AKCİĞER KANSERİNDE UYGULANAN KEMOTERAPÖTİKLERİN FARMAKODİNAMİSİ Dr.Ender Levent Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.
Sunum Akışı Farmakodinami tanımı Antineoplastik ilaçların sınıflandırılması Akciğer kanseri kemoterapisinde kullanılan ilaçlar Hücre siklusunun fazları İlaçların etki mekanizmaları Yan etkiler
Farmakodinami İlaç vücuda girdiği andan itibaren, vücudun ilaç üzerindeki etkileri farmakokinetik işlevlerdir. (emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon) İlaçların vücut üzerindeki etkileri ise farmakodinamik işlevlerdir. (İlacın biyokimyasal, fizyolojik ve patolojik olaylar üzerindeki etkileri / etki mekanizmaları)
Antineoplastik İlaçlar (tarihçe) Birinci Dünya Savaşı sırasında Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan kükürtlü hardal (sülfür mustard) maddesinin insanlarda lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, Goodman ve Gilman’ın, azotlu hardalın fare lenfosarkomuna karşı antineoplastik etkisini göstermeleri (1942) Lenfomalı hastalarda birçok hardal türevi denenmesi, 1948’de bir azotlu hardal olan “Mekloretamin” adlı ilacın klinik kullanıma girmesiyle modern kanser kemoterapisi çağı başlaması.
ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR 1-Alkilleyiciler 2-Antimetabolitler 3-Antrasiklinler ve sitotoksik antibiyotikler 4-Vinka alkoloidleri ve etoposid 5-Taksanlar 6-Topoizomeraz inhibitörleri 7-Protein kinaz inhibitörleri 8-Monoklonal antikorlar 9-Diğer sitotoksik antineoplastik ilaçlar *Azotlu hardallar Mekloretamin Siklofosfamid İfosfamid Melfalan Klorambusil *Etileniminler ve metileniminler Altretamin Tiyotepa *Alkil sülfonatlar Busulfan *Nitrozüreler Karmustin (BCNU) Lomustin Estramustin Streptozosin *Triazenler Dakarbazin Temozolomid *Metilhidrazin ve platinium kompleksleri Prokarbazin Sisplatin Karboplatin Oksaliplatin *Folikasit antimetabolitleri Metotreksat Pemetreksat Raltitreksed *Pürin antimetabolitleri Merkaptopürin Tioguanin Fludarabin Kladribin Pentostatin *Pirimidin antimetabolitleri Fluorourasil Kapasitabin Sitarabin Gemsitabin *Diğer ilaçlar Bleomisin sülfat Klofarabin Nelarabin *Antrasiklin türevleri Daunorubisin Doksorubisin Epirubisin İdarubisin Aklarubisin *Diğer sitotoksik antibiyotikler: Mitoksantron Mitomisin Vinblastin sülfat Vinkristin sülfat Vindesin sülfat Vinorelbin Etopozid Paklitaksel Dosetaksel İrinotekan Topotekan İmatinib Gefitinib Erlotinib Bevasizumab Panitumumab Rituksimab Setuksimab Trastuzumab İbritumomab Tositumomab Porfimer sodyum Temoporfin
Akciğer kanseri kemoterapisinde kullanılan ilaçlar Döneme özgü ilaçlar Döneme özgü olmayan ilaçlar Hedefe yönelik Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 İrinotekan %27 Topotekan %13 Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab Eur Respir Mon 2001;17:218-233. J Clin Oncol 2003;21:2237-2246. N Engl J Med 2005;353:123-132.
Normal fizyolojik şartlar altında hücre proliferasyonu 1.Büyüme faktörü 2.Özgün reseptöre bağlanma P85 P GRB2 3.Tirozin kinaz aktivasyonu PLCg P P 4. Sinyal kaskadı 6. DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve Protein synthesis 5. Replikasyondan sorumlu nükleer regülatör faktörlerin aktivasyonu
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1. Kontrol noktası 2 hücre siklusu negatif düzenleyicileri hücre siklusu negatif düzenleyicileri G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi G0 Dinlenme Hücre siklusları arasındaki geçişler Sikline bağımlı kinazlarca kontrol edilir 8
Kanser hücresinde sinyal transdüksiyonu 1. Büyüme faktörlerinin aşırı ekspresyonu 2. Reseptör aşırı ekspresyonu P85 P GRB2 3. Tirozin kinaz mutasyonu/aktivasyonu PLCg P P 4. Sinyal iletim kaskadında mutasyonlar 5. Artmış transkripsiyon, proliferasyon, anjiogenez, Migrasyon/metastaz Sağkalım 6. Protein sentezi artışı Metaloproteinaz sentezi artar
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Alkilleyici ilaçların etki mekanizması Alkilleyiciler ön ilaçlardır. Kanserli hücrede etilenimonyum türevlerine ve sonra karbonyum türevlerine dönüşürler. Karbonyum iyonu güçlü elektrofilik özelliği olan, pozitif yüklü reaktif bir metabolittir. Negatif yüklü nükleik asitlerin ve diğer makromoleküllerin içerdiği amino, fosfat, tiyol, hidroksil, imidazol ve karboksil gruplarına kovalent bağlarla geri-dönüşsüz bağlanır ve böylece alkillenme gerçekleşmiş olur. Platinum kompleksleri, karbonyum iyonu ara ürünleri oluşturmazlar. Doğrudan DNA’nın nükleofilik bölgelerine bağlanarak etki gösterirler. Alkillenme DNA’nın replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar. Radyomimetik ilaçlardır.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Antrasiklinler ve sitotoksik antibiyotiklerin etki mekanizması Doksorubisin: DNA çift zincirinde interkalasyon yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar, ayrıca topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA hasarı oluşturur. Mitomisin: Hücre içinde indirgendikten sonra etkinlik kazanır. DNA’yı çapraz bağlar yaparak alkiller ve sentezini bozar.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Etoposid etki mekanizması Antrasiklinlere benzer şekilde topoizomeraz II ve DNA ile üçlü bir kompleks oluştururlar ve DNA hasarına yol açarlar.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Antimetabolitlerin etki mekanizması S fazına özgü ilaçlardır. DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat yada koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdır. Bu substuratları kullanan enzimler üzerinde özgül bağlanma noktalarına karşı onlarla yarışırlar ve onların bağlanmalarını inhibe ederler. Gemsitabin radyomimetik etkinlik gösterir.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Topoizomeraz inhibitörlerinin etki mekanizması S fazına özel ajanlardır. DNA sarmalını replikasyona hazırlamakla görevli iki topoizomeraz enziminden biri olan topoizomeraz I’e bağlanarak onu inhibe ederler. DNA sarmalı açılır ancak tekrar bağlanamaz, böylece tek iplik kırıklı DNA birikimine yol açar. Bunlar ile replikasyon çatalı çarpışarak çift iplik kırığına neden olur ve hücre ölümü gerçekleşir.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Vinka alkoloidleri ve etoposid etki mekanizması Hücre mitozunu bloke ederler. DNA sentezini ve yapısını bozmazlar. Metafazda mikrotübüllerden oluşan mitoz iğciklerinin oluşumunu önleyerek hücre bölünmesini metafazda durdururlar.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Taksanların etki mekanizması Tümör hücrelerinde, tübülin sentezinin temel taşları olan oligomerik yada polimerik substratlara bağlanarak tübülin polimerizasyonunu hızlandırarak tübülin sentezini arttırırlar. Oluşan ilave mikrotübüller, normal mikrotübüllere bağlanarak onları stabilize eder. Sonuçta tübülin-mikrotübül dengesi bozulur ve sitotoksik etki ortaya çıkar.
Hücre siklusunun fazları DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme
Kanser Hücrelerindeki Biyolojik Hedefler 1. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü resptörleri HER-Family, VEGF/R, c-kit/SCFR 2. Sinyal transdüksiyon yolakları Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K 1 2 6 3. Tümörle ilişkili antijen veya belirteçler Ganglioside, CEA, MAGE, CD20, CD22 6. Ekstrasellüler matriks/angiyogenik yolak MMPs, VEGF, Integrine 3 4 5 5. Hücre sağkalım mekanizmaları Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 4. Proteazom
Hedefe yönelik tedaviler EGFR-inhibitörleri Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarseva) Cetuksimab (Erbitux) VEGFR-inhibitörleri Bevacizumab (Avastin) Tümöre spesifik antijenlere karşı aşılama Apopitozisi aktive eden yolakların aktivasyonu
KHDAK için EGFR iyi bir hedef mi ? Tümör gelişimi ve progresyonu için önemlidir Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini ortadan kaldırır Normal dokularda kritik bir fonksiyonu yoktur Reseptör blokajının belirgin toksik etkisi yoktur Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla eksprese olur KHDAK’nde %40-80 artmış ekspresyon gösterilebilir
EGFR (ErbB, Her) ailesi ve ligandları TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin Heregulins Cysteine-rich domains 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 Tyrosine kinase domain C-terminus ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4 Arteaga CL, J Clin Oncol 2001;19(18 suppl):32s-40s.
EGFR’ne yönelik tedavi yaklaşımları Reseptöre bağlanan antikorlar Liganda bağlanan antikorlar Tirozin kinaz inhibitörleri Ligand-toksin kompleksleri Antikor-toksin kompleksleri Dimerizasyon inhibitörleri Esteva, F. J. Oncologist 2004;9:4-9
Epidermal growth factor receptor signaling: multi altered pathway EGF-R Input layer Receptor antibody Cetuximab Tyrosine kinase inhibitors Gefitinib Erlotinib Signal-processing layers Output layer Mendelsohn J, Baselga J. J Clin Oncol 2003;21:2787-2799.
EGFR Signaling Network Ad. from Yarden Y. ESMO 2000
Anti-EGFR tedavi: Prediktif faktörler Cinsiyet (K>E) Asya kökenli olmak Adeno Ca BAC (komponenti) Hiç sigara içmemiş olmak Exon 19-21’de mutasyon varlığı T790M mutasyonu olmaması EGFR gen amplifikasyonu Döküntü gelişmesi? K-ras mutasyonu yokluğu AKT’nin artmış ekspresyonu
EGFR-TKI yan etkileri Benzer yan etki profiline sahip, oral kullanılan ve iyi tolere edilen ilaçlardır Grade 3-4 toksisite nadirdir. Diyare Akne benzeri döküntüler görülebilir Well tolerated with a different SE profile to cytotoxic drugs Oral – no associated cost of iv or inpatient administration, or supportive drugs such as antiemetics Hidalgo, J Clin Oncol 2001 Ranson, J Clin Oncol 2002 Herbst, J Clin Oncol 2002
Protein kinaz inhibitörlerinin toksisitesi Gefitinib: Ensık görülen yan etkiler: Anoreksi, bulantı, kusma, cilt kuruluğu, akne, döküntüler ve diyaredir. Nadiren akut başlangıçlı intersitisyel akciğer hastalığı görülmüştür. Erlotinib: Ensık yan etki diyare ve döküntülerdir. Ciddi intersitisyel akciğer hastalığı da rapor edilmiştir.
Anjiyogenezi kontrol eden faktörler İnhibitörler Angiostatin Basic fibroblast growth factor receptor Endostatin Interferon-alpha Interleukin 1,6, 12 Placental proliferin-related protein Platelet factor 4 Prolactin Thrombospondin Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) Transforming growth factor-beta Destekleyiciler Angiogenin transforming growth factors Angiopoietin Angiotropin Fibroblast growth factor GCSF Hepatocyte growth factor Interleukin 8 Matrix metalloproteinases Placental growth factor Platelet-derived growth factor Proliferin Tumor necrosis factor VEGF Lung Cancer 2003; 41(Suppl 1):S63-72.
VEGF ‘nin tümör anjiyogenezindeki rolü Kaotik ve fonksiyonel olarak anormal damar yapılarının formasyonunu teşvik eder İntratümöral basıncı yükselterek kan damarlarının permeabilitesini arttırır İmmatür vasküler hücrelerin apopitozisini önler Carmeliet P. WCLC 2007 36
(Tumour Angiogenic Factor) Tümör anjiyogenezi Tumours may survive as small cell populations supported by nutrients available by simple diffusion across the extravascular space from neighbouring blood vessels. Once this cell colony grows to a size of around 1–2mm in diameter, simple diffusion appears to be insufficient to support further growth. Tumour cells then secrete factors such as VEGF that are mitogenic to endothelial cells and stimulate the formation of new capillaries from existing blood vessels. The formation of a tumour vasculature allows nutrients to be provided to the tumour and waste products to be removed by perfusion, thus allowing tumours to grow beyond 1–2mm in diameter. In 1971, Folkman1 hypothesised that blockade of TAFs during the period when a tumour is most vulnerable (i.e. prior to angiogenesis) may restrict tumour growth by denying it access to nutrients and oxygen it requires for sustained growth. Anti-angiogenic therapy would therefore be a powerful tool to control the growth of solid tumours. In 1989, one of the most potent TAF molecules, VEGF, was discovered by Ferrara and Henzel.2 Folkman J. Tumour angiogenesis: therapeutic implications. N Eng J Med 1971;285:11826. Ferrara N, Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851–8. (Tumour Angiogenic Factor) Modified from Folkman J. N Engl J Med 1971;285:11821186
Ligand ve reseptörlerin VEGF ailesine selektif bağlanması Endothelial Cell VEGF VEGF-B PlGF VEGF-C VEGF-D Flt-4 (VEGFR-3) Flk-1/KDR (VEGFR-2) Flt-1 (VEGFR-1) There are currently 7 known members of the VEGF family of ligands: VEGF-A (VEGF), VEGF-B, -C, -D, and -E (VEGF-E is virally derived and not found in mammalian cells), and placental growth factor (PlGF)-1 and -2. Several of these family members, including VEGF-A, exist as alternatively spliced isoforms, which appear to have unique biological functions. Structurally, VEGF molecules belong to the VEGF-PDGF (platelet-derived growth factor) super-gene family. The family of VEGF molecules consists of small glycoproteins that form dimers and bind to VEGFRs on vascular and lymph endothelial cells. Binding of VEGF to VEGFRs causes receptor dimerization with subsequent receptor activation and signal transduction. The VEGF receptors are receptor tyrosine kinases. Three major VEGFRs that selectively bind VEGF ligands have been identified: VEGFR-1 (Flt-1) expressed on endothelial cells, monocytes, and other cells, including some tumor cells binds VEGF and VEGF-B thought to mediate cell motility actions of VEGF (endothelial migration) VEGFR-2 (KDR, Flk-1) expressed on endothelial cells, primitive hematopoietic stem cells, and some tumor and normal adult cells binds VEGF, VEGF-C, and VEGF-D mediates the proliferative activities of VEGF, as well as vascular permeability and endothelial cell survival VEGFR-3 (Flt-4) expressed on lymph and tumor endothelial cells binds VEGF-C and VEGF-D believed to mediate lymphangiogenesis
Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP) VEGFR-2 blokerleri VEGF VEGF-C VEGF-D Several different targeted strategies have been used to disrupt the VEGFR-2 signaling pathways, including the use of: Anti-VEGF monoclonal antibodies - inhibit the binding of VEGF to VEGFR-21,2 Anti-VEGFR-2 monoclonal antibodies - prevent binding of VEGF to VEGFR-23,4 Inhibitors of VEGFR-2 receptor tyrosine kinase - block VEGFR-2 kinase activity5,6 Other possible strategies that are less well studied include: Coupling a toxin to VEGF Using soluble VEGF receptors or peptides that sequester VEGF Using peptides that prevent VEGF binding to the receptor (receptor antagonism). References:1. Margolin K et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long-term safety data. J Clin Oncol 2001;19:851–856. 2. Borgstrom P et al. Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo: implications from intravital microscopy of combination treatments with an anti-VEGF neutralizing monoclonal antibody and doxorubicin. Anticancer Res 1999;19(5B): 4203–4214. 3. Prewett M et al. Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors. Cancer Res 1999;59(20):5209–5218. 4. Bruns CJ et al. Vascular endothelial growth factor is an in vivo survival factor for tumor endothelium in a murine model of colorectal carcinoma liver metastases. Cancer 2000;89(3):488–499. 5. Mendel DB et al. Development of SU5416, a selective small molecule inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinase activity, as an anti-angiogenesis agent. Anticancer Drug Des 2000;15(1):29–41.6. Griffin RJ et al. Simultaneous inhibition of the receptor kinase activity of vascular endothelial, fibroblast, and platelet-derived growth factors suppresses tumor growth and enhances tumor radiation response. Cancer Res 2002;62(6):1702–1706. Antibody to VEGF-A Ligand bağlanması ile reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi bloke olur Antibody to VEGFR-2 Ligand bağlanması ile reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi bloke olur TKI to VEGFR-2 Resptör kinaz aktivasynu blokajı ile sinyal iletimi bloke olur Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP)
Anjiyogenez inhibitörleri Monoklonal antikorlar Bevacizumab Küçük moleküller Sunitinib Sorafenib ZD6474
Bevacizumab (Avastin): VEGF’ye karşı insan monoklonal antikoru Rekombinan,humanize anti-VEGFantikoru 93% insan, 7% mürin İnsan VEGF’inin bütün majör izoformlarına bağlanır Ayrıca diğer primatlar ve tavşan VEGF’ine de afinitesi var Terminal yarı ömür 17–21 gün
Tümör damarlarının normalleştirilmesi Anti-VEGF tedavi, tümör damarlanmasındaki yapısal ve fonksiyonel anormallikleri geri döndürür. Damar çapı, şekli ve permeabilitesini normale döndürür1,2 Tümör içi basıncı azaltır3,4 Oksijenasyonu düzeltir3 Sitotoksik ilaç dağılımını arttırır5 VEGF = vascular endothelial growth factor; 5-FU = 5-fluorouracil; IFP = interstitial fluid pressure Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001;7:987–9. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307:58–62. Lee CG, Heijin M, di Tomaso E, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under nomoxic or hypoxic conditions. Cancer Res 2000;60:5565–70. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody Avastin has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145–7. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102–11. 1Jain. Nat Med 2001; 2Jain. Science 2005 3Lee, et al. Cancer Res 2000; 4Willett, et al. Nat Med 2004; 5Wildiers. BJC 2003
Anti-VEGF tedavinin etkileri Bevasizumab–Etki mekanizması Erken etkiler Ardaşık etkiler VEGF = vascular endothelial growth factor Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102–11. Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. Am J Pathol 2004;165:35–52. Erber R, Thurnher A, Katsen AD, et al. Combined inhibition of VEGF and PDGF signaling enforces tumor vessel regression by interfering with pericyte-mediated endothelial cell survival mechanisms. FASEB J 2004;18:338–40. Tong RT, Boucher Y, Kozin SV, Winkler F, Hicklin DJ, Jain RK. Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors. Cancer Res 2004;64:3731–6. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001;7:987–9. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307:58–62. Lee CG, Heijin M, di Tomaso E, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under nomoxic or hypoxic conditions. Cancer Res 2000;60:5565–70. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody Avastin has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145–7. Gerber HP, Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynamics of Avastin as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res 2005;65:671–80. Warren RS, Yuan H, Matli MR, Gillett NA, Ferrara N. Regulation by vascular endothelial growth factor of human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis. J Clin Invest 1995;95:1789–97. Tümör damarlanmasının geriletilmesi Yeni tümör damarlanmasının inhibisyonu 1 3 Tümör damarlanmasının normalleştrilmesi 2
Monoklonal antikorların toksisitesi Bevasizumab: Gastrointestinal sistem bozuklukları, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, kardiyovasküler sistem bozuklukları, nöropati, cilt kuruluğu, ciltte renk değişimi yapabilir.
Antineoplastik ilaçların ortak yan etkileri Myelotoksisite İmmünosupresyon Hızlı çoğalan hücrelere olan toksisite Embriyotoksik ve teratojenik etki Mutajenik ve karsinojenik etki Bulantı ve kusma Lokal reaksiyon Tümör lizis sendromu ve hiperürisemi Alerjik reaksiyonlar Diğer toksik etkiler (nefrotoksisite, kardiyotoksisite, nörotoksisite)
SONUÇ Günümüzde, kanserleri tam kür sağlayacak şekilde tedavi edebilecek bir ilaç yoktur. Tek ajanla tedaviye yanıt oranı nadiren %30’u geçer. Kanser biyolojisi ve tedaviye yanıtın ayrıntılarının tanımlanması ile yeni ilaçlar ve bireysel tedaviler geliştirilebilir. Gelecekte tedaviler hem kanser histolojisine hem de tümörün moleküler özelliklerine göre, hastanın farmakogenetiği de göz önünde tutularak seçilecektir. Gelişmeler, hedefe yönelik tedavileri ön plana çıkaracaktır. Tüm bu gelişmeler sayesinde de umuyoruz ki kanser kemoterapisi, daha etkili, daha zahmetsiz ve daha az toksik bir hale gelecektir.