PCOS'ta optimal IVF stimulasyonu ne olmalıdır? Dr.İsmail ÇEPNİ İ.Ü. Cerrahpaşa T.F. Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

YÜT’ DE GÜNCEL EĞİLİM Çoğul gebelikleri, Transfer edilen embryo sayısını azaltmak. Hastanın fizyolojik, psikolojik ve ekonomik yük ve stresinin azaltılması

YÜT’de başarı Kaliteli embriyo . Kaliteli Gametler. Optimal bir başarı için iyi kalitede ve sayıda oosit elde edilmeli, Uygun bir kontrollü ovarian hiperstimülasyon (KOH) gerçekleştirilmedir

Uygun KOH Yetersiz uyarıdan kaçınılmalı Aşırı uyarıdan kaçınılmalı Siklus ipali en aza indirilmeli OHSS riski en aza indirilmeli

Uygun KOH İdeal bir KOH uygulaması, her hasta için kendi bireysel özellikleri doğrultusunda planlanmalıdır. Her hastaya aynı protokolü uygulamak mümkün değildir ve başarıyı kısıtlar: Individualised controlled ovarian stimulation (iCOS)

KOH stratejisi Embriyoloji ;gelişim ve verimliliğin artışı sayesinde daha az sayıda embriyo transferi ile yüksek gebelik şansı KOH stratejisini de değiştirmiştir. Günümüzde hedeflenen kısıtlı sayıda ama iyi kalitede oosit edilmesidir.

KOH protokolü seçimi ve gonadotropin dozu belirlenmesinde etkili faktörler; Kadın yaşı Ultrasonografi ile belirlenen over rezervi Bazal FSH ve E2 düzeyleri Antimullerian hormon (AMH) düzeyi: AMH düzeyi <1.5 ng/ml doz yüksek. > 3.3 ng/ml (OHSS !) düşük doz .

Vücut kitle indeksi Geçirilmiş over cerrahisi Overlerde yer işgal eden kitle varlığı (endometrioma, kist vb): Sigara içiciliği Önceki ovulasyon indüksiyonu veya KOH sonrasında elde edilen yanıt.

Bütün bu özellikleri değerlendirerek polikistik over PCOS olgularında da kişiye özgü protokol uygulanmalıdır.

PCOS WHO II grupta yer alır. Diğer ovulatuar disfonksiyonlarda olduğu gibi; PCOS tek başına Yardımla Üreme Teknikleri (YÜT) için bir endikasyon değildir.

YÜT’de PCOS/PCO sıklığı IVF hastalarının % 33-50’sinde USG de PCO görülmektedir. Jacobs HS 1987; Balen et al., 1993; MacDougall et al., 1994

PCOS’TA İNFERTİLİTE TEDAVİ KONSENSUSU 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOD 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

PCOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD endikasyonu Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

PCOS/PCO olgularının YÜT’ de tedavi zorlukları Aşırı over yanıt eğilimi Gonadotropin doz ayarlama zorluğu Siklus iptal risk artışı Erken ve geç OHSS risk arışı Spontan gebelik kaybı artışı

PCOS & KOH PCOS neden farklıdır? Normal overe göre preantral folikül sayısı x6 kat fazladır. (Webber et al., 2003)

PCOS & KOH PCOS neden farklıdır? Foliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu exojen gonadotropine cevap verme yetisindedir.

PCOS & KOH Androjenler ve foliküler gelişim: -Androjenler gonadotropinlere duyarlanmadan önce pre-antral ve küçük antral folikül sayısını artırır. (Hiller et al., 1997) -Androjenler erken foliküler gelişimde foliküldeki FSH reseptör ekspresyonu yoluyla stimülatör rol oynar ve dolayısı ile FSH etkisini amplifiye eder. (Hillier &Tetsuka 1997; Weil et al. 1999)

PCOS olgularında follikül gelişimi doz değişikliklerine çok hassastır. Hasta özelliklerine göre siklus öncesinde ovarian mikroçevredeki hiperandrojenemik ortamın baskılanması, insulin rezistansının yenilmesi ve hiperandrojeneminin düzeltilmesi gereklidir; Adjuvan olarak; oral kontraseptifler, steroidler , dopamin agonistleri , aromataz inhibitörleri , ve insülin sensitize edici ajanlar (metformin)

Normal yanıtlı OPTIMAL uyarılma Aşırı uyarılma Yetersiz uyarılma 300 225 Yetersiz uyarılma 150

aşırı yanıtlı OPTIMAL uyarılma Yetersiz uyarılma Aşırı uyarılma 187.5 150 Yetersiz uyarılma 112.5 20

Artini et al. Human fertility 2009;12:40

VEGF permeabiliteyi uyarır hCG Nature Rev Cancer;2005:437:497

Insulin direnci ve OHSS Insulin vasküler endotelyal hücrelerde VEGF sekresyonunu uyarır. Doronzo et al. Eur. J. Clin. Invest. 34(10); 664 – 673 Metformin OHSS unu insulin miktarını azaltarak etkilemektedir.

PCOS-IVF En iyi sonuç tekiz gebelik Ana risk OHSS ; Düşük dozlarda stimülasyon Dikkatli ve sıkı izleme Metformin ile ek tedavi Blastocyst transferi Bazen bütün embryoların dondurulması

YÜT öncesi seçenekler Obez hanımlarda kilo verilmesi Metformin LOD

OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri Gonadotropinlere dirence yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal, 1999 Fedorcsak, 2000c

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Ovulasyon oranı düşük BMI>35  Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropinlere direnç (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders, 2003

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Hiperinsülinemi varlığında; - vücut ağırlığından bağımsız olarak Gonadotropinlere dirence neden olabilmektedir. -Fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. -Lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

Kilo ve IVF sonuç ilişkisi From Bellver et al. Fertil Steril 2010

Metformin ek tedavisi

IVF öncesi ve sırasında metformin Placebo P value Number of patients 52 49 CPR>12 weeks 38.5% 16.3% P=0.02 Live birth rate 32.7% 12.2% P=0.027 Severe OHSS 3.8% 20.4% P=0.023 Side effects 45.1% 8.2% P=0.001 All patients treated with luteal long protocol Metformin started on the first day of down regulation Dose 2 x 850 mg/day From Tang et al. Hum Reprod 2006

Metformin ek tedavisi From Moll et al. Hum Reprod Update 2007

Metformin –PCOS-IVF Metformin 2x850 mg Plasebo Embriyo kalitesi - 66 CC-resistant PCOS hastası randomize prospektif olarak iki gruba ayrılmış Metformin 2x850 mg Plasebo Embriyo kalitesi - Siklus iptali OHSS Abortus Gebelik Qublan et al., et al.2009

Metformin-PCOS-IVF ART sikluslarından önce ya da siklus boyunca metformin kullanılmasının gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırdığına dair kanıtlar yeterli değildir. OHSS sıklığını ise azaltmaktadır. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD006105.

Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome The Cochrane Library 2010, Issue 11 This review found no evidence that metformin treatment before or during ART cycles improves live birth or pregnancy rates. The risk of OHSS in women with PCOS and undergoing IVF or ICSI cycles was reduced with metformin.

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer, 2001

Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B) LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Devam eden gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0) Tozer, 2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer, 2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve devam eden gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir. Colacurci, 1997 Rimington, 1997 Tozer, 2001

IVF e yardımcı olarak LOD Daha önce OHSS geçirmiş kadınlarda OHSS sıklığını ve klinik tablosunu azaltabilir. Hassas PCOS olgularında KOH nu kolaylaştırabilir (Ferraretti, Fertil Steril 2001)

PCOS olgularında uygulanabilecek KOH protokolleri:Yeterli sayıda oosit elde edilmeli ve OHSS riski engellenmelidir.

PCOS-IVF’de sonucu etkileyen olumsuz faktörler Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9)’un anormal salınması OHSS Heijnen, 2006 Mulders, 2003

PCOS+KOH’da;over yanıtının değerlendirilmesi Ovaryan volum ve antral fol.sayımı FSH /LH BMI İnsulin rezistansı Hiperandrojenemi Daha önceki tedaviye verdiği yanıt Imani, 2002 Mulders,2003

PCOS YÜT protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist

Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

Minimal Stimulasyon Protokolleri CC/Gonadotropin/Antagonist Author Protocol Weigert (2002) CC 100 mg days 3-7 Rec FSH-LH (300 IU) on alternate days Williams (2002) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (150 IU) starting on day 9 Engel (2002) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (225 IU) starting on day 8 Antagonist starting day 8 Hwang (2003) CC 100 mg days 3-7 Gonadotropins (150 IU) on alternate days Antagonist on follicle 14 mm<

PCOS-IVF Human reproduction update 2006

PCOS-IVF meta-analiz Siklus iptal oranları Stimulasyon süresi Oosit sayısı Fertilizasyon Klinik gebelik oranları benzer Canlı doğum oranları benzer OHSS — data yeterli bulunmamış-- Heijnen, 2006

PCOS/Long GnRH analog kullanılan YÜT sikluslarında siklus iptal oranları önemli oranda azalmış, elde edilen oosit sayısında artış ve gebelik oranlarında iyileşme saptanmıştır. Folikül senkronizasyonu sağlanmış Erken LH surge önlenmiştir. Homburg, 1993 Mulders, 2003

Agonist/long protokol Gebelik/ET kontrol grubu ile aynı Embryo transfer iptalleri PCOS’ta yüksek (%22 & %8) “Complet fertilization failure” oranları PCOS’ta yüksek (%18 & %5)

DUAL SUPRESYON OK + Analog

OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist İlk 25 gün OKS OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist Çekilme kanamasının 3. gününden itibaren low-dose gonadotropin stimulasyonuna dayanan yöntemdir. Damario, 1997

OK/GnRHa-PCOS Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve devam eden gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. OHSS oranları düşmektedir. Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. Damario, 1997

PCOS-Antagonist sikluslar

Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Sonuç: CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış. High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

Gebelik oranları agonist sikluslarda daha yüksek 24 long agonist 46 antagonist-fleksible multidoz Gebelik oranları agonist sikluslarda daha yüksek Orvieto R, Meltcer S, Homburg R, Nahum R, Rabinson J, Ashkenazi J, Fertil Steril, 2009

Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in PCOS IVF 220 PCOS IVF hastası 110 long-agonist 110 fleksible antagonist Sonuçlar: Devam eden gebelik oranı benzer (%50.9-47.3) OHSS, stim. süresi ve gonadotropin miktarı antagonist grupta daha az.. Yorum: Fleksible antagonist PCOS-IVF’de uygun bir yaklaşım olabilir. Lainas G. Hum Reprod, 2010

Agonist ? Antagonist? From Kurzawa et al. J Assist Reprod Genet 2008

Gn yüksek LH düzeyleri saptanan olgularda, yalnızca FSH uyarısı tercih edilmektedir. Rekombinant preparatlarda, hastaya uygulanan FSH miktarının kesin olarak biliniyor olması ve preparatlarda ilaç partileri arası (batch-to-batch) fark olmaması büyük avantaj teşkil etmektedir. Gonadotropin dozu hastaya göre 75-150 IU FSH veya HMG olabilir.

Hangi gonadotropin?RCT

Ovulasyon için GnRH kullanımı

Agonist vs. HCG as trigger Gn-RH-a: HCG 10.000 UI mature oocytes premature oocytes implantation rate clinical pregnancy ongoing pregnancy OHSS     65

Ovulasyon için GnRH kullanımı- ipuçları ve püf noktaları Bazı çalışmalarda düşük implantasyon oranı GnRHanın luteolitik etkisine bağlanmıştır. Luteal faz desteğinde ilaç miktarı önemlidir.

özet Günümüzde KOH protokollerinde amaç az ama kaliteli oosit elde etmektir. PCOS IVF endikasyonu değildir. Tedavi öncesi ; -Kilo verme, -Metformin, -LOD seçenekleri uygun hastalar için değerlendirilmelidir.

Özet OHSS riski akıldan çıkartılmamalıdır. Metformin PCOS-IVF’de OHSS’yi olumlu etkilemektedir. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Seçilecek protokol, gn ve dozu kişiye özgü olmalıdır. (Individualised controlled ovarian stimulation) (iCOS)