Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTİVİRAL İLAÇLAR Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD.

AMAÇ: Dönem III öğrencilerinin viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar halkında bilgilenmelerini sağlamak. ÖĞRENİM HEDEFLERİ: Antiviral ilaçların; * etki mekanizmalarını, * farmakolojik etkilerini, * farmakokinetik özelliklerini, * tedavide kullanılışlarını, * yan etkilerini ve preparatlarını sayacak.

Virüslerin hücre duvarları ve hücre zarları yoktur ve metabolik olayları gerçekleştiremezler. • Zorunlu hücre içi parazitleridirler • Çoğalabilmek için konakçının metabolizmasından yararlanırlar ve bu nedenle tedavide kullanılan ilaçların çoğu konakçı hücrelerine de zarar verir.

ANTİVİRAL PROFLAKSİ VE TEDAVİ İLAÇLARI Herpes viruslar grubuna etkili ilaçlar (HSV, CMV, VZ, EBV) İmmun yetmezlik virusuna (HİV) etkili ilaçlar (antiretroviral ilaçlar) İnfluenza ve diğer solunum yolu virusuna etkili ilaçlar Hepatiti B ve C viruslarına etkili ilaçlar İmmun faktörler (insan immunglobulin preparatları)

1) HERPES VİRUSLARA ETKİLİ OLAN İLAÇLAR Herpes viruslar DNA viruslarıdır ve 4 türdür. a) Herpes simpleks tip 1 ve tip 2 b) Varisella zoster virusu c) Sitomegalovirus (CMV) d) Epstein-Barr virus (EBV) Bu viruslara etkili olan ilaçlar pürin ve pirimidin analoglarıdır. **Viral DNA replikasyonunu inhibe ederek etki gösterirler.

ASİKLOVİR (®Aklovir; Zovirax tb, süsp, kr, flk) VALASİKLOVİR (®Valtrex tb) vücutta asiklovire dönüşür • Herpes virusu ile infekte hücrelerde selektif biçimde fosforile olarak aktif fomlarına dönerler. Virustaki timidin kinaz ile önce asiklovirmonofosfat'a, sonra; konağın hücresel kinazı ile asiklovirtrifosfat'a dönerek fosfatlanırlar. Oluşan bu bileşik virusta DNA polimerazı inhibe eder. • Selektif olarak infekte hücrelere toksik etki gösterir, zira ortamda timidin kinaz bulunmadığı zaman, konakçının kinazı ilacın sadece küçük bir miktarını fosforile edebilir. **Sadece aktif olarak replike olan viruslara etkilidir, latent (çoğalmayan) viruslara etki göstermez.

Endikasyonları H. simpleks ve V. zoster’in neden olduğu yüzeyel ve sistemik hastalıkların tedavi ve profilaksisinde özellikle immün sistemi yetersiz olan hastalarda kullanılırlar. • Genital herpes simpleks infeksiyonu • Herpes labialis • Oftalmik H.simpleks infeksiyonu • H. simpleks ensefaliti • Ciltteki zona zoster infeksiyonunda lezyonların ve ağrının devam süresini kısaltmak için • Pnömoni komplikasyonu gelişen su çiçeği olgularında

Enfeksiyonun yerine ve ağırlığına göre topikal, oral ve parenteral olarak uygulanırlar. Yan Etkileri minimaldır, nadiren böbrek bozukluğu ve ensefalopati yapabilir. **CMV ve E. Barr virusu asiklovir tedavisine dirençlidir, çünkü viral genomları timidin kinaz enzimini şifrelemez. CMV ve EBV karşı yeterince etkili değildir. FAMSİKLOVİR (®Famvir 250 mg tab) PENSİKLOVİR (®Vektavir %1’lik krem)

GANSİKLOVİR (®Cymevene iv 500mg flk) • Asiklik asiklovir analoğudur. Farklı bir kinazla trifosfat nükleozid formuna dönüşerek DNA polimerazı kompetetif olarak inhibe eder. i.v uygulanır ve BOS dahil tüm vücuda iyi dağılır Endikasyonları • CMV retiniti tedavisi (bu özellikle AİDS hastalarında gelişir) • K.İ transplantasyonu yapılarda önemli bir ölüm nedeni olan CMV’ye bağlı intertisyel pnömonin profilaksi tedavisinde Yan Etkileri •Hastaların %40’ında doza bağımlı reversibl nötropeni, •Cilt döküntüleri, bulantı, ensefalopati, böbrek bozukluğu yapar VALGANSİKLOVİR: Gansiklovirin ön ilaç şeklidir

FOSKARNET • Viral DNA polimerazı inhibe eder. Ayrıca reverse transkriptazı inhibe ederek HIV’in çoğalmasını engeller. • İntravenöz yol ile kullanılır, tüm vücuda dağılır, böbreklerden atılır. Pirofosfat analoğu olduğundan kıkırdak ve kemik dokuda toplanır. Endikasyonları • Asiklovir ve gansiklovire rezistan mukokütanöz HSV enf • Gansiklovire rezistan CMV retinit tedavisi Yan Etkileri • Nefrotoksisite; akut tubuler nekroz.....en sık • Flebit, anemi, tremor, konvülziyon, aritmi

İDOKSURİDİN (®Herpidu gtt, üretilmiyor) • Trifosfat şekli infekte hücreleri etkiler. • Esas olarak H.simpleks virusuna karşı etkilidir. • Seçiciliği fazla olmadığından ve fazla toksik olduğundan sadece lokal olarak yüzeyel herpes keratitinde kullanılır. • Uygulama yerinde irritasyona neden olabilir

2) HIV İNFEKSİYONUNDA KULLANILAN İLAÇLAR (Antiretroviral İlaçlar) • HİV retrovirus tipinde bir RNA virusudur; Reverse transkriptaz (RT) (RNA’ya bağlı DNA polimeraz) içerirler. • Virusun reseptörü, Th lenfositler ve makrofajlar üzerinde bulunan CD4 molekülüdür. • Hücreye füzyonla giren virus, RT ile RNA’dan DNA sentezi yaptırır. DNA (provirus) hem hücre genomuna entegre olur, hem de viral RNA için kalıp görevi görür. Hücreden tomurcuklanma ile çıkar. Dolayısıyla HIV, hem hücrede replike olarak hücre harabiyetine yol açar, hem de hücre genomuna entegre olarak yıllarca sessiz kalabilir.

Antiretroviral ilaçlar ile; a) Hastanın ömrü uzatılır ama mortalite oranını azaltmaz b) Vücut ağırlığını artırır, genel durumunu düzeltir c) CD4 T lenfosit sayısını artırır d) Fırsatçı enfeksiyon ve diğer komplikasyonları azaltır e) İmmünite azalması nedeniyle yok olan gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyonlarını geri getirir Serumda HIV p 24 antijen titresini azaltırlar

ANTİRETROVİRAL İLAÇLAR SINIFLANDIRMASI 1-Reverse Transkriptaz İnhibitörleri Nükleozid analoğu olanlar: •Zidovudin •Lamivudin •Didanozin •Stavudin •Zalsitabin •Abakavir Emtrisitabin • Tenofovir Etki Mekanizması: Hücre içinde soyunmuş olan virusun revers transkriptazını inhibe eder. RNA kalıbına göre yapılan DNA sentezi durur. • Viral revers transkriptaza olan afinitesi konağın DNA polimerazından 100 kat daha fazladır. 2-Proteaz inhibitörleri: 3-Diğerleri :Enfuvurtid, Maravirok, Raltegravir Non nükleozid olanlar Neviparin Efavirenz

1-Reverse Transkriptaz İnhibitörleri ZİDOVUDİN (azidotimidin, AZT) (®Retrovir tab, kap, şur, flk) • AİDS tedavisinde ilk kullanılan ve timidin analoğu antiviral ilaçtır. • İnfekte hücrede timidin kinaz tarafından fosforile edilerek, aktif türevi trifosfata dönüşür. HIV reverse transkriptazı inhibe ederek viral DNA sentezini durdurur. • Hastalığın erken evrelerinde uygulanırsa etkilidir. • HİV’li kanla temas etmiş iğnenin veya bistüri ucunun batması sonucu infeksiyon bulaştırılmasını önlemek için de kullanılır.

• İnfekte gebelere 14. haftadan başlayarak 34 • İnfekte gebelere 14. haftadan başlayarak 34. haftaya kadar 500mg/g ve yenidoğana doğumdan 6-12 saat sonra başlayarak 6 hafta süreyle 2mg/kg uygulanması yenidoğanların 2/3’ünde enfeksiyonu önlediği bulunmuştur. • Myelotoksik etkisinden dolayı latent HIV virusu taşıyıcılarında kullanılması tavsiye edilmez. Yan Etkileri: Bulantı, miyalji, uykusuzluk, başağrısı, myelotoksik etki

DİDANOZİN (®Videx çiğ. tab) • Etki mekanizması ziduvudine benzer. • Konakçıyı etkilemediği için hematoksisitesi azdır (daha selektiftir). • Zidovudin’e üstünlüğü ona refrakter olan veya dayanıksızlık gösteren AİDS’li hastalarda etkili olabilmesi ve daha az myelosupresyon yapmasıdır. • Zidovudinle kombinasyonu sinerjistik etki gösterir ve bu iki ilacın birlikte daha düşük dozlarda kullanılmasına olanak verir. • En ciddi ve doz kısıtlayan yan etkisi.....reversibl pankreatit’tir.

• Etki mekanizması aynıdır. ZALSİTABİN (®Hivid tab) • Etki mekanizması aynıdır. • Zidovudin ve didanozin’e dirençli veya dayanıksızlık gösteren hastalarda monoterapi olarak veya tercihen zidovudin ile kombinasyon şeklinde kullanılır. • En sık görülen ve doz kısıtlayan yan etkisi.....periferik nöropati

LAMİVUDİN (®Zeffix tab) • Zalsatabin’in kükürtlü analoğudur. • Zalsatabin’e göre konakçı hücresindeki toksisitesi daha düşüktür ve periferik nöropati yapmaz. HİV çabuk rezistans kazandığı için tek başına kullanılması tavsiye edilmez (diğer antiretrovirallerle kombine edilir). • HIV’den başka Hepatit B virusuna karşı da etkili bulunmuştur.

2 - Proteaz inhibitörleri • Virusun düzenleyici ve yapısal prekürsör polipeptidlerinin posttranslasyonel işlenme basamağını (viral aspartat polimerazı) inhibe ederek HIV replikasyonunu bozarlar. • Virusun yaşam siklusunu ilerlemiş olgunlaşma döneminde durdurdukları için hem akut hem de kronik olarak infekte edilmiş konakçı hücrelerinde etkilidirler. • Sakinavir, indinavir(®Crixivan tab), ritonavir(®Norvir kap), nelfinavir, amprenavir (®Agenerase caps, oral sol) • Yan Etkileri: Periferde yağ dokusu azalması, santral obezite, kadınlarda yağ toplanmasına bağlı meme büyümesi, hiperlipidemi, insülin rezistansı, yatkınlığı olanlarda Tip II diabet gelişimi

3 - Diğerleri ENFUVİRTİD Virus ile hücre membranı kaynaşmasını engeller. Gp41 adlı HIV proteinin bir segmentine yapıca benzerlik gösterir; gp41’in yapısını bozarak hücre içine girişini engeller. Diğer antiretroviral tedavilere yanıt vermeyen veya tolere edemeyenlerde diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanılır. sc enj. kullanılır; ciddi aşırı duyarlık reaksiyonu yapabilir. MARAVİROK: CCR5 kemokin reseptörü antagonisti. Sadece CCR5-tropik HIV enfeksiyonunda kullanılır RALTEGRAVİR: HIV integraz enzim inhibitörü. Çoklu direnç enfeksiyonlarında kullanılır

3) İNFLUENZA RSV’ a ETKİLİ İLAÇLAR Sadece risk altındakiler ilacı kullanmalıdır; 65 yaşı geçenler Astım, KOAH gibi solunum yolu hastalığı olanlar Önemli KVS hastalığı, diyabet, immunsuprese olanlar AMANTADİN ve RİMANTADİN Virionun konak hücreye girişini soyunma basamağında inhibe eder. • Yakın zamana kadar İnfluenza A infeksiyonlarının profilaksi ve tedavisinde kullanılmıştır. İnf B’yi etkilemez Son yıllarda tedavide hem influenza A hemde B’ye etki eden nöraminidaz inhibitörü ilaçlar bunların yerini almıştır.

NÖRAMİNİDAZ İNHİBİTÖRLERİ ZANAMİVİR (®Relenza 5mg rotadisk inhalasyon için) OSELTAMİVİR İnfluenza A ve B virusunun nöraminidaz enzimi inhibitörleridir. Virion membranındaki nöraminidaz konakçı hücrenin glikoproteinlerinin sialik asidlerini parçalayarak çevreye yayılırlar. Nöraminidaz mukusun virusu nötralizasyonunu da engeller. Tedaviye semptomların başlamasından itibaren 48 saat içinde başlanmalıdır. Yararları kısıtlıdır.

RİBAVİRİN (®Rebetol kap, Copegus tab) • Hem RNA hem de DNA viruslarına karşı etkilidir. • Fosforile edilerek mono, di ve trifosfat türevine dönüşür. • İnfluenza A ve B, RSV, lassa ateşi infeksiyonlarının tedavisinde oral, iv veya aerosol (sistemik toxisite engellenmiş olur) şeklinde kullanılır. • Ayrıca Hepatit C hastalarında İF-α peginterferon-2α ile beraber kullanılır Önemli bir sakıncası sık hemoliz ve anemiye neden olması. K.İ baskılayabilir. Gebelerde kullanılmaz: malformasyon ve fetus ölümü olabilir

4) Hepatit B ve C’ye etkili ilaçlar İnterferonlar, lamuvudin, ribavirin, adefovir, dipivoksildir. İNTERFERONLAR • Antiviral etkinlik gösteren endojen sitokinlerdir. • Lökositler ve viral infeksiyona yanıt oluşturan diğer hücreler tarafından salgılanırlar. • Tek bir virus çeşidi için spesifik değildir. Ancak konağın türüne özgüdür (insana, insan kaynaklı olan verilmelidir). Antiviral etki mekanizması: Konak hücrede viral mRNA translasyonunu önleyen enzimleri indükleyerek etki gösterirler. Antiviral etkilerinden başka; antineoplastik etki, immünostimülan ve antiproliferatif etkileri de vardır

3 tipi vardır. Bunlar genellikle virus infeksiyonları ile indüklenirler. • INF-α..... lökositler INF β..... makrofaj, fibroblastlar, osteoblast ve epitelyal hücreler tarafından aktive edilir. INF γ ......aktive edilmiş T lenfositlerinde yapılır. • İnterferon α preperatları (®İntron A flk) başlarda kan bankalarındaki atıl lökositlerden elde edilirken günümüzde hücre kültürleri ve rekombinant DNA teknolojisi ile de üretilmektedirler. • Uygulama yolları: iv, cilt altı, im olarak verilirler

Endikasyonları: •Kronik hepatit B ve C infeksiyonları (interferon α) (akut hepatit B ve C’ye etkisiz hatta kronikleşmeyi kolaylaştırabilir) •Kondilomata akuminata’nın oluşturduğu papilomavirus infeksiyonlarında lezyon içine injekte edilir (interferon α) •Hair cell lösemi tedavisinde (interferon α) •Multipl skleroz atakların sayı ve ağırlığını azaltmak için (interferon β) (®Rebif flk) •Kronik granülamatöz hastalıkta infeksiyonları (leishmaniasis, tuberkülozis) önlemek için (interferon γ)

Yan Etkileri: • Grip-benzeri belirtiler • K.İ depresyonu • Serum transaminazlarında yükselme • Nörotoksik etkiler (uyuşukluk, konfüzyon, konvülziyon gibi)

5) İMMÜNOGLOBULİNLER Etki Mekanizması: Ig’ler veya antikorlar, özgül olarak virionların dış yüzeylerindeki antijenik tanımlayıcı yerlere bağlanır ve virusu kaplayarak nötralize ederler; böylelikle hücreye tutunmasını ve penetre olmasını önlerler. İmmünoglobulinler.....Gama globulin, spesifik antiviral Ig’ler (spesifik hep B Ig, Varisella-Zoster Ig, İnsan kuduz Ig, CMV Ig, Kızamık Ig, Kızamıkçık Ig, Kabakulak Ig)

Gama globulin (İnsan Normal İg) (İVİG) • Kızamık, kabakulak, varicella ve hepatit A ve B antikorlarını içerir (Ig A ve G içerirler, Ig M içermezler) Endikasyonları: Enfeksiyon riski taşıyanlara kızamık, kabakulak, varicella ve hepatit A viruslarıyla şüpheli temas olduğunda korunma amaçlı olarak verilmektedir. • Son yıllarda yenidoğan bebeklere ağızdan verilen gama-globulin’in yenidoğanların rotavirusa bağlı diyaresine karşı profilaksi sağladığı bulunmuştur. Yan etkileri: bitkinlik, titreme, ateş ve nadiren anaflaksi