I. GANGLİYONLARI STİMÜLE EDEN İLAÇLAR NİKOTİN VE GANGLİYONLARI STİMÜLE EDEN DİĞER İLAÇLAR, GANGLİYON BLOKE EDİCİ İLAÇLAR Sempatik ve parasempatik gangliyonlarda impuls aşırımı pregangliyonik sinir ucundan salıverilen asetilkolin'in gangliyon hücresi üzerinde bulunan nikotinik tipteki kolinerjik reseptörleri etkilemesi suretiyle olur. I. GANGLİYONLARI STİMÜLE EDEN İLAÇLAR Gangliyonları stimüle eden ilaçların selektif stimülasyon yapmamaları nedeniyle tedavi yönünden pek önemi yoktur.

NİKOTİN Tütün (Nicotiana tabacum) bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloiddir. Yaprak içindeki nikotin yüzdesi, tütünün türüne ve yetiştiği bölgeye göre değişiklik gösterir. Farmakokinetik özellikleri: Nikotin ufak moleküllü ve lipolifik bir madde olması nedeniyle cilt ve mukozalardan kolayca ve hızlı absorbe edilir. Dumandaki nikotin'in absorbe edilme oranı, inhalasyonun derinliğine ve inhalasyondan sonra nefes tutma süresine göre değişir. Ağız tiryakilerinde absorbe edilen miktar yarı yarıya, hatta ¾ oranında daha az olur.

Absorbe edilen nikotin, dolaşımdan hızlı bir şekilde beyine girer Absorbe edilen nikotin, dolaşımdan hızlı bir şekilde beyine girer. Gebelerde plasentadan fötal dolaşıma kolayca geçer. Devamlı sigara içenlerde karaciğer mikrozomal enzimleri indüklenir. Karaciğerde ve az bir kısmı diğer dokularda oksidlenerek, asid metabolitler şeklinde böbreklerden çabuk itrah edilir. İdrarın asidleştirilmesi, değişmemiş nikotin ve metabolitlerinin itrahını hızlandırır.

Etki mekanizması: Nikotin, hedef hücrelerdeki özgül etkilerini, nikotinik tipteki asetilkolin reseptörlerini (nAkR) aktive etmek suretiyle yapar. nAkR'ler, beş altbirimden oluşan pentamerik yapıda katyon kanallarıdır. Nikotin sinir uçlarını kendi reseptörlerini aktive ederek depolarize etmek suretiyle, dopamin, serotonin, noradrenalin, opioid peptidler gibi nöromediyatörlerin salıverilmesini artırır. Bu durum nikotinin nöronal etkilerinin fazla çeşitli olmasına katkıda bulunur.

Farmakolojik etkileri: Nikotin ufak dozda verildiğinde otonom gangliyonlar ile adrenal medullada stimülasyon yapar ve impuls aşırımını fasilite eder. Yüksek dozda verildiğinde ise başlangıçta kısa süren bir stimülasyon olur ve daha sonra uzun süren bir blokaj gelişir. Anestezi altındaki köpeğe i.v. nikotin enjeksiyonu; a) Ufak dozda (0.05 mg/kg i.v.), bradikardi ve buna bağlı hipotansiyon gelişir. b) Doz artırılırsa taşikardi ve kan basıcında yükselme oluşur. c) Köpeğe daha yüksek dozda (l mg/kg i.v.) verilen nikotin, gangliyonların blokajı sonucu kan basıncında belirgin bir düşme yapar.

Sigara tiryakilerinde varolan tolerans nedeniyle nikotinin kardiyovasküler etkileri, sigara içmeyenlerdekine göre azalmıştır. Sigara içmenin, dumandaki nikotin nedeniyle, plasma katekolamin düzeyini artırdığı insanda gösterilmiştir. Koroner kalp hastalığı olanlarda kalbin işinin artması yanında koroner kan akımı yeterli derecede artamadığından angina pektoris nöbeti gelişebilir. Mide-barsak kanalında parasempatik gangliyon stimülasyonu sonucu peristaltik hareketleri hızlandırır ve tonusu artırır. Sigara içme trombositlerin adezivitesisini artırır. SSS’de psikomtor stimülan etki yapar, bellekle ilgili olayları fasilite eder, iştah ve irritabilitede azalma yapar ve tremor oluşturabilir.

Nikotin pozitif pekiştirici bir maddedir ve kişide psişik bağımlılık ve zayıf derecede fiziksel bağımlılık oluşturabilir. CTZ’nu uyararak bulantı ve kusmaya neden olur. Sigara içenlerde YDL düzeyinin azaldığı ve DDL düzeyinin yükseltildiği bulunmuştur. Sigara içme ve i.v. nikotin, bazal metabolizmayı artırır. Kilo kaybına neden olur. Analjezik (antinosiseptif) etki yapar.

Nikotinin terapötik kullanılışı: a) Nikotin replasman tedavisi: Sigarayı bırakmak isteyenlere nikotin çikletleri, nikotin flasteri (TTS) kullanılabilir.Amaç, nikotin kesilme sendromu belirtilerini hafifletmektir. b) Diğer kullanılış yerleri: Alzheimer, Parkinson hastalığı, ülseratif kolit veTourette sendromunda denenmektedir. Akut nikotin zehirlenmesi: Nikotine karşı bir antidot olmadığından genel tedavi yöntemlerine başvurulur. Toksik etken olarak sigara dumanı: Sigara dumanı içinde, tütünün yanması sonucu oluşan yaklaşık 4000 çeşit kimyasal madde bulunur. Sigara dumanında nikotin, nem ve karbon monoksid çıktıktan sonra geri kalan maddelerin tümü, dumanın katran fazı olarak tanımlanır.

Gangliyonları Stimüle Eden Diğer Maddeler: Lobelin, tetrametilamonyum ve dimetilfenilpiperazinyum (DMPP)'dir. Bu maddeler ilaç olarak kullanılmazlar. II. GANGLİYON BLOKE EDİCİ İLAÇLAR Bu ilaçlar etki mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar: i) Kompetisyon suretiyle blok yapanlar: Tetraetilamonyum ve heksametonyum’dır. ii) Depolarizasyon suretiyle blok yapanlar: Nikotin ve gangliyonları stimüle eden diğer maddeler ve antikolinesteraz ilaçlar yeterli dozda verildiğinde

Kompetisyon suretiyle veya kanalı bloke ederek gangliyon blokajı yapan ilaçlar Farmakolojik etkileri: Hem sempatik ve hem de parasempatik gangliyonları bloke ettiklerinden selektif etki göstermezler. Ayrıca kardiyovasküler etkilerine çabuk bir şekilde tolerans gelişir. Bu nedenlerle ilaç olarak değerleri düşüktür. Kardiyovasküler sistemi belirgin bir şekilde etkilerler ve postüral hipotansiyon yaparlar. Kalp atış hızını genellikle artırırlar Mide-barsak kanalının tonus ve motilitesini azaltırlar. Dış salgı bezlerinin salgısını azaltırlar, terleme azalır. Ereksiyon güçlüğü, ejakülasyon güçlüğü yaparlar.

Farmakokinetik özellikleri: Çoğu bis-kuvaterner amin türevidirler ve biyolojik membranları kolay aşamazlar. Mekamilamin hidroklorür: Sekonder amin türevidir. Halen iki indikasyonda kullanılabilir: i) Omurilik zedelenmesine bağlı otonomik hiperrefleksia'nın tedavisi, ii) Sigara tiryakilerinin detoksifikasyonu Trimetafan kamsilat: En kısa etki süreli gangliyon blokeridir. Pentolinyum tartarat ve klorizondamin klorür: Bis-kuvaterner amin türevidirler

Gangliyon bloke edicilerin kullanılışı: Kontrollü hipotansiyon: Bu amaçla trimetafanla i.v. infüzyon yapılması, kan basıncını kontrollü bir şekilde düşürür. Hipertansiyon: Hipertansif krizin tedavisi için i.v. infüzyonla trimetafan uygulanabilir.