OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA ANDROJENLERİN YERİ Prof. Dr. Bülent Baysal İstanbul Tıp Fakültesi

Amaç Androjenlerin kullanımı düşük over yanıtını iyileştirir mi?

İnsidens ART de düşük yanıt oranı %10-25 (Karande 1999, Tarlatzis 2003)

Düşük over rezervi tanımı? –Siklüs iptali –Plazma E2: <700pg <500pg <300pg –Folikül sayısı <3 <4 <5 –En az iki siklüs

Androjenler granuloza hücrelerinde aromataz aktivitesi için substrat olarak davranabilir Primatlarda, androjenlerin FSH ile birlikte kullanımının erken folikül seçiminde sinerjik etki edebileceği gözlemlenmiştir

Foliküllerde parakrin uyarıcı etki için in situ androjen konsantrasyonu önemli olabilir PCOS olgularında intraovaryen artmış androjenler küçük antral foliküllerin proliferasyonundan sorumlu olabilir

Küçük foliküllerde uyarıcı etkisi gözlense de, pre-ovulatuar foliküllerde androjenler aromataz aktivitesini negatif olarak etkilemiştir (Harlow et al., 1988; Shaw et al., 1989)

Folikül maturasyona yaklaştıkça androjen reseptörlerinde progressif bir kayboluş saptanmıştır (Hillier et al., 1997)

Maymunlarda, kısa süreli-yüksek dozda androjen kullanımının over morfolojisinde dramatik değişiklik yaptığı, PCO görüntüsü ortaya çıktığı öne sürülmüş. (Vendola et al., 1998)

Yeni bir çalışmada, daha fizyolojik bir model; Maymunlarda, androjenlerin overlerde gonadotropinlere karşı duyarlılığı arttırmadığını bildirmiştir Zeleznik et al., 2004

İnsanlarda ilk çalışma DHEAS Dehidroepiandrosterone sulfat verilmesi - 2 ay süre ile-(80 mg/gün) intraovaryen androjenlerin artmasına ve estradiol artışı ile folikül cevabının artmasına sebep olabilir (Casson et al 2000)

Bazal testosteron seviyesi Serum androjen seviyeleri IVF te prediktif rol oynayabilir (n: 43) Frattarelli et al (2004) Serum androjen seviyeleri antral fol sayısı ile korele olmasa da, serum androjen seviyesi ile total FSH dozu arasında negatif korelasyon olduğu bildirilmiş Düşük bazal testosteron, düşük yanıt için prediktif olabilir Bazal T: < 0.2 ng/ml ise gebelik şansı 5 kez daha düşük bulunmuş

Bazal testosteron seviyesi Bazal testosteron seviyesi ile HCG günü E2 değerleri ve elde edilen oosit sayısı arasında pozitif korelasyon olduğu bildirilmiş Barbieri et al. (2005)

The aromatase inhibitor letrozole increases the concentration of intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients: a pilot study. Garcia-Velasco JA, Fertil Steril Jul;84 Garcia-Velasco JA 147 poor responder-önceki siklüs iptal edilmiş n:71 letrozole+FSH+antagonist n:76 FSH+antagonist Fol sıvısı T: 80.3* vs 43.8 pg/ml Fol sıvısı Androst: 57.9* vs 37.4 mg/ml Oosit sayısı 6.1 vs 4.3 İmplantasyon : %25 vs %9.4

Effects of transdermal testosterone application on the ovarian response to FSH in poor responders undergoing assisted reproduction technique—a prospective, randomized, double-blind study N. Massin1, Hum Reprod 2006 prospective, randomized, double-blind, placebo- controlled study (n:24) vs (n:25) once-daily 1 g of gel (10 mg of testosterone) on the external side of the thigh. absorption is approx. 10% mean plasma testosterone values at day 3 (D3) and at the end of gel application (S1) showed a significant increase from 0.58 ± 0.16 to 1.55 ± 0.89 ng/ml (P < ) in testosterone-treated women,

Effects of transdermal testosterone the count of small antral follicles (3–9 mm in diameter) was not significantly modified the number of follicles, oocytes and embryos observed in placebo- and testosterone-treated patients did not show any significant difference This prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study was not able to demonstrate any beneficial effect Massin 2006

Pretreatment with transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in poor-responder IVF patients with normal basal concentrations of FSH J uan Balasch. Hum Reprod 2006 self-controlled clinical trial 25 consecutive infertile patients transdermal testosterone treatment (20 µg/kg per day) during the 5 days preceding gonadotrophin treatment Twenty patients (80%) showed an increase of over fivefold in the number of recruited follicles, produced 5.8 ± 0.4 (mean ± SEM) oocytes, received two or three embryos and achieved a clinical pregnancy rate of 30%

Increased intrafollicular androgen levels affect human granulosa cell secretion of anti-müllerian hormone and inhibin-B. Andersen CY, Lossl K. Fertil Steril 2007 Andersen CYLossl K To evaluate whether the follicular fluid concentrations of anti-müllerian hormone (AMH), inhibin-B, and P become affected by androgen priming before controlled ovarian hyperstimulation Group I (n = 15) received no other pretreatment. Group II (n = 15) received 2.5 mg once daily of letrozole from cycle day 2 through 8. Group III (n = 15) received letrozole as group II plus 1,250 IU hCG on cycle day 2 Follicular fluid concentrations of AMH were significantly higher in group III than in groups I and II (2.6 +/- 0.3 vs /- 0.2 and 1.5 +/- 0.4 ng/mL. Concentrations of inhibin-B were significantly lower in group II and III as compared with group I (27 +/- 4, 27 +/- 3 versus 46 +/- 6 ng/mL, respectively).

Testosterone patch improves ovarian follicular response to gonadotrophins in a patient with Kallmann's syndrome: a case report. Sipe CS, Van Voorhis BJ. Hum Reprod May;22(5)Sipe CSVan Voorhis BJ Kallman sendomlu 1 olgu 1. siklüs. FSH+LH stim- siklüs iptal edilmiş 2.siklüs. testosterone patch gonadotropine başlarken kesilmiş iyi yanıt

SONUÇ Androjenlerin, ovulasyonun stimulasyonunda yararlı olması, kullanım zamanlaması ve süresi ile ilgili olabilir Düşük serum androjen seviyesi olan bir grup hastada over duyarlılığının artırılması için androjen suplementasyonu yarar sağlayabilir. Güçlü çalışmalara gereksinim var

TEŞEKKÜRLER