BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI ACE İNHİBİTÖRLERİ Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Hedef ACE inhibitörlerinin (ACEi) kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesini önlediğine dair bilimsel kanıtları hatırlamak KBH, hipertansiyon ve özellikle de proteinürisi olan hastalarda ACEi kullanılması gerektiğini bilmek

O zamanlar henüz Olric yoktu, her şey bu kadar açık ve seçik, bir bakıma da karmaşık değildi.. Oğuz Atay, Tutunamayanlar, 1970

KBH Prevalansı (genel toplumda) Evre Prevalans (%) 1 3.3 2 3 4.3 4 0.2 5 0.1

RRT uygulanan hasta sayısı 2005 Tüm dünyada 1.1 milyon hasta 2015 Yıllık RRT harcaması >1.4 Trilyon YTL

Komplikasyonlar Normal Artmış risk Hasar GFR Böbrek yetmezliği SDBY Ölüm

KBH-küresel ekonomik yük Progresyonda %30 azalma 100 milyar YTL / yıl

KBH ve kardiyovasküler hastalığın evreleri SDBY KKY KBY (GFR ) ASKH kompl. Proteinüri ASKH, SVH HT, DM HT, DM Yaş Yaş KBH Kardiyovasküler hastalık Son dönem İlerleme Başlangıç Artmış risk

KBH-Kardiyovasküler hastalık Sol ventrikül hipertrofisi Evre 3-4 KBH: %56-68 Aktaş B, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 101:c190-c197, 2005 HD hastaları: %75-90 Kutlay S, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ertürk Ş, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996

Renal hasarın progresyonu Kronik böbrek hastalığı doğal olarak progresyon gösterir Hayvan deneylerinde %100 İnsanlarda %87 Tüm etyolojik sebeplere bağlı kronik renal hastalıkta ortalama GFR azalması 4 mL/dk/yıl

Progresyon sebepleri Renal maladaptasyona bağlı Hipertansiyon Proteinüri Glomerüler kapiller hipertansiyon Glomerüler hipertrofi Diyet protein, fosfat, tuz fazlalığı Dislipidemi Trombojenik faktörler Progressif renal fibrozise bağlı AII; TGF-beta, Osteopontin, FGF, PDGF

Progresyona yönelik önlemler Etkinliği kesin kanıtlanmış olanlar Sıkı kan şekeri kontrolü (DM) Sıkı kan basıncı kontrolü RAAS Blokajı (ACEi/ARB)

Brenner, Meyer, Hostetter Renal hasar (5/6 nefrektomi) Protein kısıtlaması ACEi SNGFR Pgc FGS HT Proteinüri

Böbrek hasarı fizyopatolojisinde RAAS Normal sıçanlara AII infüzyonu Pgc Proteinüri FGS ACEi-Renoprotektif (Pgc Proteinüri FGS ) Subtotal nefrektomi Streptozotocin-DM Radyasyon nefriti Obstrüktif nefropati Yaşlanmaya bağlı FGS

Böbrek hasarı ilerlemesinde RAAS blokajı 1980 Hemodinamik Non-hemodinamik AII Diğer Angiotensinler Aldosteron

A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon Aldosteron Hücre büyümesi Anjiotensinojen Endopeptidaz Renin Prorenin Chymase Angiotensin I Bradikinin Subs. P Non-ACE ACE Enkephalin Cathepsin G Angiotensin II İnaktif fragmanlar AT1 AT2 Diğer AIII (2-8) AIV (3-8) A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon Aldosteron Hücre büyümesi Na+ reabsorp. Antioksidan etki Susama Apoptosis? ADH sekresyonu Hücre büyümesi Volpe M: JASN 13:S173-S178, 2002

AII/Hemodinamik olmayan etkiler Proteinüri Apoptozis Hücre büyümesi (Proliferasyon-Hipertrofi) ROS NO sentez indüksiyonu Angiotensin II inhibisyonu Sitokin/Kemokin Metabolik etkiler indüksiyonu Kollajen sentez artışı yıkım azalışı Wolf G: Nephron Physiol 93:3-13, 2003

AIII Renal Hasar Renal hücreler İnflamatuvar hücreler TGF-beta Aktivasyon TGF-beta Fibronektin MCP-1 Kemotaksi Hücre büyümesi ECM artışı İnflamatuvar yanıt Renal Hasar Ruiz-Ortega M: Hypertension 38:1382, 2001

Angiotensin IV / AT4r(?) Doku hasarı ve AII artışında oluşumu artar Protrombotik ve fibrojenik (VSMC ve endotelyal PAI-1 indüksiyonu) (AT4R-IRAP)

Angiotensin (1-7) AII’nin vazokonstriktör, protrombotik, su ve sodyum retansiyonu etkilerine zıt/dengeleyici etki gösterir. (mas protoonkojen reseptör)

ARB-dezavantajlar AT2 reseptörlerinin olumsuz etkileri de vardır. NF-kB artışı ile proinflamatuvar yolakların uyarılması AT2R blokerlerinin antiinflamatuvar etkileri vardır ve renal hasarı azaltırlar. Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005

ARB-dezavantajlar Yüksek AII düzeyleri AT2 reseptörleri üzerinden fizyopatolojik yolakların aktivasyonu AIII artışı AIV artışı

ACE/ACE2 dengesi A I A II A (1-9) A (1-7) A (1-5) ACE ACE2 Endo (Nepr)

ACEi-üstünlükler AII oluşumunu azaltır AIII ve AIV oluşumunu da azaltır Plazma ACE2 düzeyini arttırır (ARB’nin etkisi daha az) A(1-7) oluşumunu arttırır (ARB etkisiz) A(1-7) yıkımını azaltır A(1-7) blokajı lisinoprilin antihipertansif etkisini azaltır Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005 Ferrario CM, et al: Kidney Int 68:2189-2196, 2005

ACEi-üstünlükler Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası ACEi, en az ARB veya kombinasyon kadar glomerüler PAI-1 azalması sağlıyor. Sıçanlarda streptozotosin-DM modelinde ACEi renal VEGF düzeyini azaltırken ARB etkisiz. Glomerülonefritli hastalarda ACEi, renal MMP aktivitesini azaltırken, ARB’ler etkisiz. Ma L-J, et al: J Am Soc Nephrol 16:966-976, 2005 Kakizawa H, et al: Horm Metab Res 36:458-64, 2004 Lods N, et al: J Am Soc Nephrol 14:2861-2872, 2003

ACEi-üstünlükler Obez Zucker sıçanlarda (Tip 2 DM, HT, Obezite modeli) ACE proteinüri ve kan basıncına ARB’den daha etkin. TGF-b1 sunusuna etkileri farksız. Sıçanlarda uranil nitrat ve subtotal nefrektomi modellerinde ACEi, progresyon, kan basıncı ve proteinüri üzerine ARB’den anlamlı olarak daha fazla etkin Gonzalez-Albarran O, et al: Am J Hypertens 16:979-985, 2003 Appenroth D, et al: Exp Toxicol Pathol 54:359-66, 2003

ACEi-üstünlükler Yüksek doz kullanımda ACEi glomerülosklerozu geriletebilir! Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası yüksek doz enalapril ile Glomerüloskleroz, tübülointersitisyel ve vasküler hasar geriliyor, Glomerüler volüm azalıyor. Adamczak M, et al: J Am Soc Nephrol 14: 2833-2842, 2003

ACEi-üstünlükler Sıçanlarda transplantasyon sonrası nefropati modeli (Fisher 344 Lewis) Trandolapril Greft fonksiyonlarının normale dönmesi Proteinüride azalma MCP-1 sunusu ve T lenfosit infiltrasyonu azalması Yapısal değişikliklerde sabitlenme Noris M, et al: Kidney Int 64:2253-2261, 2003

ACEi-klinik uygulamalar-1 Collaborative Study Tip 1 DM; Proteinüri>500 mg/gün Kaptopril Aşikar nefropatinin SDBY’ne ilerlemesi riski %50 azalma Lewis EJ, et al: N Eng J Med 329:1456-1462, 1993

ACEi-klinik uygulamalar-2 European Microalbuminuria Captopril Study Group Tip 1 DM; mikroalbüminüri; kaptopril Aşikar nefropati riski %70 azalma Viberti G: JAMA 271:275-279, 1994

ACEi-klinik uygulamalar-3 BENEDICT Tip 2 DM+HT+Normoalbüminüri 1204 hasta Trandolaprille plasebo ve verapamile göre, mikroalbüminüri gelişme riski anlamlı olarak azalıyor (RR:0.39, p=0.01) Ruggenenti P, et al: N Eng J Med 351:1941-1951, 2004

ACEi-klinik uygulamalar-4 HOPE-Micro-HOPE Tip 2 DM+HT+Normo-mikroalbüminüri 3577 hasta Ramipril Aşikar nefropati gelişme riski %24 azalma HOPE Study Investigators: Lancet 355:253-259, 2000

ACEi-klinik uygulamalar-5 AIPRI (ACEi in Progressive Renal Insufficiency) Non-DM KBY; Benazepril/Plasebo 2xKre veya diyaliz gereksinimi %53 azalma Maschio G, et al: N Eng J Med 334:939-945, 1996

ACEi-klinik uygulamalar-6 REIN (Ramipiril Efficacy in Nephropathy) Non-DM, Ramipril/Konvansiyonel tedavi ACEi, >3 g/gün proteinüri olanlarda, Proteinüri, 2xKre ve SDBY riskini %50 azaltmış, Başlangıçta ramipril alanlarda 36 ay sonunda SDBY gelişmemiş. The Gisen Group: Lancet 349:1857-1863, 1997

ACEi-klinik uygulamalar-7 AASK Non-DM, 1094 zenci hasta; 3.8 yıl izlem Ramipril/Beta bloker/KKB Bazal proteinüri ve proteinüride ilk 6 aydaki azalma GFR değişikliğinin en önemli belirleyicisi ACEi, GFR azalmasını önlemede üstün Wright JT, et al: JAMA 288:2421-2431, 2002 Lea J, et al: Arch Intern Med 165:947-953, 2005

ACEi-klinik uygulamalar-8 Kronik allograft nefropati 100 çalışma-2494 hasta (Diyabetik nefropati) ACEi Renoprotektif Kasiske B, et al: Ann Intern Med 118:129-138, 1993

ACEi?? / ARB?? Tip 1 DM, makroalbüminüri 20 hasta, 8 hafta izlem Benazepril-Valsartan Kan basıncı ve albüminüriye etkileri farksız Jacobsen P, et al: J Am Soc Nephrol 14-992-999, 2003

Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, 199 hasta, 24 hafta izlem ACEi?? / ARB?? CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, 199 hasta, 24 hafta izlem İdrar albümin/kreatinin oranında azalma: ACEi:%39 ARB:%24 Mogensen CE, et al: BMJ 321:1440-1444, 2000

ACEi?? / ARB?? DETAIL Study Niçin enalapril (kısa etkili)???? (Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril) Niçin enalapril (kısa etkili)???? Tip 2 DM, Mikro-makroalbüminüri, GFR>70 ml/dk 250 hasta, 5 yıl izlem GFR azalması enalapril grubunda 3 ml/dk daha az (fark istatistiksel olarak anlamsız) Barnett AH, et al: N Engl J Med 351:1952-1961, 2004

ACEi?? / ARB?? COOPERATE Non-DM nefropati (GFR 38 ml/dk; Proteinüri 2.5 g/gün) 263 hasta, 3 yıl izlem Trandolapril-Losartan Primer sonlanım noktasına ulaşım (2xKre veya SDBY) her ikisinde de %23 Nakao N, et al: Lancet 361:117-124, 2003

Böbreği koruma-özet ACEi ARB Tip 1 DM-normoalbüminüri Tip 1 DM-mikroalbüminüri Tip 1 DM-aşikar proteinüri Tip 2 DM-normoalbüminüri Tip 2 DM-mikroalbüminüri Tip 2 DM-aşikar proteinüri DM dışı nefropatiler + ?

Kardiyovasküler koruma ACEi ARB Tip 1 DM Tip 2 DM DM dışı nefropatiler + ? (+) ? -

Günümüzde KBH’de RAAS blokajı Evre 2-5 KBH olan 619 hasta (Renal Research Institute-Chronic Kidney Disease: RRI-CKD) ACEi % ARB % Tüm hastalar Diyabetes mellitus Hipertansiyon Koroner arter hastalığı Proteinüri (DM) Proteinüri (DM dışı) 44 48 45 41 58 52 13 15 14 12 23 Bailie GR, et al: Nephrol Dial Transplant 20:1010-1015, 2005

Sonuç RAAS, böbrek hastalığı oluşum ve ilerlemesinde anahtar rol oynamaktadır. RAAS etkileri hakkındaki bilgilerimiz her geçen gün artmakta–bir bakıma da karmaşıklaşmakta-dır. Mevcut bilgiler ışığında; nefropati ve proteinürisi olan tüm hastalara RAAS blokajı yapan ilaçların Tip 2 DM-aşikar nefropatili hastalar dışındaki tüm nefropatilerde öncelikli olarak ACEi’nin verilmeye çalışılması, mantıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir.