA Mitokondri Trikarboksilat taşıyıcı Yağ asidi

Dolu Yağ asidi sentezi GLUKOJEN HMY AKoA NADPH Malat OAA Sitrat ATP NADPH AKoA Glukoz Glukoz 6-P HMY PFK-1 ATP ATP NADPH Sitrat liyaz ATP Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP NADP ATP NADPH KoA Malat ATP ATP OAA Sitrat ATP ATP Malik enzim Pirüvat ATP Malat dehidrogenaz AKoA OAA Sitrat

Reaktif oksijen bileşikleri (ROS), serbest radikaller ve Antioksidanlar: Serbest radikal bir veya daha fazla eşleşmemiş elektron içeren atom veya moleküllerdir. Bu maddelerin başka maddelerden elektron kazanma eğilimi göstermesi, maddeyi ileri derecede reaktif hale getirir. Bununla beraber singlet oksijen, H2O2 ve NO gibi maddeler serbest radikal değildir. “Reactive Oxygen Species” terimi (ROS) hem O2. – (süperoksid) ve OH. (hidroksil) gibi serbest radikalleri hem de H2O2 (hidrojen peroksid) ve HOCl (hipklorözasid) gibi nonradikal oksijen derivelerini tanımlar

Atak sonucu protein kinaz benzeri enzimlerin aktiflenmesi Protein yıkımı DNA’ya atak sonucu çift zincir helikal yapının cözülmesi ve bazların hatalı okunması Okside LDL birikimi ve köpük hücrelerinin oluşumu Lipid peroksidasyonu sonucu hücre zarı yapısı ve hücre bütünlüğünün bozulması Hasar olmayan intakt hücre Serbest radikal hasarı

Başlıca ROS’lar Süperoksid Hidrojen peroksid Hidroksil radikali Peroksil radikali Nitrik oksid Hipokloröz asid Peroksidler Peroksinitrit Heme proteinleri Singlet oksijen

Çoğunluğu normal metabolizma sırasında, oksijenin kullanıldığı “Biyokimyasal redoks tepkimelerinde” sentezlenir (O2. -, NO., H2O2). Fagositoz sırasında kontrollü olarak HOCl, OH. ve O2. – üretilir Radyasyon, UV ışık, çevresel kirleticiler, sigara, şiddetli egzersiz ve iskemiye bağlı olarak da O2. -, OH., ROO. gibi radikaller üretilmektedir.

Kan hücreleri ve çeşitli dokularda oksidatif stresle ilişkili önemli tepkimeler Süperoksit üretilmesi O2 + e-  O24 NADPH-oksidaz 2O2 + NADPH  2 O24 + NADP + H+ Süperoksit dismutaz O2 + O2 + 2H+  H2O2 + O2 Katalaz H2O2 2 H2O + O2 Myeloperoksidaz H2O2 + X- + H+ HOX (X= Cl-, Br- v.b.) Glutatyon peroksidaz (Se) 2GSH + R-O-OH  GS-SG + H2O + ROH Fenton reaksiyonu Fe+2+ H2O2  Fe+3 + OH. + OH- Haber-Weiss tepkimesi O24+ H2O2 O2 + OH. + OH- Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz G6P + NADP  6-fosfoglukonat + NADPH+H Glutatyon redüktaz GS-SG + NADPH+H  2 GSH + NADP

İnsanda metabolizmada süperoksit radikali üreten reaksiyonlar: Ksantin oksidaz, NADPH oksidaz, Sitokrom P450 redüktaz

Dokuların, serbest radikal zincir tepkimelerinin başlamasını engellemek ve bunları sonlandırmak için kullandığı kişisel savunma mekanizmaları, antioksidanlardır.

Vücutta kullanılan başlıca antioksidanlar: Koruyucu antioksidanlar:Yeni ROS oluşumunu engellerler. Serüloplazmin Metallotinoin Albumin Transferrin Ferritin Myoglobin

Yokedici antioksidanlar: Oluşmuş ROS’ları yok ederler. Enzimler: Süperoksid dismutaz Glutatyon peroksidaz Glutatyon redüktaz Katalaz Metionin sülfoksid redüktaz Metalloenzimler Küçük moleküller Glutatyon Askorbat (vitamin C) Tokoferoller (Vitamin E) Ürik asid Karotenoidler Selenyum Flavonoidler