GENİŞLEMİŞ SPEKTRUMLU BETA LAKTAMAZ VE İNDÜKLENEBİLİR BETA LAKTAMAZ SALGILAYAN GRAM OLUMSUZ BAKTERİLERİN TÜRKİYE’DEKİ VE HASTANEMİZDEKİ DURUMU DR. SABRİ ATALAY

BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER PENİSİLİNLER SEFALOSPORİNLER MONOBAKTAMLAR KARBAPENEMLER BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ (KLAVULONAT, SULBAKTAM, TAZOBAKTAM)

BETA LAKTAMLARIN ETKİ MEKANİZMASI SİTOPLAZMİK MEMBRAN ÜZERİNDE BULUNAN VE PEPTİDOGLİKAN SENTEZİNDEN SORUMLU OLAN PBP’LERE (transpeptidaz ve karboksipeptidazlar) BAĞLANARAK ETKİ EDER PEPTİDOGLİKAN SENTEZLENEMEYECİĞİNDEN DOLAYI HÜCRE DUVAR YAPISI BOZULUR OSMOTİK DİRENÇ KAYBOLUR VE BAKTERİ ÖLÜMÜ GERÇEKLEŞİR

BETA LAKTAMLARA DİRENÇ GELİŞİMİ İLACIN HEDEFİNE ETKİN KONSANTRASYONDA ULAŞMASININ ENGELLENMESİ DIŞ MEMBRANDAKİ PORİNLERİN DARALMASI, SAYICA AZALMASI VEYA KAYBI AKTİF POMPA SİSTEMLERİ HEDEF PBP’ LERİN YAPISINDA DEĞİŞİKLİK BETA LAKTAMAZLAR

BETA LAKTAMAZLAR BETA LAKTAM HALKASINDAKİ SİKLİK AMİD BAĞINI PARÇALAYARAK ETKİSİZ HALE GETİRİRLER BAKTERİLERİN KROMOZOM, PLAZMİD, TRANSPOZON VEYA İNTEGRONLARI ARACILIĞI İLE SENTEZ EDİLİRLER GRAM OLUMLU BAKTERİ…….… DIŞ ORTAM GRAM OLUMSUZ BAKTERİ…….. PERİPLAZMİK ARALIK 350’YE YAKIN BETA LAKTAMAZ ENZİMİ

BETA LAKTAMAZLARIN GELİŞİMİ 1928’DE PENİSİLİNİN KEŞFİ 1940’TA PENİSİLİNAZ 1959’DA SEMİSENTETİK PENİSİLİNLERİN KEŞFİ 1965’TE AMPİSİLİNE DİRENÇLİ E.coli DİRENCİ SAĞLAYAN BETA LAKTAMAZ TEM-1 1970’TE P.aeruginosa’DA TEM-2 1970’LERİN SONUNDA Klebsiella’LARDA PLAZMİD KAYNAKLI BETA LAKTAMAZ SHV-1 1978’DE BETA LAKTAMAZLARLA PARÇALANMAYAN BETA LAKTAMLAR (3.KUŞAK) 1983’TE K.pneumoniae’DE 3.KUŞAK SEFALOSPORİNLERİ DE PARÇALAYAN PLAZMİD KAYNAKLI SHV-2

BETA LAKTAMAZLARIN SINIFLANDIRILMASI GRUP-1 KROMOZOMAL AmpC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR PLAZMİD KÖKENLİ AmpC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR GENİŞLEMİŞ SPEKTRUMLU BETA LAKTAMAZLAR(GSBL) İNHİBİTÖRLERE DİRENÇLİ TEM VE SHV TÜREVLERİ GRUP 2d OKSASİLİNAZLAR METALLO-BETA LAKTAMAZLAR

GRUP-1 KROMOZOMAL AmpC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR GRAM OLUMSUZLARIN HEMEN HEMEN TAMAMI 1.,2.,3. KUŞAK SEFALOSPORİNLERİ, PENİSİLİNLERİ VE AZTREONAMI HİDROLİZE EDER SEFEPİM DAHA DAYANIKLIDIR KARBAPENEMLER DAYANIKLIDIR AŞIRI ENZİM SENTEZİ + PORİN DEĞİŞİKLİĞİ=KARBAPENEM DİRENCİ BETA LAKTAMAZLARA DİRENÇLİDİR İNDÜKLENEBİLİRLER

GRUP-1 KROMOZOMAL AmpC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR İNDÜKLENEBİLİR BETA LAKTAMAZLAR NORMALDE BAKTERİ TARAFINDAN AZ MİKTARDA SENTEZLENEN ENZİM, ORTAMDA BİR İNDÜKLEYİCİ BULUNDUĞU ZAMAN DAHA YÜKSEK MİKTARDA SENTEZLENMEYE BAŞLANIR ampC, ampD, ampG, ampR GENLERİ GEREKLİ E.coli’de, ampR GENİ OLMADIĞI İÇİN İNDÜKLENEBİLİR ENZİM YOKTUR

GRUP-1 KROMOZOMAL ampC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR STABİL DEREPRESE MUTANTLAR İNDÜKSİYONA GEREK DUYMADAN YÜKSEK DÜZEYDE BETA-LAKTAMAZ ÜRETEN BAKTERİLER ampD GENİNDE DEFEKT 2., 3. KUŞAK SEFALOSPORİNLER, AZTREONAM VE ÜREİDOPENİSİLİNLER ZAYIF İNDÜKLEYİCİ, SENTEZLENEN ENZİMDEN ETKİLENİR TEDAVİDE TEK BAŞLARINA KULLANILDIĞINDA STABİL DEREPRESE MUTANTLARI SEÇME ÖZELLİĞİNDE

GRUP-1 KROMOZOMAL AmpC TİPİ İNDÜKLENEBİLİR BETA LAKTAMAZ ÜRETEN BAKTERİLER Enterobacter spp. C.freundii S.marcescens M.morganii P.vulgaris Providencia spp. P.aeruginosa

PLAZMİD KÖKENLİ AmpC TİPİ BETA LAKTAMAZLAR KROMOZOMAL AMPC TİPİ BETA LAKTAMAZLARIN PLAZMİDLERE TRANSFERİ İLE GELİŞMİŞTİR ETKİ ETTİKLERİ ANTİBİYOTİKLER AYNIDIR İNDÜKLENME ÖZELLİKLERİ YOKTUR

DAR SPEKTRUMLU BETA LAKTAMAZLAR TEM-1, TEM-2 VE SHV-1 PLAZMİD ARACILIĞI İLE SENTEZ EDİLİRLER AMPİSİLİN, MEZLOSİLİN, PİPERASİLİN GİBİ GENİŞ SPEKTRUMLU OLANLAR DAHİL TÜM PENİSİLİNLERE 1.KUŞAK SEFALOSPORİNLERE KARŞI DİRENÇ SAĞLAR 3.KUŞAK SEFALOSPORİNLER AZTREONAM VE BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ (SULBAKTAM, KLAVULONAT, TAZOBAKTAM) TARAFINDAN İNHİBE EDİLİR.

GENİŞ SPEKTRUMLU BETA LAKTAMAZLAR TEM VE SHV TÜREVİ GSBL’LER TEM VE SHV DIŞI GSBL’LER

TEM VE SHV TÜREVİ GSBL’LER TEM VE SHV TİPİ ENZİMLERİN YAPISINDA BİR VAYA BİRKAÇ AMİNOASİT DEĞİŞİKLİĞİ (NOKTA MUTASYONU) PLAZMİD KÖKENLİ ENZİMLERİN ETKİ SPEKTRUMU GENİŞLER SEFAMİSİNLER DIŞINDA (SEFOKSİTİN, SEFOTETAN) 3.KUŞAK SEFALOSPORİNLERİ AZTREONAM’I DA PARÇALAR BETA LAKTAM-BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİNE KARBAPENEMLERE DUYARLIDIR

TEM VE SHV DIŞI GSBL’LER TEM VE SHV TÜREVİ ENZİMLERLE BENZER ANTİBİYOTİKLERE ETKİLİDİR ÜLKEMİZDE Acinetobacter TÜRLERİNDE % 40 PER-1 SULBACTAMA DİRENÇ GELİŞİR ARI-1, ARI-2 (Acinetobacter rezistant imipenem) BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİNE DİRENÇLİDİR TAZOBAKTAMIN İNHİBİTÖR AKTİVİTESİ DAHA YÜKSEKTİR

GSBL ÜRETEN BAKTERİLER K.pneumoniae E.coli Enterobacter Salmonella Proteus Citrobacter M.morganii S.dysenteriae S.marcescens P.aeruginosa B.cepacia

İNHİBİTÖRLERE DİRENÇLİ TEM VE SHV TÜREVLERİ TEM-1, TEM-2 VE GENİŞLEMİŞ SPEKTRUMLU TÜREVLERİ, KLAVULONİK ASİTE DUYARLIDIR ANA ENZİMDEKİ BAZI DEĞİŞİKLİKLER= İNHİBİTÖRLERE DİRENÇLİ MUTANTLAR GSBL DEĞİLDİRLER TAZOBAKTAMA DUYARLIDIR ÇOĞUNLUĞU TEM KÖKENLİDİR IRT (İNHİBİTÖRLERE REZİSTAN TEM) SHV-10 VE SHV-25 IRBLs + GSBL

OKSASİLİNİ HIZLA HİDROLİZE EDEN OXA GRUBU ENZİMLER GRUP 2d OKSASİLİNAZLAR OKSASİLİNİ HIZLA HİDROLİZE EDEN OXA GRUBU ENZİMLER P.aeruginosa’ DA GÖRÜLEN GSBL PLAZMİD VEYA İNTEGRON KÖKENLİ SEFTAZİDİM, SEFOTAKSİM, SEFEPİM, SEFPİROM VE AZTREONAMI HİDROLİZE EDERLER OXA-18 HARİÇ BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİNDEN ETKİLENMEZLER KARBAPENEMLERİ HİDROLİZE EDEN ENZİMLER A.baumannii’DE GÖRÜLÜR KLAVULONİK ASİT VE TAZOBAKTAMA KISMEN DUYARLI EDTA’YA DAYANIKLI

METALLO-BETA LAKTAMAZLAR AKTİF BÖLGELERİNDE Zn İYONU BULUNUR BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİNDEN ETKİLENMEZ EDTA VE 2-MERKAPTOPROPİYONİK ASİT İLE İNAKTİVE OLUR MONOBAKTAMLAR HARİÇ TÜM BETA LAKTAMLARI VE KARBAPENEMLERİ İNAKTİVE EDERLER KROMOZOM, PLAZMİD VEYA İNTEGRON KÖKENLİ

ANTİBİYOTİĞİN BETA-LAKTAMAZA DAYANIKLILIĞI BETA-LAKTAMAZIN ETKİNLİĞİ ANTİBİYOTİĞİN HİDROLİZ ORANI BETA-LAKTAMAZIN ANTİBİYOTİĞE AFİNİTESİ BETA-LAKTAMAZ MİKTARI ANTİBİYOTİĞİN PBP’ YE AFİNİTESİ ANTİBİYOTİĞİN PERİPLAZMİK ARALIKTAKİ DİFÜZYON HIZI

GSBL ÜRETEN MİKROORGANİZMA İLE KOLONİZASYON İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ DAHA ÖNCEDEN SEFALOSPORİNLERLE TEDAVİ VEYA PROFİLAKSİ UZUN SÜRE HASTANEDE YATMA OPERASYON GEÇİRME DAMAR İÇİ VEYA ÜRİNER KATETERİ OLMA GENEL DURUM BOZUKLUĞU VEYA ALTTA YATAN CİDDİ HASTALIK YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE YATMA NÖTROPENİK OLMA

GSBL TANISI ÇİFT DİSK SİNERJİ YÖNTEMİ E-TEST ÜÇ BOYUTLU TEST AZT, FOX, CAZ, CRO VE CTX’ E AİT İNHİBİSYON ZONLARI, KLAVULONAT DİSKİ KARŞISINDA BOZULARAK GENİŞLEMESİ YA DA İKİ İNHİBİSYON ZONU ARASINDA BAKTERİ ÜREYEN ALANDA ÜREME OLMAYAN BİR BÖLGENİN GÖRÜLMESİ, KLAVULONİK ASİTİN ANTİBİYOTİĞİ GÜÇLENDİRMESİ E-TEST SEFTAZİDİM/SEFTAZİDİM KLAVULONAT’IN MİK DEĞERİ 8 İSE BAKTERİ ESBL (+) ÜÇ BOYUTLU TEST

İBL TANISI ORTAYA GÜÇLÜ BETA LAKTAMAZ İNDÜKLEYİCİSİ OLAN FOX, ÇEVRESİNE DE CAZ, CTX, ATM VE IPM YERLEŞTİRLİR 24 SAATLİK İNKÜBASYON SONUNDA AZT VE 3. KUŞAK SEFALOSPORİNLERİN GÜÇLÜ İNDÜKLEYİCİLERE BAKAN YÜZÜNDE İNHİBİSYON ZONLARI DARALMIŞSA İBL (+)

Mersin Üniversitesi, Mayıs 2000-Haziran 2001, gelen tüm materyaller 71 gram olumsuz bakteri 11 (%15.4)……...GSBL 7 (% 10 )…….......İBL

CBÜ’de, 1996- 2001 yıllarında hastane etkeni olarak soyutlanan bakterilerdeki beta-laktamaz oranları Tünger Ö, Arısoy AS, Özbakkaloğlu B, Gazi H. Nozokomiyal Gram negatif bakterilerde genişlemiş spektrumlu ve kromozomal beta-laktamaz varlığının araştırılması. Flora, 2001;6(1):37-41

Trakya ÜTF’de izole edilen tüm gram olumsuz bakterilerdeki beta laktamaz oranları GSBL(+) Kromozomal beta-laktamaz(+) Pseudomonas spp. 51 - 21(%41) E.coli 43 K.pneumoniae 27 12(% 44) Enterobacter.spp. 23 5(%22) C.freundii 4 1(%25) P.vulgaris Alcaligenes spp. 1 Toplam 153 12 Akata F, Otkun M, Teker B, Karabay O, Öğütlü A. İnfeksiyon Dergisi, 1997;11(3):255-259

Atatürk ÜTF’de nonfermentatif gram olumsuz bakterilerde GSBL ve kromozomal beta-laktamaz oranları ESBL(+) Sayı(%) Kromozomal beta-laktamaz (+) P.aeruginosa (22) 2(9.0) 17(77.2) Pseudomonas fluorescens(14) 12(85.7) B.cepacia(4) 1(25.0) 3(75.0) Weeksella virosa(4) 2(50.0) A.baumannii(7) 1(14.2) Toplam(51) 6(11.8) 33(64.7) Aktaş AE, Doğruman Al F, Şahin AÜ, Yiğit N, Ayyıldız A. İnfeksiyon Dergisi, 2001;15(3):315-318

Dicle ÜTF’de hastane kaynaklı gram olumsuz bakterilerde GSBL oranı Sayı GSBL(+) Sayı(%) Klebsiella spp. 33 15(45) E.coli 31 10(32) Pseudomonas spp. 24 3(13) Enterobacter spp. 11 3(27) Acinetobacter spp. 9 2(22) Proteus spp. 7 1(14) S.marcescens 3 C.freundii 2 Diğer 4 Geyik MF, Kökoğlu ÖF, Uçmak H, Çelen MK, Hoşoğlu S, Ayaz C. İnfeksiyon Dergisi 2002;16(2):175-178

Cumhuriyet ÜTF’de kan kültürlerinden izole edilen gram-olumsuz bakterilerin GSBL oranları Sayı(%) Toplam sayı K.pneumoniae 33(64.7) 52 E.coli 16(76.2) 21 Ünlü G, Ünlü M, Bakıcı MZ, Gür D. İnfeksiyon Dergisi 2003;17(4):459-463

Selçuk ÜTF’de hastane enfeksiyonu etkeni olan gram-olumsuz bakterilerin GSBL oranı Mikrorganizma GSBL(+) Sayı(%) GSBL(-) K.pneumoniae(34) 17(50) E.coli(68) 13(19) 55(81) Fındık D,Tuncer İ, Ural O, Arslan U. İnfeksiyıon Dergisi 2001;5(4):489-493

EÜTF’de Nisan 2003-Şubat 2004, GSBL oranları Hastane kökenli Toplum kökenli E.coli Sayı(%) K.pneumoniae Toplam GSBL (+) 172(20.6) 84(33.2) 256(22.7) 77(8.7) 32(20.3) 109(10.5) (-) 660(79.4) 169(66.8) 829(77.3) 799(91.3) 125(79.7) 924(89.5) 832 253 1125 876 157 1033

Stabil dereprese mutant (+) Stabil dereprese mutant (-) EÜTF, 1998-2004, stabil derprese mutant oranları Enterobacter spp. Sayı (%) E.aerogenes Serratia spp. S.marcescens M.morganii Stabil dereprese mutant (+) 64(31) 9(64.2) 1(4.1) 1(5.8) Stabil dereprese mutant (-) 142(69) 5(35.8) 2 23(95.9) 16(94.2) Toplam 206 14 24 17

GSBL SALGILAYAN BAKTERİLERDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ KARBAPENEM BAKTEREMİ, PNÖMONİ GİBİ HAYATI TEHDİT EDİCİ ENFEKSİYONLARDA SSS ENFEKSİYONU SEFEPİM YÜKSEK DOZDA VE AMİNOGLİKOZİTLE KOMBİNE BETA LAKTAM-BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ FLOROKİNOLONLAR……… % 40 DİRENÇ AMİNOGLİKOZİTLER İDRAR YOLU ENFEKSİYONU

İBL SALGILAYAN BAKTERİLERDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ KARBAPENEMLER SEFEPİM KİNOLONLAR AMİNOGLİKOZİTLER