SULFONAMİDLER KO-TRİMOKSAZOL TRİMETOPRİM Doç.Dr.M.Kemal YILDIRIM

SULFONAMİDLER Sulfonamidler. esas itibariyle para-aminobenzensulfonamid (diğer adıyla, sulftanilamid) maddesinin türevleridir.

Antibakteriyel etki mekanizması Sulfonamidlere duyarlı olan bakteri ve diğer mikroorganizmalar, membranları folik aside (dihidrofolik aside) permeabl olmadığı için bu maddeyi dışarıdan sitoplazmaları içine alamazlar; onu sentez etmek zorundadırlar. Dışarıdan aldıkları prekürsör madde olan p-aminobenzoik asidi (PABA'yı) pteridin ile, dihidropteroat sentetaz eşliğinde birleştirerek dihidropteroik aside dönüştürürler: sulfonamidler bu enzimi inhibe ederler.

Antibakteriyel etki mekanizması

Antibakteriyel etki mekanizması Sonuçta purin bazları ve timidin yapımını sağlayan enzimlerin kofaktörü olan tetrahidrofolat türevleri yapılamaz ve bakterilerde DNA ve RNA sentezi bozulur Sulfonamidlerin dihidrofolat redüktaz enzimi üzerine etkisi yoktur

Antibakteriyel etki mekanizması Sulfonamidlerin etkisi, bakteriyostatik niteliktedir. Çok yüksek konsantrasyonda bakterisid etki yapabilirler. İdrarda serbest sulfonamid konsantrasyonu plazmadakinin 10-20 katına çıkabilir. Bu nedenle sulfonamidler idrarda bakterisid etki gösterebilirler. Ko-trimoksazol genellikle bakterisid etki gösterir.

Antimikrobik spektrum Gram-pozitif bakterilerden grup A beta-hemolitik streptokoklar ve Strep pneumoniae ve Bacillus antracis'in bazı suşları sulfonamidlere duyarlıdırlar. Duyarlı olan diğer mikroorganizmalar arasında Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Brucella'lar, Pseudomonas pseudomallie, Vibro cholerae, Corynebacterium diphterae'lar, Chlamydia trachomatis, Plasmodium'lar ve Toxoplasma'lar bulunur.

Antimikrobik spektrum Enterobacteriaceae grubu bakterilerden bazıları (E. coli, Klebsiella türleri, Proteus mirabilis gibi) genellikle duyarlıdırlar; fakat Salmonella'lar rezistandırlar ve bazı Shigella türlerinin (S. sonnei ve S.flexneri gibi) pek çok susu sulfonamidlere rezistandırlar

Farmakokinetik Sulfonamidler sistemik etki oluşturmak için genellikle ağız yolundan kullanılırlar Mide-barsak kanalından (özellikle ince barsaklardan) oldukça hızlı bir şekilde tam veya tarma yakın oranda absorbe edilirler. BOS hariç diğer vücut sıvılarına ve dokulara iyi nüfuz ederler. Karaciğerden asetillenme (N-asetilasyon) suretiyle inaktive edilirler.

Göre Sınıflandırılması Kullanışlarına Göre Sınıflandırılması

Kısa ve orta etki süreli sulfonamidler Sulfadiazin: BOS’a en fazla geçen sülfonamiddir. Bu nedenle menengokokal menenjit profilaksisinde sul-fonamid kullanılması gerektiğinde diğer sulfonamidlere tercih edilir Nokardiozis'ın ve pirimetaminle kombine edilerek toksoplazmozis'in ve klorokine-rezistan P. falciparum sıtmasının tedavisinde kullanılır.

Kısa ve orta etki süreli sulfonamidler Sulfizoksazol: Sistemik infeksiyonların (sulfadiazinin tercih edildiği özel durumlar hariç) ve idrar yolu infeksiyonlarının tedavisinde en fazla tercih edilen sulfonamiddir.

Kısa ve orta etki süreli sulfonamidler Sulfametoksazol: Yapı bakımından sulfizoksazola çok benzeyen bir sulfonamiddir. Kristalüri oluşturabilir. Trimetoprim ile sabit doz oranlı kombinasyonu (ko-trimoksazol) şeklinde de kullanılır.

Uzun etkili sulfonamidler (Depo sulfonamidler) İtrahları yavaş olduğu için yarılanma ömürleri uzundur Depo sulfonamidlerin çok nadir de olsa, özellikle çocuklarda, Steven-Johnson sendrornu erithema multiforme oluşturması ve bunun olguların yaklaşık %25'inde ölümle sonuçlanması bu tür sulfonamidlerin değerini azaltmıştır.Günümüzde kullanılmamaktadırlar. Bunun bir istisnası sulfadoksin’in klorokin'e-rezistan falsiparum sıtmasında kullanılmasıdır

Özel kullanılış yerleri olan sulfonamidler Lokal kullanılanlar: Sulfasetamid: Bu grubun tek üyesidir. Sodyum tuzunun %30'luk solüsyonu veya %10'Iuk merhemi göze lokal olarak uygulanabilir.

Özel kullanılış yerleri olan sulfonamidler Yanık tedavisinde lokal kullanılanlar Gümüş-sülfadiazin:Yanık tedavisinde lokal kullanılan bir sulfonamid türevidir. Antibakteriyel etkinliği kısmen içindeki gümüşe bağlıdır. Marfanil (mafenid):Yanık ciltten absorbe edilen ilaç karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek diüretik etki yapabilir ve hiperkloremik asidoz oluşturabilir.

Özel kullanılış yerleri olan sulfonamidler Ülseratif kolit ve romatoid artrit tedavisinde kullanılan Sulfasalazin: Ülseratif kolit ve crohn hastalığı gibi inflamatuvar barsak hastalıklarının ve romatoid artritin tedavisinde kullanılır. Sülfapiridin ve salisilat türevi olan 5-aminosalisilatın birleştirilmesiyle elde edilmiştir.

Özel kullanılış yerleri olan sulfonamidler Dermatitis herpetiformis tedavisinde kullanılan Sulfapiridin: Sulfanamidler içinde dermatitis herpetiformise tek etkili ilaçtır.

Sulfonamidlerin kullanılışı Hastane dışında meydana gelen yalın, komplikasyonsuz, akut idrar yolu infeksiyonlan (sistit gibi): Sulfonamidlerin en yaygın kullanılış yerini oluşturur Sinüzit bronşit ve otitis media gibi üst solunum yolu infeksiyonlarında Romatik ateş profilaksisi: Sulfadiazin ve Sulfizoksazol, Penisilin alerjisinde kullanılabilir.

Sulfonamidlerin kullanılışı Nokardiozis tedavisinde: En tercih edilen ilaçlardır Şankroid (H. dücreyi infeksiyonu) ve melliodozis (Ps. pseudomallei infeksiyon) tedavisi Klorokine-rezistan Plasmodium falsiparum sıtmasında: Primetamin ile kombine olarak sulfadoksin kullanılabilir

Sulfonamidlerin kullanılışı AİDS hastalarında: SSS toksoplazmozisine karşı sekonder profilaksi için, uzun etkili sulfadoksin'in veya dapsonun pirimetamin ile kombinasyonu kullanılır. Yanıklarda: Gümüş-sulfadiazin veya marfanil lokal olarak Dermatitis herpetiformis: Sulfasalazin

YAN TESİRLERİ Alerjik belirtiler İdrar yolunda çökmeye bağlı yan tesirler Hematolojik belirtiler Gastrointestinal yan tesirler Diğer yan tesirler:Periferik nörit, mental bozukluk gibi

Ko-Trimoksazol Bir sıtma ilacı olan pirimetamin'in yapıca benzeri bir antibakteriyel ilaç olan trimetroprim ile bir sulfonamid olan sulfmetoksazolun sabit oranlı kombinasyonu, ko-trimoksazol genel adıyla adlandırılır. 1 kısım trimetoprim ve 5 kısım sulfametoksazol içerirler.

Etki Mekanizması Sulfonamidlerin ve trimetroprimin; duyarlı bakteri hücresinde purinlerin, timidinin, metionin ve glisinin sentezi için gerekli önemli bir ko-faktör prekürsöru olan tetrahidrofolik asid sentez yolağını iki yerde bloke ederler. Trimetoprim, dihidrofolat sentetazı Sulfametoksazol, dihidropteroat sentetazı inhibe eder. Bu kombinasyon duyarlı bakterilerde bakterisid etki yapar.

Antibakteriyel spektrum Ko-trimoksazol, Enterobacteriaceae grubu gram-negatif aerob basillere karşı orta veya yüksek derecede antibakteriyel etkinlik gösterir. Bunlardan yüksek derecede duyarlı olanlar E.coli, Proteus mirabills Salmonella'lar ve Shigelia'lardır; indol-pozitif Proteuslar, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter türleri ve Serratia marcescens orta derecede duyarlıdır. Ko-trimoksazola duyarlı diğer mikroorganizmalar arasında Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii ve Mycobacterium tuberculosis dışındaki bazı mikobakteri-ler bulunur.

Farmakokinetik Sulfametoksazol ve trimetoprimin birlikte verilmeleri, onların bireysel absorpsiyonlarını değiştirmez Trimetroprimin absorpsiyonu genellikle daha hızlı olur. Trimetoprim dokulara daha fazla nüfuz eder Böbrek yetmezliği olgularında ko-trimoksazol'un iki komponentinin de eliminasyonu yavaşlar.

Kullanılış Genitouriner infeksiyonlar: E. coli ve diğer Enterobacteriaceae grubu gram-negatif basillerin önemli oranda rol oynadığı yukarı ve aşağı idrar yolu infeksiyonlarının tedavisinde birinci sıradaki ilaçlardan biridir; diğerleri fluorokinolonlar, birinci kuşak sefalosporinler ve ağır olgularda ampisilin + aminoglikoziddir. Solunum Yolu enfeksiyonları

Kullanılış Şankroid: H. ducreyi infeksiyonu tedavisinde en tercih edilen ilaçlardan biridir. Şigella gastroenteriti: Bu endikasyonda florokinolonlardan sonra tercih edilen ilaçtır. AIDS’te görülen pneumocystis carinii enfeksiyonunda en tercih edilen ilaçtır. Nokardia enfeksiyonlarında en tercih edilen ilaçtır.

Kullanılış Legionella pnömonisi (makrolidler, rifampin veya siprofloksasinden sonra) Gardnerella vaginalis vajiniti (metronidazol ilk tercih edilir)

Kullanılış Grup A streptokoklar her ne kadar ko-trimoksazola duyarlı iseler de bunların yaptığı farenjit ve tonsilitte bu ilacın kullanılması kontrindikedir. Çünkü penisilinlere veya eritromisine göre daha geç eradikasyon yapar veya bazen hiç yapmaz. Bu nedenle romatik ateş ve akut glomerülonefrit gibi immünolojik komplikasyonların olasılığını artırır.

Yan tesirleri En sık görülenler, kaşıntı ve ciltte genellikle makülopapüler veya morbiliform nitelikteki döküntülerdir. Trimetoprim folik asid eksikliğine eğilim yaratır. Gebelerde kullanılması önerilmez.

TRİMETOPRİM Duyarlı bakterilerin ve protozoonlann dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek onların gelişmesini ve çoğalmasını engeller Tek başına, en önemli kullanılış yeri E.coli ve diğer Enterobacteriaceae grubu bakterilerin yaptığı komplikasyonsuz idrar yolu infeksiyonlan ve yukarıda ko-trimoksazol için belirtilen akut ve kronik bronşittir.