TNF-Antagonistleri ve Romatolojik Hastalıklarda Kullanımları Stj. Dr. Murat TANYILDIZ

A. Polypeptide antigen undergoes pinocytosis by an antigen-presenting cell and is enzymatically digested; small peptides are then associated with a class II–related molecule in the cell and subsequently inserted with human leukocyte antigen class II and chains on the cell surface. Small peptide antigens may bind directly to surface class II molecules. B. The antigen-presenting cells interact with a passing T cell that bears the appropriate T-cell–antigen receptor—that is, one that “fits” the T-cell receptor. Antigen-presenting cells and T cells are held together by cell interaction molecules LFA-1/ICAM-1 and costimulatory molecules B7/CD28. T cells and antigen-presenting cells become activated to produce cytokines. C. Activated T cells and antigenpresenting cells continue to produce cytokines and other mediators of inflammation. CD cluster of differentiation; FAS fatty-acid synthesis; LFA lymphocyte function antigen; ICAM intercellular adhesion molecule; IFN interferon; IL interleukin; MHC major histocompatibility complex; NO nitric oxide; TNF tumor necrosis factor.

A. and B. At or near sites of inflammation or tissue injury, L-selectin–positive lymphocytes interact with glyCAM-1 on vascular endothelial cells. This interaction causes lymphocytes to adhere loosely to the endothelium, roll along, and slow down. C. As the lymphocytes progress along the endothelium, they become attached in a more shear-resistant fashion through interaction between lymphocyte function antigen-1 (LFA-1) on lymphocytes and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on endothelial cells. D. Lymphocytes leave the vessel and enter tissues through gap junctions between endothelial cells. Bottom. As shown in Figure 1, T cells are activated at sites of tissue inflammation through interaction with resident antigen-presenting cells. The resultant cytokine secretion attracts other cell types to the area and mediates tissue damage (in the case of rheumatoid arthritis and in other similar autoimmune diseases), clean-up functions (in the case of infections), or tissue repair (after injury). GlyCAM glycosylation-dependent cell adhesion molecule; H2O2 hydrogen peroxide; IL interleukin; NO nitric oxide; TNF tumor necrosis factor.

Anti-TNF Ajanlar Kullanılmakta Olan TNF-receptor p75 IgG1 Etanercept IgG1 Kimerik anti-TNF mAk Infliximab IgG1 İnsan anti-TNF mAk Adalimumab (D2E7) IgG1

(TNF’ya bağlanma bölgesi) İnfliksimab Fare (TNF’ya bağlanma bölgesi) Şimerik A2 (cA2) IgG1 monoklonal antikor TNF’ya yüksek afinite ve spesifisite ile bağlanır Infliximab = chimeric. In reality, often dosed a little more frequently. Southern Sweden Group: infusion reactions high as monotherapy. İnsan (IgG1) Centocor, Inc. 2002

Etanersept TNF- ve TNF-’ya (lenfotoksin) bağlanır TNF-’ya afinitesi orta-yüksek dercede CH3 CH2 S Etanercept = dimeric molecule İnsan IgG1 Fc bölgesi İnsan p75 TNF Reseptörü Hücre dışı bölgesi Immunex/Amgen 2002

Adalimumab (D2E7) İnsan Monoklonal Antikoru TNF-’ya afinitesi ve seçiciliği yüksek TNF-’yı nötralize etme potansiyeli yüksek (yarılanma ömrü uzun) In preclinical studies, D2E7 demonstrated a high affinity and selectivity for TNF-alpha. It binds well to TNF-alpha and TNF-alpha alone—unlike etanercept, which also binds to TNF-β. The fully human nature of D2E7 has been attributed to its longer half-life than any of the existing biologic response modifiers for RA, which provides a patient advantage in dosing, which I’ll explain further in a moment. No non-human sequences.

Anti-TNF Ajanlar Etki mekanizması

Infliximab ve adalimumab hem solubl, hem de membran TNF bağlanarak etkisini nötralize eder; TNF’ya bağlanmaz. TNF TNF

Generations of TNFa Antibodies Fully-Human 3rd Humanized 2nd Chimeric 1st Murine Human (No Mouse Protein) Adalimumab (D2E7) 10% Mouse Protein CDP571 CDP870 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Infliximab

Anti-TNF Ajanlar Etanercept Infliximab Adalimumab Yapı İnsan füzyon proteini Fare/insan Mak Tam insan Mak Üretim şekli Memeli hücresi Transfekte fare myeloma hücresi Memeli hücresine faj arzı Hedef molekül Solubl ve membran TNF; Lymphotoxin- Solubl ve membran TNF Kompleman Fiksasyonu Hayır Evet Hücre lizisi

Anti-TNF Ajanlar Etanercept Infliximab Adalimumab Moleküler büyüklük 150 000 149 100 ~150 000 Verilme yolu SC IV SC/IV Doz 50 mg/hafta; bir veya iki dozda 3-10 mg/kg; her 4-8 haftada bir 40 mg; iki haftada bir Yarı ömür 4 gün 8-9.5 gün 10-14 gün

Anti-TNF Ajanlar Etkinlik Romatoid Artrit - Monoterapi

RA’da Biyolojik Ajanların Tek Başına Kullanıldığı Plasebo Kontrollü Çift Kör Çalışmalar Kriter Adalimumab Etanercept Infliximab Sayı 544 234 101 Hastalık süresi (yıl) 9,3-11,0 12 7,8-14,3 Hassas/şiş eklem sayısı 34/20 35/25 17-33/16-20 CRP 5,2 4,1 1,8-5,1 Çalışma süresi 26hf 24hf Birincil sonuç ACR20 ACR50 Paulus %20 ACR 20

ACR Response Criteria changes in number of swollen joints tender joints physician global assessment of disease patient global assessment of disease patient assessment of pain C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate health assessment questionnaire score. American College of Romatology

ACR 20 20% reduction in the number of swollen and tender joints reduction of 20% in three of the following five parameters: physician global assessment of disease patient global assessment of disease patient assessment of pain C-reactive protein or erythrocyte sedimentation rate degree of disability in Health Assessment Questionnaire (HAQ) score.

İnfliximab Monoterapisinin MTX ile Kombine Tedavi ile Karşılaştırılması

DMARD Refrakter RA’da Etanercept Monoterapisi ile 6 DMARD Refrakter RA’da Etanercept Monoterapisi ile 6. Aydaki ACR Yanıtları Yanıt veren hasta %’si * *p≤0.001 Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; 478-486

MTX + BiYOLOJİK İLAÇ KOMBİNASYONLARI ATTRACT (infliksimab) TEMPO (etanercept) Armada (adalimumab)

DMARD dirençli hastalarda; MTX’e biyolojik ajan eklenmesi ile yapılan çift kör kontrollü çalışmalar Adalimumab Infliximab Etanercept Sayı 271 428 89 Hastalık süresi (yıl) 12 11 13 Hassas/şiş eklem sayısı 29/17 32/22 28/20 MTX dozu (haftalık) 16.4mg 16mg 15-19 mg Çalışma süresi 24hf 30hf Birincil sonuç ACR20

ATTRACT Çalışması; İnfliksimab+ MTX 30. Haftadaki ACR Yanıtları(n=428) * P değeri <0.001 Maini R, et al. Lancet 1999:354;1932-1939

DMARD Başarısızlığında MTX+Etanercept Kombinasyonu ile elde edilen ACR Yanıtları (n=89) *p<0.001 **p<0.03 Weinblatt M, et al N Eng J Med 1999 340 253-259

ARMADA Çalışması; Adalimumab+MTX 24.Haftada ACR Yanıtları (n=271) * p<0.0001 **p<0.003 ***p<0.02 Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):35-45

Daha önceki MTX tedavisine yanıt vermemiş RA hastalarında tüm anti-TNF ajanların MTX ile kombinasyonu etkili bir tedavidir * P değeri <0.001

Table 2 Adjusted indirect comparisons of the efficacy of TNF   blocking agents in placebo controlled, randomised, double blind trials in patients with active rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate Relative risk (95% CI) Comparison ACR 20 ACR 50 Etanercept v adalimumab 1.10 (0.57 to 2.12) 2.60 (0.35 to 19.0) Infliximab v adalimumab 1.07 (0.66 to 1.73) 1.35 (0.47 to 3.85) Etanercept v infliximab 1.03 (0.49 to 2.18) 1.92 (0.22 to 17.0) ACR, American College of Rheumatology; CI, confidence intervals.

ERKEN RA ÇALIŞMALARI ERA (Etanercept) ASPIRE (İnfliksimab) PREMIER (Adalimumab)

Çift kör randomize kontrollü çalışma 54 hafta ASPIRE STUDY (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) Çift kör randomize kontrollü çalışma 54 hafta 1039 hasta; hastalık süresi < 3 yıl -MTX 20 mg/gün + Plasebo (n=291) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 3 mg/kg/8hafta (n=371) -MTX 20mg/gün + İnfliximab 6 mg/kg/8hafta (n=377) EULAR 2003

Erken RA’da İnfliksimab + MTX kombinasyonu 54. Haftada ACR yanıtları ASPIRE ÇALIŞMASI Erken RA’da İnfliksimab + MTX kombinasyonu 54. Haftada ACR yanıtları ***p<0.05 ** p<0.01 * p<0.001 Smolen et al, EULAR 2003

ERA Çalışması ERA çalışması 632 erken RA hastası (< 3yıl) Önceden MTX almamış MTX (20 mg/hafta) ile etanercept (2x25 mg/hafta) karşılaştırılmış

ERA Çalışması; 2. Yıl Sonuçları *P = 0.005 Genovese ACR 2000 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.

DE019 Çalışması 52 hafta süreli plasebo kontrollü çalışma Plasebo, 20 mg/hafta ve 40 mg/2 hafta adalimumab alan hastalar karşılaştırılmış. 89 merkez; 619 hasta Ortalama hastalık süresi 11 yıl 3 ay MTX’e (ort.: 16.5 mg) rağmen aktif RA’lı hastalar Ort. 20 şiş ve 28 hassas eklem % 78 RF (+)

DE019 Çalışması; Erken ve Geç RA’da Adalimumab + MTX Kombinasyonunun 24. Haftada Etkinliği ERKEN RA ( < 2 yıl) ( n=74) GEÇ RA (> 2 yıl) ( n=544) Keystone et al, EULAR 2003

RA’da Radyolojik Progresyon Doğal seyir Yavaşlama yada durdurma Yapısal hasar progresyonu Populasyon X-Ray skoru Progresyondan korunma Tedavisiz RA Hastalık süresi (Zaman) Tedavi

Adalimumab+MTX Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır (DE019) Çalışması, 52. Hafta Sonuçları *p< 0.001 Keystone, E et al. EULAR 2003

Etanersept Erken RA’da Radyolojik Progresyonu yavaşlatır; 2 Etanersept Erken RA’da Radyolojik Progresyonu yavaşlatır; 2. Yıl Sonunda Sharp Skorları *P = 0.001 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.

Anti-TNF Ajanların Hepsi RA’da Radyolojik Progresyonu Yavaşlatır/Durdururlar

Romatoid Artritin Seyri: Erken RA Ara dönem Geç dönem © ACR İnflamasyon Fonksiyon kaybı Radyoloji Hastalık Şiddeti RA Progression The relationship between the development of radiographic joint destruction in RA and its long-term consequences for the patient is not well understood, but one view of the disease process is that inflammatory joint symptoms are the main determinant of disability early in the disease, while joint destruction dominates in late disease. Presentations and discussions at OMERACT IV (the 4th International Consensus Conference on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) are consistent with this view, suggesting a high correlation between inflammation and disability in early RA, but that the strength of this relationship declines over time. Discussions at OMERACT IV also indicated that fluctuations in disability become less pronounced in later-stage RA and more closely correlated with radiographic evidence of joint damage.   Kirwan JR. Links between radiological change, disability, and pathology in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001;28:881-886. 5 10 15 20 25 30 Hastalık süresi (yıl) Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881

TNF Antagonistleri ile Tedavi – Etkinlik Radyolojik hasarın engellenmesindeki etkileri, klinik bulgulardaki düzelmeden daha fazla Anti-TNF Ajanların hepsi RA’da radyolojik progresyonu yavaşlatır/durdururlar MTX ile kombine kullanımda monoterapiye göre daha etkili (radyolojik hasar, remisyon) Erken RA’de etkili

HASTALIK AKTİVİTESİ + HASAR ERKEN TANI HASTA EĞİTİMİ DMARD- (TANI+3 AY) NSAID KORTİKOSTEROİD FİZİK TEDAVİ / MESLEK HASTALIK AKTİVİTESİ + HASAR PROGNOZ? 3 ay tedaviye rağmen hastalık aktif: DMARD değiştir/ekle Metotreksat, 25mg/hft Biyolojik İlaçlar (Mono/Kombine) DMARD Monoterapi veya Kombine Tedavi ACR Guidelines 2002 ACR Guidelines 2002

Uzun Dönemde Güvenilirlik Anti-TNF Ajanlar; Uzun Dönemde Güvenilirlik Enjeksiyon bölgesi ve infüzyon reaksiyonları Ciddi ve fırsatçı infeksiyonlar Tbc Otoantikorlar/otoimmünite Lenfoma Demiyelinizasyon Konjestif kalp yetmezliği

Klinik Çalışmalarda Gözlenen İnfeksiyon Oranları Etanercept Infliximab Adalimumab İnfeksiyonlar(%) 38 39 51.9 Ciddi infeksiyonlar(%)* 1 6 1.3 Hasta/yıl olarak ciddi infeksiyon riski 0.04 0.03 *İnfeksiyonların insidansı plaseboya benzer

Yan Etkiler: 100.000 Hasta yılı için Kümülatif Oran Etanercept infliximab leflunomid MTX Hepatik yetmezlik 7 8.2 0.5 Lenfoma 29.7 27.9 6.3 1.1 Sepsis/TB 115.7 153.4 32.3 4 Vaskülit 38.7 26.4 12.9 0.7 Pansitopeni 81 33.8 43.2 4.5 Bülloz Hastalık 49.3 2.8 14.8 1.2 Demyelinizan Hast. Hipertansiyon 19.6 224.4 5.9 27 1.9 33.4 0.2 2.2 Hasta yılı 199.000 254.000 366.000 12.500.000 (FDA Bildirimi: Eylül 98-Temmuz 2002) (Cannon, ACR 2003, abst 542)

Biyolojik tedavi kimlerde kullanılmamalı? 1- Gebelik veya süt verme 2- Aktif infeksiyon 3- Septik artrit (son 12 ay içinde) 4- Protez eklem infeksiyonu (son 12 ay içinde) 5- Evre 3-4 kalp yetmezliği 6- Demyelinizan hastalık November 2004

Tedavi Kesilme Kriterleri: 1- İlaçla ilgili toksisite gelişmesi 2- Etkisizlik: 3 ay sonunda DAS 28 de > 1.2 düzelme olmaması veya < 3.2 değerine düşmemesi 3- İnfeksiyon (geçici kesilme) 4- Gebelik (geçici kesilme) November 2004

İnfeksiyon: 1- Ciddi infeksiyon varlığında anti TNF tedavi başlanmamalı 2- Ciddi infeksiyon gelişirse anti TNF tedavi kesilmeli, tedavi sonrası tekrar başlanabilir 3- HIV infeksiyonu varlığında anti TNF tedavinin etkileri belli değil 4- Hepatit B varlığında anti TNF tedavi tartışmalı; veriler artana kadar verilmemeli 5- Hepatit C varlığında dikkatle kullanılabilir November 2004

Tüberküloz: Her üç ajanla da Tbc vakaları mevcut İlk 12 ayda Tbc reaktivasyonu en sık İnfliksimab

Tüberküloz/Klavuz-1: 1- Anti TNF tedavi öncesi tüm hastalar Tbc yönünden taranmalı. Aktif Tbc mutlaka yeterli tedavi edilmeli 2- Latent tbc olanlara proflaktik tedavi verilmeli (geçirilmiş Tbc, anormal AC gr)

Tüberküloz/Klavuz-2: 3- Tbc yönünden yakın takip, infliksimab sonrası 6 ay devam etmeli 4- Anti TNF tedavi altında Tbc semptomları geliştiren hastalarda hemen anti Tbc tedavi başlanmalı 5- Anti TNF tedavinin yeniden başlanması için mutlaka Tbc uzmanı ile konsülte edilmeli

Cerrahi İşlemler: İnfliksimab, Etanercept ve Adalimumab tedavileri cerrahi işlem den 2-4 hafta önce kesilmeli Operasyon sonrası infeksiyon veya yara iyileşmesinde sorun yoksa yeniden başlanabilir

Aşılama: Canlı aşı infliksimab’tan 4 hafta önce veya son infüzyondan 6 ay sonra, Etanercept son dozundan 2-3 hafta sonra verilmeli Adalimumab verilmemeli (veri yok)

Malinite-1: 1-Solid tümör veya lenfoproliferatif hastalıkların anti TNF kullananlarda RA popülasyonuna göre daha sık olduğuna ilişkin kanıt yok 2- Klinik şüphe olduğunda malinite araştırılmalı ve malinite saptanırsa anti TNF kesilmesi düşünülmeli

Malinite-2: 3- Önceden malinitesi veya lenfoproliferatif hastalığı olanlarda çok dikkatli olunmalı, yarar/nüks riski oranı dikkate alınmalı. 10 yıl üstü remisyon varsa kontrendikasyon yok. 4- Barret ösefagusu, kolon polipleri, servikal displazi gibi premalin durumlara etki hakkında bilgi yok, dikkatli olunmalı

SLE Benzeri Sendromlar ve Otoimmünite Nadir SLE vakaları, ilaç kesilmesiyle 6hf-14 ayda semptomlar kaybolur Fatalite veya majör organ tutulumu yok ANA, Anti dsDNA gelişimi SLE riskini arttırmaz 1- SLE benzeri semptomlar gelişirse anti TNF tedavi kesilmeli 2- Klinik semptomlar için uygun tedavi başlanmalı

Konjestif Kalp Yetersizliği: 1- NYHA evre 3-4 olan hastalara anti TNF tedavi başlanmamalı, hafif hastalarda dikkatle kullanılmalı 2-Anti TNF kullanan hastalar KKY yönünden yakın takip edilmeli, KKY semptomları stabil kalsa bile anti TNF yararı sınırlı ise tedavi kesilmesi düşünülmeli 3- KKY semptomları artarsa anti TNF tedavi kesilmeli

Demyelinizasyon ve Nörolojik Komplikasyonlar: 1- Demyelinizan hastalık öyküsü olan hastalara anti TNF tedavi başlanmamalı 2- Muhtemel hikaye veya aile öyküsü varsa anti TNF tedavi başlanmaması daha iyi 3- Demyelizan hastalık oluşursa anti TNF tedavi kesilmeli 4- Anti TNF alan hastada demyelinizan hastalık bulguları gelişirse nörologça değerlendirilmeli

Özet Patofizyoloji Etki Mekanizmaları Monoterapi&Kombine tedavi Etkinlik Güvenilirlik

REFERANSLAR Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; 478-486 Maini et all. Arthiritis Rhem. 1998.41 1552-1563 Moreland LW et al. Ann Int Med 1999:130; 478-486 Maini R, et al. Lancet 1999:354;1932-1939 Weinblatt M, et al N Eng J Med 1999 340 253-259 ACR, American College of Rheumatology. Ann. Rhem. Dis 2003. 62 (Supl). 813-816. Smolen et al, EULAR 2003 Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50 Kirwan JR, J Rheumatol. 2001;28:881 ACR Guidelines 2002 FDA Bildirimi: Eylül 98-Temmuz 2002) Rheumatoid Arthritis Moleculer Understanding Ann. Internal Med. 2002; 136:908-922 Rheumatoid Arthritis Therapy After TNF and IL-1 Blockade. Arthritis&Rheumatism2003. December2003.

TEŞEKKÜRLER