FARMAKOGENETİK Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

Genetik farklılığa göre ilaçların metabolizma ve etkilerinin bireyler arasında değişmesi Bazı kişilerde genetik yapıdaki değişikliğe bağlı olarak belirli protein tiplerinin, bu arada enzimlerin, yapısının bozulduğu ya da eksik oldukları ve bunun sonucu bazı metabolizma hastalıklarının oluştuğu eskiden beri bilinmektedir.

İlaçların eliminasyonu da büyük ölçüde, enzimler aracılığıyla yapılan metabolik değişmelere bağlı olduğundan genetik yapıdaki değişiklikler, bazı kişilerde ilaçların farmakokinetiğinde anormal değişmelere neden olabilmektedir.

Ayrıca hücrelerde ilaç etkisini başlatan reseptör proteini de genetik bozukluğa bağlı olarak kalitatif ve kantitatif bakımdan farklı olabilir; bu nedenle, ilaca karşı farklı cevap ilacın farmakokinetiğinde bir değişiklik olmaksızın reseptörlerin modifikasyonuna veya azalmasına da bağlı olabilir.

Genotipik değişikliklere bağlı olarak bazı kişilerde ilacın metabolizmasının ve etkisinin kantitatif ve/veya kalitatif bakımdan gösterdiği farklılık, kalıtsal olarak ana-babadan dominant veya resesif bir karakter şeklinde sonraki kuşağa geçer.

Son otuzbeş yıldan beri, ilaç kinetiğinin ve ilaçlara karşı kişinin verdiği cevabın genetik yapıya göre bireyler arasında değişmesi ile ve buna bağlı olarak ilaç etkinliğinin interetnik (etnik gruplar arası) değişmesi ile uğraşan farmakogenetik adlı bir bilim dalı ortaya çıkmıştır.

Biyotransformasyonda rol oynayan enzimlerin hücrelerde yapımının veya ilaçla ilgili diğer fonksiyonel önemli moleküllerin ve olayların genetik kontrolü monojenik veya polijenik şekilde yapılır.

Monojenik kontrolda, bir kromozomda belirli tek bir lokusta yerleşmiş alel genler tarafından kontrol söz konusudur. Bu durumda fenotipik karakterin kantitatif değerinin, popülasyon içindeki bireylerde dağılımına ilişkin eğri, daha doğrusu sıklık dağılım histogramı birden fazla doruk (mod) gösterir. Buna polimodal dağılım denir.

Polimodal dağılımın en basit şekli bimodal dağılımdır; Bimodal dağılım gösteren bir karakter tek bir lokustaki iki alel gen türü tarafından kontrol edilir ve sadece iki fenotip ile ifade edilir.

Polijenik (çok lokuslu) kontrolda ise olay, birden fazla lokusta yerleşmiş alelik genler tarafından kontrol edilir ve her bir lokustaki dominant gen fenotipik karakterin oluşmasına kuvantal katkıda bulunur, bu karakterin değeri (derecesi) kuvantumların toplamına bağlıdır.

Söz konusu değerin bireyler arasında dağılımı kesintisizdir. Bu nedenle popülasyon içinde böyle bir fenotipik karakterin çeşitli derecelerinin dağılımı, tıpkı boy ve kan basıncı dağılım eğrisinde olduğu gibi, ünimodal bir eğriye (Gauss eğrisine) uyar.

Genetik faktörlere bağlı etki değişikliğinin üç ana türü 1.İlaç farmakokinetiğinde genetik faktörlere bağlı değişiklikler: Bunlara ait örnekler, özellikle ilaç metabolizması ile ilgilidir. İlaçların metabolizmasından sorumlu olan enzimlerin sentezinin veya yapısının bozulmuş olduğu fenotipe yavaş metabolizör, Normal olduğu fenotipe ise hızlı metabolizör adı verilir.

Yavaş metabolizörlerde ilaç eliminasyon hızı azalır, genellikle ilacın etkisi şiddetlenir ve toksik belirtiler ortaya çıkabilir. İlaçların böbreklerden itrahı genetik polimorfizm göstermez. İlaçların karaciğerden safraya değişmeden itrah edilmesi olayı da bireyler arasında pek değişkenlik göstermez. İlaç absorpsiyonunda ve dağılımında genetik faktörlerin katkısı konusunda yeterli bilgi mevcut değildir.

İlacın eliminasyon hızının genetik yapıya göre değişmesinin ana nedeni, ilaç metabolizmasında rol alan enzimlerin sentez hızının ve/veya niteliğinin genetik polimorfizm göstermesidir. Uzun süren süksinilkolin apnesi:Süksinilkolin plazmadaki psödokolinesteraz tarafından inaktive edilir. Bazı kişilerde plazmadaki psödokolinesteraz atipik şekildedir ve süksinilkolin’in etki süresi uzamıştır.

İzoniazid ve diğer bazı ilaçların yavaş asetilasyonu:İzoniazid, hidralazin, prokainamid, fenelzin, sulfonamidler karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2) enzimi tarafından asetillenmek suretiyle inaktive edilirler. Bazı kimselerde genetik polimorfizm nedeniyle karaciğer hücrelerinde enzimin miktarı azalmıştır. Bu kimselere yavaş- asetilleyiciler denir.

CYP2D6 polimorfizmi: Bu sitokrom P450 enzimi kardiyovasküler ve psikiyatrik hastalıklarda ve diğer bazı hastalıklarda tedavi için kullanılan çok sayıda ilacı oksidasyon suretiyle inaktive eder, debrizokin-tipi polimorfizm de denir. CYP2C alt-familyası enzimlerinin polimorfizmi: Bu alt familyada, ilaç oksidasyonundan sorumlu 5 enzim şimdiye kadar cDNA klonlama yaklaşımı ile ayırt edilmiştir.

Propranolol’a duyarlığın ve propranolol inaktivasyon hızının ırksal değişimi:CYP2D6 polimorfizmi, propranololun daha az etkin metaboliti olan 4-hidroksipropranolol’a dönüşümünün hızında bireylerarası değişkenliğe yol açar. Bu olaydan ayrı olarak, propranolola duyarlığın ve onun genel yıkım hızının ırklar arasında belirgin farklılık gösterdiği bulunmuştur.

Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz (HGPRT) enziminin eksikliğine bağlı olarak ilaç etkisinin değişmesi: Purin türevi immünosüpresif bir ilaç olan azotioprin ile antineoplastik bir ilaç olan 6-merkaptopurin ön ilaçlardır ve adı geçen enzimin yardımıyla aktif metabolitlerine dönüşürler. Genetik bir özelliğe bağlı olarak bazı kişilerde bu enzimin oluşumu yetersizdir.

Akatalazia: Eritrositlerde ve dokuda bulunan katalaz enziminin ileri derecede azalması (normalin %1’ine inmesi) durumudur. Paraoksonaz polimorfizmi: Paraokson ve diğer bazı organofosfatların paraoksonazla inaktivasyonu beyaz ırkta bireylerin %41-53’ünde, zencilerin %0-26’sında ve doğu asya ırklarında bireylerin %10-20’sinde yavaş bulunmuştur.

Glukuronozil transferaz eksikliği: Grigler-Najjar sendromu adı verilen nadir görülen resesif kalıtım gösteren bir hastalıkta karaciğerde bu enzim yetersizdir. Mikrozomal sulfoksidasyon polimorfizmi (romatoid artirit tedavisinde kullanılan sulfidrilli ilaçlara duyarlılık): Romatoid artirit tedavisinde kullanılan penisilamin ve altın bileşikleri, sülfidril grubu içeren bileşiklerdir.

Aynı özelliği taşıyan kaptopril de (anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) romatoid artritlilerde terapötik etkinlik gösterir. Üç maddenin toksik tesir oluşturduğu kişilerin çoğunun, karbosisteindeki (SH) gruplarını yavaş sulfoksidasyon yapan kişiler olduğu saptanmıştır.

KOMT enziminin polimorfizmi:Alyuvarlar, akciğerler ve böbreklerdeki KOMT etkinliğinin monojenik kontrol altında olduğu saptanmıştır. Lityumun hücre içi düzeyinin değişikliği: İntrasellüler lityum düzeyi yüksek olan bireylerde, lityumu hücre dışına aktif transportla atan,floretin’e duyarlı membranal taşıyıcı da bozukluk vardır.

2.İlacın etki şeklinin değişmesinin eşlik ettiği durumlar: Alyuvarlarda glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan kimselerde bazı ilaçların yaptığı hemolitik anemiler:Alyuvarlarında bu enzimi eksik olan kişilerde, başta anilin, nitrobenzen ve hidrazin türevi ilaçlar olmak üzere,kendisi veya vücutta oluşan metaboliti oksidan özellik gösteren bir çok ilaç akut masif hemolize neden olur.

G6PD eksikliği olanlarda hemoliz yapan bazı ilaç ve maddeler şunlardır: Sıtma ilaçları:Primakin, pentakin Analjezik ilaçlar:Aminopirin, dipiron,profenazon Fluorokinolonlar: Sulfonamidler ve ko-trimoksazol: Sulfonlar: Nitrofurantoin: Nitrofurazon,furozolidon Diğerleri:Dimerkaprol, nalidiksik asid,kinidin, kloramfenikol,naftalin, probenesid.

Varfarin’e tolerans:Bunlarda, antikoagülan etki varfarinin mutad dozunun çok üstünde (bazılarında 20 kat) verilmesiyle elde edilir. Herediter methemoglobinemi ve hemoglobinopatiler: Alyuvarlarında bir methemoglobin redüktaz enzimi bulunmayan bazı kimseler, hemoglobini methemoglobine çevirme özelliği olan ilaçları (nitritler, asetaminofen gibi) aldıklarında, kolayca methemoglobinemi ve buna bağlı siyanoz oluşur.

Kortikosteroidlere bağlı glokom krizi Feniltioüre ve feniltiokarbamid’in acı tadını alamama D vitaminine-rezistan raşitizm:Bazı bebeklerde, günlük diyetlerinde normal miktarda D vitamini ve kalsiyum alsalar bile raşitizm gelişir. Malign hipertermi ve kas rijiditesi:Halotan, eter ve siklopropan gibi genel anestezikler ve süksinilkolin verilmesi halinde, bazı kimselerde vücut sıcaklığı ileri derecede yükselir ve kaslarda rijidite olur.

Hormon reseptörlerinin bozulduğu herediter endokrin hastalıklar: Hastalık Bozulan/eksilen reseptör Nefrojenik diabetes insipidus Vazopressin reseptörü(böbrek) Psödohipoparatiroidizm Paratiroid hor. res.(böbrek) Testiküler feminizasyon Testosteron res.(erk.gen.organ)

3. Enzimlerin indüklenme veya inhibisyon eğilimlerinin genetik farklılığına bağlı durumlar (ilaç etkileşmesinin genetiğe göre değişmesi): Karaciğerde mikrozomal enzimleri yaygın bir şekilde indükliyen fenobarbital ile 14 gün kadar tedavi edilen insanlarda mikrozomal enzimlerin indüklenme derecesinin ve buna bağlı olarak antipirin gibi test ilaçlarının eliminasyon yarılanma ömürlerindeki kısalmanın kişiler arasında fazla fark gösterdiği saptanmıştır.

Enzimin indüklenme eğiliminin genetik faktörlere bağlı olarak artması olayının bir örneği hepatik porfiria hastalığıdır. Bu hastalıkta porfirin ve hem sentez zincirinde hız kısıtlayıcı kademeyi oluşturan delta-aminolevülinik asid (δ-ALA) sentetaz enzimi karaciğer hücrelerinde fazla miktarda oluşur ve ilaçla indüklenmeye aşırı eğilim gösterir.