KRONİK ALLOGREFT DİSFONKSİYONU: YAKLAŞIM Dr.Şule ŞENGÜL Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji BD

TANIM VE SIKLIK Transplantasyon sonrası 6 ay - 1 yıldan sonra görülen greft disfonksiyonu, klinik ve patolojik tanımlanmasında karmaşa yaşanmış bir durumdur (kr. rejeksiyon, transplant nefropati, kr. renal allogreft disfonksiyonu, transplant glomerülopati, kr. allogreft nefropati kr. allogreft hasarı) Böbrek transplantasyonu bekleme listesindeki hastaların önemli bir kısmını oluşturan greft kayıplarından sorumludur Sıklığı posttransplant 1.yılda %25, 10.yılda %90 olarak bildirilmekte olup fonksiyonel greft ile ölümlerden sonra en sık greft kayıp nedeni KAN’dır

TANIM KAN Hipertansiyon, Proteinüri, Progressif kreatinin yüksekliği, İnterstisyel fibrozis ve tubuler atrofiyle karakterize ilerleyici greft disfonksiyonu olarak tanımlanabilir

KAH (2-4) (5) (1) KRONİK REJEKSİYON 1993 KAN 2007 KAN= Kronik Rejeksiyon + KNİ toksisitesi + HT vaskülopati + Kronik infeksiyon/reflü KAH=Kronik Allogreft Hasarı (1)Solez K, et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993; 44:411–422. (2)Campistol JM, et al. Chronic allograft nephropathy – a clinical syndrome: early detection and the potential role of proliferation signal inhibitors. Clin Transplant 2009 (3)Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions. Transplant 2006; 81:643–654. (4) Seron D, et al. Chronic allograft nephropathy: clinical guidance for early detection and early intervention strategies. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:2467–2473. (5) Solez K, et al. Banff ’05 Meeting report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (‘CAN’). Am J Transplant 2007; 7:518–526.

KAN: ETİYOPATOGENEZ Tam olarak aydınlatılmamış olmakla birlikte alloantijen bağımlı ve bağımsız pek çok faktör KAN gelişimine katkıda bulunuyor olabilir Bu faktörlerin, greftteki normal endojen “yaşlanma” sürecini hızlandırması söz konusu olabilir Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss.Lancet 2011; 378:1428-37

İmmunolojik Faktörler (alloantijen bağımlı) KAN: ETİYOPATOGENEZ İmmunolojik Faktörler (alloantijen bağımlı) Transplantasyon sonrası erken dönemdeki inflamasyon Humoral ve Hücresel İmmun Yanıt / Rejeksiyon İlaç uyumsuzluğu HLA uyumsuzluğu Beyin ölümü olan donör İmmunolojik Olmayan Faktörler (alloantijen bağımlı olmayan) HT / Proteinüri / Hiperlipidemi Glomerüler hipertrofi ve hiperfiltrasyon Rekurren veya de novo renal parankimal hastalık Gecikmiş greft fonksiyonu İskemik hasar, reperfüzyon hasarı Donör böbrek hastalığı (ileri yaş, HT, yetersiz nefron sayısı) Kronik KNI toksisitesi, BK nefropati, üreter obstrüksiyonu Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss.Lancet 2011; 378:1428-37

Harzallah Kais, Bölüm 17, CAN

Anti-donör Ab saptanması ve tiplendirme Geç Dönem Kronik Allogreft Disfonksiyonu Nedenleri Prerenal nedenler Transplant renal arter stenozu İntrarenal nedenler Kronik allogreft hasarı KNİ toksisitesi Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon (sellüler ve/veya antikor aracılı) Trombotik mikroanjiopati Polyoma virus nefropatisi Primer renal hastalığın nüksü De novo glomerüler hastalık Postrenal nedenler İdrar yolu obstrüksiyonu Ayırıcı Tanı Klinik değerlendirme Fizik inceleme Kreatinin GFH tahmini Proteinüri / Hematüri Greft USG Anti-donör Ab saptanması ve tiplendirme Greft biyopsisi C4d

KAN: HİSTOPATOLOJİ Patolojik olarak 2007’de yayımlanan Banff 2005 sınıflamasında, “spesifik bir etiyolojiye dair kanıt olmaksızın greftte interstisyel fibrozis ve atrofi saptanması” olarak tanımlanmıştır Histopatolojik bulgular, renal parankimi, kan damarlarını, glomerülleri, interstisyumu ve tübülleri etkiler Glomerüler kapiller duvarda, MPGN’yi anımsatan ancak dense depozit gözlenmeyen çift kontur görünümünün de eşlik edebileceği kalınlaşma ve mesangial matriks artışı İnterstisyel fibrozis ve atrofi (en karakteristik bulgu): Derecesi KAN’ın evresini gösterir (Evre 1-3) Arteriyel yapılarda fibrointimal kalınlaşma Solez K, et al. Banff ’05 Meeting report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (‘CAN’). Am J Transplant 2007; 7:518–526.

1996-2006 1998’den itibaren protokol biyopsisi uygulaması olan bir merkez N:1317 İzlem süresi: 50 ay 330 greft kaybı (%25) 138 (%10.4) fonksiyonel greft ile ölüm 39 (%2.9) primer non-fonksiyon 153 (%11.6) greft kaybı Anti-HLA antikor değerlendirmeleri eksik olmakla birlikte neredeyse her greft kaybının spesifik bir nedeni vardır

173 hasta 234 biyopsi Posttransplant 6 gün – 31 yıl Anti-HLA Ab’ları, histopatolojileri ve greft sağkalımları değerlendirilmiş

3 merkez, biyopsi zamanı 6 gün – 32 yıl, izlem süresi:31 3 merkez, biyopsi zamanı 6 gün – 32 yıl, izlem süresi:31.4 ay, 315 böbrek transplant alıcısı, 412 biyopsi, greft kaybı:60

C4d-Negatif Antikor Aracılı Rejeksiyon Tanımlanmasından önce, antikor aracılı rejeksiyonların yaklaşık %50’si KAN veya CNI toksisitesi olarak tanı alıyordu Geç dönem disfonksiyon saptanan hastada, de novo donör spesifik HLA antikor (genellikle Class II) gelişimi hem C4d-pozitif hem de C4d-negatif rejeksiyonlarda saptanır İmmunsupressif tedavi antikor gelişimine neden engel olamıyor? Tedavi uyumsuzluğu KNİ toksisitesinden kaçınmak amacıyla yetersiz immunsupresyon uygulanması Einecke G, et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant 2009 Sis B, et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4d staining.Am J Transplant 2009 Hidalgo LG, et al. De novo donor specific antibody at the time of kidney transplant biopsy associates with microvascular pathology and late graft failure. Am J Transplant 2009 Denhaerynck K, et al. Prevalence, consequences, and determinants of nonadherence in adult renal transplant patients: A literature review. Transpl Int 2005 Pinsky BW, et al. Transplant outcomes and economic costs associated with patient noncompliance to immunosuppression. Am J Transplant 2009

Sonuç olarak Transplantasyon sonrası erken dönem risklerden sonra: Antikor Aracılı Rejeksiyon (C4d-pozitif ve negatif) Primer ya da de novo renal hastalıkların nüksü greft disfonksiyonu gelişiminde en önemli rolü oynarlar Halloran PF. Call for revolution: A new approach to describing allograft deterioration. Am J Transplant 2002; 2: 195–200. Haas M, et al. Acute renal allograft rejection with intimal arteritis: Histologic predictors of response to therapy and graft survival. Kidney Int 2002; 61: 1516–1526 Macdonald FI, et al. Banff criteria as predictors of outcome following acute renal allograft rejection. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1692–1697. Briganti EM, et al. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl J Med 2002; 347: 103–109. El Zoghby ZM,et al. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant 2009; 9: 527–535. Einecke G, et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant 2009; 9: 2520–2531. Gaston RS, et al. Evidence for antibodymediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure 1. Transplantation 2010; 90: 68–74.

1998-2004 yılları arasında kadavradan ya da canlıdan böbrek nakli yapılmış 1.yıl biyopsisi olan 447 5.yıl biyopsisi olan 343 1. ve 5.yıl biyopsisi olan 296 Histolojileri, kronik değişiklikler açısından karşılaştırılmış

Tüm hastalar 3’lü immunsupressif almış %81’i Tymoglobulin indüksiyonu+ Hem 1. hem de 5.yılda en sık hafif derecede fibrozis gözlenmiş (Nankivel’in çalışmasında -1987/2000, siklosporin altında 119 pankreas+böbrek- 5. yılda ciddi fibrozis %66) 5.yılda şiddeti artan fibrozis ancak %17 hastada gözlenmiş 5.yılda arteriyel hiyalinozis sadece %19 hastada gözlenirken Takrolimus ve Sirolimus grubu arasında fark bulunamamış Kronik progressif hasar, ilk 5 yılda KNİ toksisitesinden ziyade spesifik olaylarla ilişkili olabilir

2005’den itibaren patolog ve klinisyen nonspesifik KAN tanısı yerine spesifik bir tanı koymaya zorlanıyorlar Spesifik tanıya yönelik tüm incelemelere rağmen tanı konulamazsa; “İF/TA, spesifik bir etiyoloji olmaksızın” terminolojisi kullanılmalıdır Antikor aracılı rejeksiyonun tanısındaki gelişmeler önemlidir C4d’nin 2000’lerin başında kullanıma girmesi 2005’de anti-HLA antikorlarının saptanması ve tiplendirilmesi için spesifik ve sensitif yöntemlerin geliştirilmesi C4d-negatif humoral rejeksiyonların tanımlanması Antikor aracılı rejeksiyonların ve daha az oranda da hücresel rejeksiyonların transplant glomerülopatisine yol açtığı ortaya çıkmıştır C4d’nin spesifite ve sensitivitesinin düşük olduğu gerçeği de hatırlanmalıdır

TCMR ve KNİ toksisitesi, greft kayıplarının <%10’dan sorumludur Daha önce KNİ toksisitesi alan greft kayıplarının çok önemli bir kısmından C4d-negatif ABMR’ler sorumlu görünüyor Long-Term Deterioration of Kidney Allograft Function (DeKAF) Çok merkezli bir çalışma İlk 400 hastanın sonuçlarının yayınlandığı yazıda, lokal olarak konulmuş KAN tanısının prognostik bir değeri olmadığı bildirilmiş (1) Genome Canada Project (2) C4d-negatif Ab aracılı rejeksiyonların tanısı (1)Gourishankar S, Leduc R, Connett J, et al. Pathological and clinical characterization of the ‘troubled transplant’: data from the DeKAF study. Am J Transplant 2009 (2) Sis B, et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4d staining. Am J Transplant 2009; 9:2312–2323.

Anti-donör Ab saptanması ve tiplendirme Geç Dönem Kronik Allogreft Disfonksiyonu Nedenleri Prerenal nedenler Transplant renal arter stenozu İntrarenal nedenler Kronik allogreft hasarı KNİ toksisitesi Akut rejeksiyon Kronik Rejeksiyon (sellüler ve/veya antikor aracılı) Trombotik mikroanjiopati Polyoma virus nefropatisi Primer renal hastalığın nüksü De novo hastalık Postrenal nedenler İdrar yolu obstrüksiyonu Ayırıcı Tanı Klinik değerlendirme Fizik inceleme Kreatinin GFH tahmini Proteinüri Hematüri Greft USG Anti-donör Ab saptanması ve tiplendirme Greft biyopsisi C4d

KAH: TANI (1) Tanıda “ekartasyon” esastır. Tipik klinik özellikler HT + proteinüri + ilerleyici GFH kaybı Posttransplant 6.aydan önce ortaya çıkması nadirdir Daha erken ortaya çıkış ve diğer atipik özellikler, primer hastalık nüksünü veya primer donör hastalığını akıla getirebilir Öyküde sıklıkla antirejeksiyon tedaviye iyi yanıt vermemiş bir AR epizodu vardır GFH kayıp hızı hastadan hastaya değişken olmakla birlikte, genellikle progressif ve geri dönüşsüzdür

KAH: TANI (2) Proteinüri, genellikle subnefrotik düzeylerdedir Ciddi proteinüri, yetersiz kan basıncı kontrolü renal fonksiyonda daha hızlı bozulmaya yol açar Laboratuvar incelemeleriyle öncelikle: Doppler USG ile obtrüksiyon ve / veya arteriyel stenoz Yüksek KNİ düzeyi ekarte edilmelidir Greft biyopsisi (C4d) BKV PCR and Luminex DSA Recurrent or denovo glomerülonefrit Viral nephritis (polyoma, CMV)

KAH: TEDAVİ Korunma: Tedavinin odağında “korunma” olmalıdır Organ kalitesinin iyileştirilmesi Organ uyumunun iyileştirilmesi İskemi-reperfüzyon hasarının minimum düzeye indirilmesi Yeterli nefron kitlesinin transplante edilmesi (dual böbrek nakli gibi)

KAH: TEDAVİ Korunma: Yeterli ve uygun immunsupresyon ile AR insidansının düşürülmesi Başlangıçtan itibaren KNİ doz minimizasyonu? İlaç uyumsuzluğuyla mücadele (%23-50) Agressif kan basıncı ve hiperlipidemi kontrolü Fibrotik yolaklara yönelik önleyici girişimler

KAH: TEDAVİ İmmunsupressif tedavi değişiklikleri KNİ kesilmesi/değiştirilmesi ve MMF bazlı protokoller: “Creeping Creatinine Study”, 122 hasta, CsA ile devam vs CsA yerine MMF, 6.ayda MMF kolu üstün, 1.yılda fark yok “Chronic Renal Allograft Failure Study”, CsA yerine Takrolimus, 5 yılda kreatinin ve kardiyak olaylar Takrolimus lehine Daklizumab + MMF + CS, AR %48, 1.yılda hastaların %60’ı KNİ almaya başlamış CAESAR Study, düşük doz KNİ vs standart doz CNI: 6 ay sonra düşük doz KNİ kesilmiş, rebound AR gözlenmiş

KAH: TEDAVİ İmmunsupressif tedavi değişiklikleri mTORi bazlı protokoller (CONVERT , Schena/2009) KNİ, sirolimusa değiştirilmiş, 800 hasta, GFH’si 20-40 ml/dk olan kolda çalışma erken sonlandırılmış, GFH’si >40 ml/dk olan kolda 12.ay ve 24.ay sonuçlarında BPAR ve greft kaybı benzer, proteinüri sirolimus kolunda fazla bulunmuş Belatacept bazlı protokoller Sonuçlar iyi görünmekle birlikte güvenlik analizlerinde PTLD sıklığı fazla

İmmunsupressif tedavi değişiklikleri Kortikosteroid kesilmesi KAH: TEDAVİ İmmunsupressif tedavi değişiklikleri Kortikosteroid kesilmesi ES Woodle, 2008 / Prospektif, randomize, çift kör bir çalışmada İndüksiyon+Takrolimus+MMF+KS alan hastalarda 6 ayda KS idameye düşürülmesi vs 7.günde kesilmesi 5 yılın sonunda KS kesilen grupta KAN sıklığı ve biyopsi ile kanıtlanmış AR sıklığı önemli derecede fazla bulunmuş

KAH: TEDAVİ Altta yatan primer nedene yöneliktir: AR bulgusu mevcutsa antirejeksiyon tedavi İmmunsupressif tedavinin modifikasyonu Kronik KNİ toksisitesi bulguları varsa, KNİ dozu azaltılabilir KNİ ‘nin kesildiği durumlarda hasta yakından izlenmelidir MMF veya mTOR inhibitörlerinin etkinliği tartışmalıdır Sirolimus, proteinürisi olan ve GFH’si <40 ml/dk olan hastalarda tercih edilmemelidir mTOR inhibitörleri, KNİ’leri ile birlikte kullanılmamalıdır Kronik allogreft hasarında etkinliklerinin kanıtlandığı randomize kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte ACEi ve ARB’ler kullanılabilir HT ve hiperlipidemi iyi kontrol altına alınmalıdır

KAN: TEDAVİ - Diğer uygulamalar (non-immun mekanizmalar) Kan basıncı kontrolü Yaşam biçimi değişiklikleri Kalsiyum kanal blokerleri RAS inhibitörleri Hedef kan basıncı <130/80 mmHg Proteinüri (1) RAS inhibitör kullanımı vs diğerleri, n:2031, 1990-2003, 10 yıllık greft ve hasta sağkalımında, RAS inhibitörleri üstün bulunmuş Hiperlipidemi (2) ALERT çalışması: n:2102, fluvastatin vs plasebo, >5 yıl, kardiyovasküler olaylarda %35 azalma gözlenmiş ancak greft ve hasta sağkalımı farklı bulunmamış Düşük doz aspirin, allogreft sağkalımını olumlu etkiliyor (1)Heinze, G, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor antagonist therapy is associated with prolonged patient and graft survival after renal transplantation. Journal of the American Society of Nephrology 2006. (2) Holdaas, H, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003.

Kr. Allogreft Disfonksiyonu Greft Biyopsisi Glomerülonefrit Primer renal hst. nüksü Geç dönem akut rejeksiyon C4d-pozitif humoral rejeksiyon Spesifik tedaviler C4d-negatif humoral rejeksiyon Normal / ATN KNİ toksisitesi İmmunsupresyon arttırılmalı KAH BK Nefropati İdame immunsupressiflerin dozlarının arttırılması MMF/Takrolimus’a geçilmesi Plazmaferez/IVIg, Rituximab KNİ dozu ve immunsupresyon azaltılmalı

Uzun Dönem Greft Sağkalımı Nasıl İyileştirilebilir? Başlangıç immunsupresyonunda, takrolimus bazlı tedaviler başarılı ve yeterli görünüyor DSA izlemi BK-PCR izlemi Protokol Biyopsileri Nedene yönelik tedavi edici girişimler, protokoller çok merkezli çalışmalarda değerlendirilmelidir