Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

SANTRAL SİNİR SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR Santral sinir sistemi üzerinde etki yapan bir çok ilaç sinir hücresinin membran kanalları boyunca iyon akışını değiştirerek etki yapmaktadır. Sinir hücresinin membranında 2 tip iyon kanalı bulunmaktadır. a) Voltaja bağlı olarak açılan iyon kanalları b) Reseptör aracılığıyla açılan iyon kanalları Kanallar tarafından taşınan iyon akışının rolü a) Eksitatör postsinaptik potansiyel (EPSP) Hücre membranında Na ya da Ca kanallarının açılması, K kanallarının kapanması ile sağlanır. b) İnhibitör postsinaptik potansiyel (IPSP) K yada Cl kanallarının açılması ile oluşur.

Santral Sinir Sistemini Etkileyen İlaçların Etki Mekanizmaları ve Etki Yerleri Akson üzerindeki iyon kanallarıyla doğrudan etkileşerek Nörotransmitterin sentezi, depolanması, salgılanması, “reuptake”’i ve metabolizmasını etkileyerek Presinaptik yada postsinaptik membrandaki reseptörleri aktive yada bloke ederek İkinci ulakların etkisini engelleyerek

Santral Sinapslardaki Transmitterler Asetilkolin Dopamin Norepinefrin Serotonin Glutamik asid GABA ve glisin Peptid transmitterler ( beta-endorfin, metenkefalin, Löenkefalin, dinorfin)

Hipno-sedatif ilaçlar ortak özellik olarak küçük dozlarda sedatif etki etki, daha büyük dozlarda ise hipnotik etki yapan ilaçlardır. Buna ek olarak anksiyolitik etki de gösterirler. Huzursuzluk, endişe, korku ve emosyonel gerginlik gibi durumlar varsa bunları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak hafifletebilirler veya giderebilirler.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR SSS’ni doza bağımlı ve yaygın deprese ederler Sedatif etki yapan dozun altında uyuşukluk Küçük dozlarda SEDATİF (Sakinleştirici) Büyük dozlarda HİPNOTİK (uyutucu) Aşırı dozda GENEL ANESTEZİ ve KOMA ANKSİYOLİTİK ANTİKONVÜLSAN SANTRAL KAS GEVŞETİCİ etki BENZODİAZEPİNLER (BDZ) BARBİTÜRATLAR (BRBT)

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Etki Mekanizmaları Hedef nöronun sitoplazma membranındaki GABAA reseptörü-klorür kanalı kompleksi üzerindeki selektif bağlanma yerlerini aktive ederek SSS’nin en yaygın inhibitör nöromediyatörü GABA’nın klorür kanalını açıcı etkisini kolaylaştırır. Bu olayı, bağlanma yerlerini aktive ettikten sonra, allosterik bir etki ile GABA’nın kendi bağlanma yerine bağlanmasını arttırmak suretiyle yaparlar.

GABAA reseptörü-klorür kanalı kompleksi

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-1 HİPNOSEDATİF İLAÇLAR GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-1 Bu kompleks içinde BDZ reseptörü de bulunur GABAA-BDZ Reseptörü-Cl- Kanalı Kompleksi 5 altbirimli (pentamerik) kompleks molekülü

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-2 HİPNOSEDATİF İLAÇLAR GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-2 GABAA- BDZ Reseptörü- Cl- Kanalı Kompleksi BDZ Reseptör tipleri BDZ1 ve BDZ2 (BZ1 ve BZ2) BDZ1 Anksiyolitik etkiye aracılık eder Endojen ligantı bilinmemektedir BDZ selektif agonist X Flumazenil selektif antagonist BDZ2 Beynin dışında da bulunurlar

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-3 HİPNOSEDATİF İLAÇLAR GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-3 GABAA- BDZ Reseptörü- Cl- Kanalı Kompleksi GABAA bağlanma yeri MUSİMOL agonist X BİKUKULİN selektif antagonist

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-4 HİPNOSEDATİF İLAÇLAR GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-4 BRBT bağlanma yeri (reseptörü) BRBT agonist X PİKROTOKSİNİN antagonist (Konvülsif) (Etil alkol ve steroid bağlanma yerleri de var)

Hipnosedatif İlaçların ortak farmakokinetik özellikleri Lipofiliktirler, ağız yolundan kullanılırlar, Mide-barsak kanalından fazla ve çabuk absorbe edilirler, Vücutta yaygın olarak dağılırlar, Kan-beyin engelini çabuk geçerler, Beyinde eliminasyonları ve etkilerinin sona ermesi, redüstribüsyon’a dayanır, Çoğu KC’de metabolize edilir (Fenobarbital hariç), Bütün hipnosedatifler arasında çapraz tolerans vardır, Mutad dozlarında analjezi yapmazlar.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Hipnosedatif ilaçların farkları-1 BDZ’lerin SSS ile ilişkili doz-cevap eğrisi yatık (terapötik indeksi yüksektir), BRBT’ların diktir (terapötik indeksi düşüktür).

Hipnosedatif ilaçların farkları-2 BDZ’in etki gösterebilmeleri için ortamda mutlaka GABA bulunmalıdır.

Hipnosedatif ilaçların farkları-3 Fenobarbital ve türevleri Klonazepam Belirgin sedasyon ve depresyon yapmayan dozlarda ANTİKONVÜLSAN etki yaparlar ve EPİLEPSİ nöbetlerini önlemek için kronik kullanılırlar.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-1 Terapötik indeksleri yüksektir, Daha güvenlidir, Belirgin anksiyolitik etki yaparlar, Enzim indüksiyonu yapmazlar, Kullanış yerlerindeki farkları farmakokinetik özelliklerindeki farktan ileri gelir

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-2 1- Uzun Etki Süreli BDZ 2- Orta Etki Süreli BDZ 3- Kısa Etki Süreli BDZ

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-3 1- Uzun Etki Süreli BDZ DİAZEPAM Anksiyolitik KLORDİAZEPOKSİD Anksiyolitik KLORAZEPAT Anksiyolitik PRAZEPAM Anksiyolitik HALAZEPAM Anksiyolitik MEDAZEPAM Anksiyolitik FLURAZEPAM Hipnotik KUAZEPAM Hipnotik

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-4 2- Orta Etki Süreli BDZ OKSAZEPAM Anksiyolitik ALPRAZOLAM Anksiyolitik LORAZEPAM Hipnotik TEMAZEPAM Hipnotik NİTRAZEPAM Hipnotik FLUNİTRAZEPAM Hipnotik

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-5 2- Kısa Etki Süreli BDZ MİDAZOLAM Hipnotik veya Preanestezik Medikasyon Genel anestezi indüksiyonu TRİAZOLAM Hipnotik veya Preanestezik Medikasyon Etkilerinin kısa sürmesi REDİSTRİBÜSYON’a ve eliminasyon yarılanma ömürlerinin KISA oluşuna bağlıdır. Kısa ve orta etkililerin fiziksel bağımlılık yapma potansiyeli ve amnezi yapma riski daha fazladır. Uzun etkililerin tam etkilerinin ortaya çıkması ve ilaç kesilince etkilerinin kaybolması geç olur.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-6 DİAZEPAM. ANKSİYOLİKTİK BDZ’in en fazla kullanılan tipik üyesi Konvülsif akut durumların tedavisi için (ağızdan) Endoskopi vb. kısa süreli cerrahi girişimlerde hastayı sakinleştirmek için (iv), Amnezi yapmak için (iv), Yan Tesirleri Uyuşukluk, sarhoşluğa benzer durum, bellek zayıflaması, amnezi, görme bulanıklığı, baş ağrısı, konstipasyon, hipotansiyon. Sürekli ve yüksek dozda uzun süre alanlarda tolerans ve fiziksel bağımlılık İlaç birden kesilirse anksiyete, tremor, uyku bozukluğu, huzursuzluk vb. YOKSUNLUK SENDROMU

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-7 KULLANILIŞLARI Anksiyolitik Sedatif Hipnotik Genel anestezi indüksiyonu ve hastayı cerrahi girişime elverişli duruma getirme (Midazolam) /preanestezik medikasyon Antiepileptik (Diazepam, Klonazepam) Santral kas gevşetici (Diazepam, Klordiazepoksid)

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-8 YAN TESİRLERİ SSS DEPRESYONU’na bağlı uyuşukluk, uyuklama, konfüzyon, amnezi, dezoriyantasyon, ataksi, Nadiren ‘paradoksik eksitasyon’ Alkolle birlikte fazla doz; ÖLÜM, Hipnotik olarak alındıklarında, ARTIK-ETKİ (ertesi güne sarkan etki veya ‘asıntı’) İlaç kesildiğinde ortaya çıkan REBOUND UYKUSUZLUK

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BENZODİAZEPİNLER-9 ANTAGONİST FLUMAZENİL Tek selektif (kompetitif) antagonist, Aşırı dozda BDZ alanlarda iv, 10 mg, Depresyonu geçirir; zehirlenmeyi tedavi eder, BDZ bağımlılarında yoksunluk sendromuna neden olur, Zayıf ters agonist etkisi var.

Diğer Anksiyolitikler HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Diğer Anksiyolitikler BUSPİRON Limbik sistem yapılarında 5-HT1A tipi otoreseptörleri aktive ederek raphe-limbik seratonerjik sistemi inhibe ederek anksiyolitik etki (sedasyon, amnezi, tolerans, bağımlılık yapmaz, alkolle etkileşmez), ZOPİKLON Anksiyolitik ZOLPİDEM Hipnotik Etki mekanizmaları BDZ’e benzer.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BARBİTÜRATLAR-1 Farmakokinetik özellikleri BDZ’lere benzer, KC’de metabolize edilir (Fenobarbital hariç), Yan tesirleri BDZ’e benzer, onlar gibi keyif arttırıcı etkileri nedeniyle süistimal edilirler, BDZ’den farklı olarak ; KC sitokrom p450 enzimlerinin bazılarını indüklerler, Hipnotik, anksiyolitik/sedatif olarak kullanılan BRBT farklı ilaçlar değildir. Hepsi SEDATİF olarak kullanılan dozların üstünde gece yatarken, tek doz verildiğinde HİPNOTİK olarak kullanılabilirler, Solunum merkezini ve kardiyovasküler sistemi, BDZ’e göre fazla deprese ederler, Akut intoksikasyon yapma ve ölüme neden olma riskleri BDZ’den belirgin derecede fazladır.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BARBİTÜRATLAR-2 Hipnosedatif Olarak Kullanılan BRBT; Uzun etki süreli BRBT, Orta etki süreli BRBT, Kısa etki süreli BRBT, Çok kısa etki süreli BRBT.

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BARBİTÜRATLAR-3 Kısa etki süreli BRBT, SEKOBARBİTAL HEKSOBARBİTAL TETRABARBİTAL Çok kısa etki süreli BRBT, TİOPENTAL METOHEKSİTAL Hızlı düstribüsyona uğrar İv genel anestezik olarak kullanılırlar Uzun etki süreli BRBT, FENOBARBİTAL BARBİTAL Orta etki süreli BRBT PENTOBARBİTAL ALLOBARBİTAL AMOBARBİTAL BUTALBİTAL SİKLOBARBİTAL BUTABARBİTAL

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR: BARBİTÜRATLAR-3 FENOBARBİTAL Sedatif dozu günde 3 kez 15-30mg Hipnotik dozu gece yatarken tek doz 100-300mg PENTOBARBİTAL Sedatif dozu günde 3 kez 15-40mg Hipnotik dozu gece yatarken tek doz 60-125mg

DİĞER HİPNOSEDATİFLER METAKUALON Kinazolin türevi ETKLORVİNOL ve ETİNAMAT MEPROBAMAT Propandiol türevi Sedatif/anksiyolitik DOKSİLAMİN, DİFENHİDRAMİN Antihistaminik (H1 reseptör blokörü) Sedatif ve hipnotik TRİPTOFAN KLORMETİAZOL EDİSİLAT MONOÜREİDLER (KARBROMAL, BROMİZOVAL) Bazı ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR BROMÜRLER KLORALHİDRAT KC’de trikloretanol’e dönüşerek etkinliği artar, Ağızdan, hipnotik TRİKLOFOS SODYUM KLORALBETAİN PARALDEHİT Sıvıdır, ağızdan ya da im HİDROKSİZİN Difenilmetan türevi Sedatif/anksiyolitik GLUTETİMİD ve METİPRİLON Piperidindion türevi

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998. Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso, Neuroscience-Exploring The Brain, 2nd Edition, Lippincott, Williams&Wilkins, 2001.