ÜREME TIBBINDA GÜNCEL YAKLAŞIMLAR SEMPOZYUMU Üreme Tıbbı Derneği 2008

PCOS/IVF Sorunlar-Sonuçlar Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOS Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.

Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.

Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.

PCOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

PCOS-IVF’de sonucu etkileyen olumsuz faktörler Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9)’un abnormal ekspresyonu OHSS Heijnen, 2006 Mulders, 2003

PCOS-IVF Özellikle PCOS’lu hastaların subfertiliteleri (minimal endometrozis, male faktör) nedeni ile ovulasyon indüksiyonuna eklenen IUI gebelik oranlarını anlamlı derecede arttırmaktadır. Ayrıca başarısız ovulasyon indüksiyonlarında IUI bir sonraki seçenek olarak dikkate alınmalıdır. Cohlen, 2000

Tanı kriterleri Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004

PCOS+COH’da;over yanıtının değerlendirilmesi Ovaryan volum ve antral fol.sayımı FSH /LH BMI İnsulin rezistansı Hiperandrojenemi Daha önceki tedaviye verdiği yanıt Imani, 2002 Mulders,2003

PCOS ART protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist

Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-PCOS- Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. Sonuç: CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış. High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

PCOS/Long luteal agonist çalışmalar Dor, 1990 Urman, 1992 Homburg, 1993a Kodama, 1995 Hardy, 1995 Sengoku, 1997 Doldi, 1999 Mulders, 2003 Urman, 2004

PCOS-IVF Human reproduction update 2006

PCOS/IVF Dor et al.,1990 Urman et al.,1992 Homburg et al.,1993a Kodama et al.,1995 Hardy et al.,1995 Sengoku et al.,1997 Doldi et al.,1999 Mulders et al.,2003 Urman et al.,2004 9 çalışmanın meta-analizi yapılmış. Çalışmalarda PCOS ve kontrol grubu arasında yaş farkı yok. Sadece iki çalışmada kilo ve BMI belirtilmiş. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Siklus iptal oranları: PCOS’lu kadınlarda IVF siklus iptal oranları kontrol grubuna göre önemli ölçüde yüksektir(%12.8/4.1) OR=0.5 (%95CI) Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Gonadotropin kullanımı: Kontrol grubu ile aynı Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Stimulasyon süresi: PCOS’da kontrol grubuna göre daha uzun. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Elde edilen oosit sayısı: PCOS’da kontrol grubuna göre daha fazla. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Klinik gebelik oranları: PCOS’da kontrol grubuna göre fark yok. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Canlı doğum oranları: PCOS’da kontrol grubuna göre fark yok. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları OHSS: Datalar meta-analiz için yeterli değil. Çalışmaların çoğunda OHSS sıklığı belirtilmemiş. 19 tedavi siklusunun 2’sinde hastaneye yatışı gerektiren asit ortaya çıkmış. Sadece bir çalışmada hafif-orta OHSS sıklığı %16.6, ağır OHSS sıklığı ise %3.9 olarak belirtilmiş. Heijnen, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları İmplantasyon ve çoğul gebelik: Çalışmalarda implantasyon oranları verilmiş ancak meta-analiz için yeterli bulunmamış. Sadece iki çalışmada çoğul gebelik oranı verilmiş. Heijnen, 2006

DUAL SUPRESYON OK + Analog

OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist İlk 25 gün OKS OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist Çekilme kanamasının 3. gününden itibaren low-dose gonadotropin stimulasyonuna dayanan yöntemdir. Damario, 1997

OHSS oranları düşmektedir. Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve ongoing gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. OHSS oranları düşmektedir. Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. Androjen seviyeleri belirgin şekilde düşmektedir. Damario, 1997

OK/GnRHa-PCOS Damario, 1997 Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve devam eden gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. OHSS oranları düşmektedir. Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. Androjen seviyeleri belirgin şeklilde düşmektedir. (Özellikle DHEAS) Damario, 1997

OK/GnRHa-PCOS Damario,1997 Low-dose gonadotropin stimulasyonu ile birlikte analog öncesi OK kullanımı özellikle yaşamı tehdit eden OHSS’lerin önlenmesi ve gebelik oranlarınının arttırılması açısından önemlidir. Damario,1997

PCOS/Antagonist çalışmalar Hwang, 2004 Bahçeci, 2005 Ashrafi, 2004 Kim, 2004 Ragni, 2006 Doldi, 2006 Çalışmaların tamamı fix-dose antagonist.

PCOS/Antagonist sonuçlar Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

PCOS/Antagonist sonuçlar Antagonist sikluslarda OHSS riski olan hastalarda agonist trigger uygulanabilme şansı var. Griesenger, 2007 Engmann, 2006

OK+Antagonist/Agonist 52 PCOS. Diane-35/cetrorelix protokol (26) GnRH agonist long protokol (25) Antagonist Hwang, 2004

PCOS/OK+Antagonist Diane + antagonist Agonist HMG amp. 21.6  6.3 25.9  7.2 Stim.süresi(hMG) 9.9  2.1 10.8  2.2 E2/HCG 2159  690 2633  775 Oosit sayısı 16.3  6.4 17.6  5.9 Fert. oranı% 68.7 69.8 İmp. rate% 18 17.7 Gebelik oranı% 37 34.5 Abortus 10 20 OHSS 8 8.3 Hwang, 2004

OK+Antagonist/Agonist İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları açısından fark yok. Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında GnRH agonist kadar hipofizer supresyon sağlamaktadır. Hwang, 2004

Antagonist + Metformin /IVF siklus 40 PCOS’lu kadın (Antagonist + metformin) Grup A(20) Grup B(20) (add metformin) rFSH ampul 186 24  8 hCG günü Serum E2 2400  600 3370  900 Doldi, 2006

Antagonist + Metformin IVF cycles 40 PCOS Grup A(20) Grup B(20) (add metformin) matur oosit 8.41.5 5.0 1.5 Siklus iptali 1(5) 3(15) OHSS 1(5) 2(15) Sonuç: PCOS, antagonist IVF sikluslarında metformin eklenmesi sonuçları olumlu yönde etkilemektedir. Doldi, 2006

PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Farklılıklar Artmış siklus iptal oranları Yüksek oranda oosit elde edilme oranları Azalmış fertilizasyon oranları Benzerlikler Klinik gebelik ve canlı doğum oranları kontrol grubu ile aynı. Heijnen, 2006

OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Ovulasyon oranı düşük BMI>35  Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropin rezistansı (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders, 2003

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri gonadotropin rezistansına yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal, 1999 Fedorcsak, 2000c

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız olarak gonadotropin rezistansına neden olabilmektedir. Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir kısmında oligomenorede düzelme görülmesine rağmen anovulasyon, menoraji ve endometrial hiperplazi riskinde bir değişiklik görülmemektedir. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı yarar metformin ve placebo ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir. Metformin, obez ya da non-obez sadece glukoz intoleransı olan gruba kullanılmalıdır. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ İki randomize kontrollü çalışmada metforminin hem obez hem de normal kilolu PCOS’lu kadınlarda canlı doğum oranını CC ile karşılaştırıldığında BMI>35 olan CC-dirençli olgular dışında arttırmadığı gösterilmiştir. Legro, 2007 Moll, 2006

Metformin co-treatment Meta-analiz / IVF sonuçları Human Reproduction, 2006

Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında Canlı doğum oranları Stimulasyon süresi hCG günü estradiol Toplam oosit sayısına OLUMLU ETKİSİ YOK Costello, 2006

Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında Toplam FSH dozu OHSS sıklığı METFORMİN GRUBUNDA DAHA DÜŞÜK Costello, 2006

Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında Tek bir çalışmada ongoing gebelik oranlarını arttırdığı öne sürülmekte. Tang, 2006

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer, 2001

Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B) LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0) Tozer, 2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer, 2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve ongoing gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir. Colacurci, 1997 Rimington, 1997 Tozer, 2001

Özet PCO tanı kriterleri dikkate alınmalıdır. IVF endikasyonu konurken hastanın yaşı, başarısız ovulasyon indüksiyonu, başarısız IUI uygulamaları gözönünde bulundurulmalıdır. Meta-analiz sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonunda metformin kullanımı efektif görünmemektedir. Ancak PCOS-IVF’de devam eden gebelik oranları ve OHSS’yi olumlu etkilediğini öne süren çalışmalar vardır. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Laparoskopi gerektiren ek patoloji varlığında, LOD düşünülebilir. Önceki siklusta OHSS gelişmiş olgularda pre-IVF drillingin faydalı olabileceği öne sürülmektedir..