SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR Efektör organları, adrenerjik reseptörler (adrenoseptörler) üzerinden direkt ve/veya indirekt olarak etkileyen ve sempatik sinir stimülasyonunun bu organlardaki etkilerini taklit eden ilaçlardır. Etkilerinin türü ve derecesi başlıca iki faktöre bağımlıdır: i) İlacın α1 α2, β1, β2 ve β3 reseptörlere karşı afinitesi ii) Etkilenen yapının reseptör bileşimi

Sınıflandırma Sempatomimetik ilaçlar: i) Katekolaminler ve ii) Sempatomimetik aminler (katekolamin-olmayanlar) diye iki ana bölüme ayrılırlar. Katekolaminler (3,4-dihidroksifeniletilamin) türevleri direkt, diğerleri karma etki gösterirler. Refleks etkileri, primer sempatomimetik kardiyovasküler etkilerini değiştirebilir.

I. KATEKOLAMİNLER Bunlar adrenalin, noradrenalin, izoproterenol (izoprenalin), dobutamin. dopamin, dopamin analogları, levodopa, dipivefrin ve etilnoradrenalindir. Noradrenalin alfa-mimetik, izoproterenol beta-mimetik ve adrenalin hem alfa- hem de beta-mimetik etki kalıbı gösteren ilaçların prototipidir.

ADRENALİN Vücutta adrenal medullada sentez edilir ve oradan salgılanarak hormon görevi yapar. Adrenerjik sinir uçlarındaki (presinaptik) β2 reseptörlerini aktive ederek noradrenalin salıverilmesini de artırır. Katekolaminler içinde en fazla kullanılan ve çok çeşitli etkileri olan bir ilaçtır. Bu etkiler noradrenalin ve izoproterenol ile karşılaştırmalı olarak aşağıdaki gibidir.

Damarlar: Damar düz kaslarında α-reseptörlerin (α1ve α2) aktivasyonu kasılmaya, β2-reseptörlerin aktivasyonu ise gevşemeye yol açar. Adrenalin, damar yatağında α-veya β2- reseptörlerin egemen olmasına göre bazı damar yataklarında vazokonstriksiyon diğer bazılarında ise vazodilatasyon yapar. Noradrenalin, bütün damar yataklarında (koronerler hariç) vazokonstriktör etki yapar. İzoproterenol, bütün damar yataklarında güçlü bir vazodilatasyon yapar.

Kalp: Katekolaminler β1-reseptörleri aktive etmek suretiyle kalp hücrelerini stimüle ederler. Etkinin gücüne göre sıraları: izoproterenol > adrenalin > noradrenalin. Myokardın kasılma hızını, gücünü ve kalp atış hızını artırırlar, aritmi oluştururlar. A-V iletim hızını artırırlar. Kalbin verimini azaltırlar. Kan basıncı: Adrenalin mutad dozda, i.m. veya s.k. injekte edildiğinde ortalama kan basıncını genellikle artırır. Noradrenalin, ortalama kan basıncını yükseltir. İzoproterenol ortalama kan basıncını düşürür.

Damar-dışı düz kaslı yapılar: Bronş düz kaslarını gevşetirler (β2). Gebeliğin sonuna doğru ve doğum sırasında insanda uterusu gevşetirler (β2). Mide-barsak kanalında: Mesanenin detrusor kasını gevşetirler, trigon ve sfinkter kaslarını büzerler. Adrenalin iriste radyal düz kaslarda da alfa-reseptörler aracılığı ile kasılma yapar ve midriyazis’e neden olur.

Dış salgı bezleri: Katekolaminler tükrük bezlerinin mukus salgılayan hücrelerini uyarırlar; yapışkan ve koyu salya salgılanmasına neden olurlar. Ekrin ter bezleri üzerinde etkisi yoktur. Apokrin ter bezlerinin içeriklerini boşaltırlar. Metabolik etkiler: Adrenalin karaciğerde glikojenin glukoza yıkımını (glikojenolizi) artırır. Çizgili kas hücrelerinde de glikojenoliz'i artırır. Adrenalin yağ dokusu hücrelerini etkileyerek, lipolizi artırır. Vücutta oksijen tüketimini (bazal metabolizmayı) artırır.

SSS'ne etkileri: Adrenalin kan-beyin engelini geçmediği için SSS'ne giremez. periferde baroreseptörlerle ilişkili aferent sinir uçlarını etkileyerek, retiküler aktifleyici sistemi uyarır (uyanç). Diğer etkiler: Çizgili kasların arteri içine adrenalin veya noradrenalin injeksiyonu kasılma gücünü artırabilir. Göze lokal olarak adrenalin solüsyonu uygulanması, açık-açılı glokomlu hastalarda göziçi basıncını düşürür. Mast hücrelerininden histamin salıverilmesini inhibe eder.

Kullanılışı Akut alerjik reaksiyonlar Anafilaktik şok ve yaşamı tehdit eden anjiyoödem Kalp durması (kardiyak arrest) Açık-açılı glokom Lokal anestezide ve nazal dekonjestan olarak kullanılabilir.

Yan tesirleri: Adrenalin'in en ciddi ve yaşamı tehdit edebilen yan tesirleri, kan basıncını yükseltmesi ve bazen ventrikül fibrilasyonuna kadar gidebilen kalp aritmileridir. Alfa-mimetik ilaçların uzun süre uygulanması sonucu, dolaşan plazma hacminde ve doku perfüzyonunda ciddi azalmalar olur. Antidot α-reseptör blokörleri (fentolamin gibi) ve nitratlardır. Tehlikeli aritmiler de alfa-blokör bir ilaçla birlikte beta-blokör ilaç da kullanılabilir.

Adrenalinin başlıca kontrindikasyonları şunlardır: ii) Koroner kalp hastalığı ii) Konjestif kalp yetmezliği iii) Hipertiroidizm ve hipertansiyon iv) Taşiaritmiler v) Halojenli hidrokarbon türevleri (halotan vb.) ile yapılan genel anestezi vi) Gebelerde kullanıldığında adrenalin fötusun kalbinde fonksiyonel bozukluklar yapabilir. Diabetes mellitus (diyabetik otonomik nöropati geliştiğinde), raşitizm ve familyal disotonomia gibi hastalık hallerinde de katekolaminlere karşı duyarlık artmış olabilir.

Aşağıdaki ilaçlarla tedavi sırasında katekolaminlere duyarlık artmıştır i) MAO inhibitörleri. ii) trisiklik anti-depresanlar ve kokain, iii) rezerpin. guanetidin ve benzeri adrenerjik nöron blokörleri ve iv) glukokortikoidler. Dipivefrin: Adrenalinin diester türevidir. Kronik açık-açılı glokomun tedavisi için kullanılır.

NORADRENALİN: Aritmi yapıcı etkisi, adrenalin ve izoproterenol'a göre zayıftır. Kardiyovasküler sistem dışında farmakolojik etkinliği fazla değildir. Vazokonstriktör etkisi nedeniyle akut hipotansiyon ve şok hallerinde i.v. infüzyon suretiyle kullanılır. İZOPROTERENOL (İZOPRENALİN): β-adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sempatomimetik ilaçtır. Belirgin vazodilatör ve bronkodilatör etkisi vardır. Kalp bloğunun ve ağır bradikardinin kısa süreli acil tedavisinde ve şok tedavisinde kullanılır. Beta-blokörlerin yaptığı akut zehirlenmelerde de kullanılabilir.

DOPAMİN: Periferde bazı damar yataklarında bulunan DA1 reseptörleri ve adrenerjik sinir uçlarında bulunan DA2 reseptörleri etkiler. Ayrıca, dozu artırılınca adrenoseptörleri de etkiler (β1). En önemli kullanılış yerleri akut myokard yetmezliği veya kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan kardiyojenik şokun ve ayrıca septik şokun tedavisidir. Dopamin, noradrenalin gibi, sadece i.v. infüzyonla verilir. Levodopa: Dopamin prekürsörüdür; vücutta dekarboksillenerek dopamine dönüşür. Ağız yolundan etkilidir.

DOBUTAMİN: Kalpteki β1-reseptörleri selektif olarak etkileyerek pozitif inotrop etki yapar. Levo izomerinin güçlü α1-reseptör agonisti etkinliği vardır. Dopaminerjik reseptörleri etkilemez. Konjestif kalp yetmezliğinin ileri döneminde myokardda beta-reseptor dansitesi azaldığında, bu ilacın alfa-reseptörler üzerinden de inotrop etki yapabilmesi etkinliğini korumasını sağlar. Fenoldopam: Dopamin DA1 reseptörünün selektif agonistidir. Konjestif kalp yetmezliğine karşı ve antihipertansif ilaç olarak denenmektedir.

II. SEMPATOMİMETİK AMİNLER (KATEKOLAMİN-OLMAYANLAR) i) Alfa-mimetikler, ii) Beta-mimetikler, iii) SSS'ni stimüle edenler ve iv) Diğerleri. Vücuttaki inaktivasyonlarında karaciğer ve diğer yerlerdeki MAO tarafından yıkılma önemli rol oynar. Fenil halkaları katekol şeklinde olmadığından. KOMT enzimine genellikle dayanıklıdırlar. Fenil halkasında hidroksil bulunmayanlar (amfetamin gibi) fazla lipofiliktir. Genel kural olarak bunlar ağız yolundan alınmaya elverişli olan, vücutta katekolaminler gibi hızlı yıkılmayan ve daha uzun etkili olan ilaçlardır.

1. ALFA-MİMETİK İLAÇLAR Antihipotansif Olarak Kullanılanlar: Efedrin: Adrenalin'e benzer. Adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvererek indirekt etki yapar. Spinal anesteziye veya epidural anesteziye bağlı hipotansiyonun düzeltilmesi için,nazal dekonjestan olarak, enurezis nokturna da, santral stimülan etkisi nedeniyle narkolepsi tedavisinde kullanılır. Fenilefrin: Noradrenalin'e benzer. Hipotansif durumlarda kan basıncını yükseltmek için yavaş i.v. injeksiyonla verilir.

Metaraminol: Noradrenalin’e benzer. Akut hipotansif durumlarda, i. v Metaraminol: Noradrenalin’e benzer. Akut hipotansif durumlarda, i.v. infüzyonla uygulanır. Metoksamin: Tamamiyle direkt sempatomimetik etkinlik gösteren selektif bir α-agonist ilaçtır. Hipotansif durumlarda veya paroksismal supraventriküler taşikardide i.v. injeksiyonla kullanılır. Diğer ilaçlar: Vazokonstriktör özelliği nedeniyle kullanılan ilaçlar etilefrin, norfenefrin, etilnoradrenalin, hidroksiamfetamin, oksedrin, α-metilnoradrenalin oktopamin ve heptaminol hidroklorürdür.

b) Dekonjestan Olarak Kullanılanlar Burun mukozasındaki damarları büzmek suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Efedrin ve fenilefrin dekonjestan olarak hem lokal ve hem de sistemik kullanılabilir. i) Lokal Dekonjestanlar: Burun mukozasına veya konjonktivaya lokal olarak uygulanırlar. Alfa-mimetik etkinlik gösterirler ve çoğu direkt etkili ilaçlardır. İmidazolin türevleri: Sadece α2-reseptörleri etkilerler. Bunlar nafazolin, tetrahidrazolin, ksilometazolin, oksimetazolin, indanozolin’dir.

Alifatik aminler İndirekt sempatomimetik etkinlik gösterirler Alifatik aminler İndirekt sempatomimetik etkinlik gösterirler. SSS'ni stimüle etmezler. Bu grupta siklopentamin, tuaminoheptan, metilheksamin ve propilheksedrin bulunur. Klonidin: Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin oldukça selektif agonistidir. ii) Sistemik dekonjestanlar: Fenilpropanolamin (rasemik norefedrin) hidroklorür, Psödoefedrin hidroklorür

2. BETA-MİMETİK İLAÇLAR β2-reseptörleri oldukça selektif bir şekilde etkilerler. Ana etkilerine göre 4 alt-gruba ayrılırlar: a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar, b) Vazodilatör olarak kullanılanlar, c) Uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılanlar d) Myokard stimülanı olarak kullanılmakta veya denenmekte olanlar Ritodrin hidroklorür: Erken (prematür) doğum eylemini durdurmak için kullanılır.

3. AMFETAMİNLER Amfetaminler denilince amfetamin, dekstroamfetamin, metamfetamin ve hidroksiamfetamin anlaşılır. Sempatomimetik etkileri yanında SSS'de psikomotor stimülan ve iştah kesici etki gösterir. Noradrenalin ve dopamin salıverilmesine neden olduktan başka bu nörotransmiterlerin re-uptake'ini de inhibe ederler. 4. DİĞERLERİ Bu grupta tiramin ve β-feniletilamin bulunur. Etkilerini adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvermek suretiyle yaparlar.