ESTROJENLER PROJESTİNLER ANTAGONİSTLERİ Prof. Dr. Tijen KAYA TEMİZ

DİŞİ SEKS HORMONLARININ VÜCUTTAKİ KAYNAKLARI Dişi seks hormonları estradiol ve türevleri ile projesteron'dur. Kadınlarda estrojenik etkinlikten sorumlu ana estrojen hormon estradioldür. Dişi cinste estrojenlerin büyük kısmı overlerde Graaf folikülünde sentez edilirler.

DİŞİ SEKS HORMONLARININ VÜCUTTAKİ KAYNAKLARI Aşağıdaki yapılarda da estrojen sentezi yapılır. Plasenta Adrenal korteksi Testisler Diğer dokular: Başta yağ dokusu olmak üzere karaciğer, böbrek, akciğerler, cilt, beyin, çizgili kaslar vb dokular

Estrojenler Doğal estrojenlerin başlıcaları estradiol, estron ve estrioldur. Estrojen hormonlar, plazmada albümin'e ve seks hormonu bağlayan globüline (SHBG) büyük ölçüde bağlanırlar.

Estrojenler Estradiol, estron ve estriol, karaciğerde sülfürik asid ve glukuronik asidle konjüge edilerek inaktif duruma getirilirler. Bu konjugatların bir kısmı safra içinde itrah edilir; enterohepatik siklusa girerler.

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Estrojenler hedef hücrelerdeki etkilerini estrojen reseptörlerini aktive etmek suretiyle yaparlar. Estrojen reseptörleri hedef hücrenin sitoplazmasında çözünmüş özgül proteinlerdir.

Gelişimsel etkiler Puberte sırasında dişi genital kanalındaki yapıların gelişip büyümesi Uterusun büyümesi, uterus düz kas hücrelerinde proliferasyon Siklusun ortasında cıvık ve yapışkan bir mukus salgılanması

Gelişimsel etkiler Vajinada epitelin kalınlaşması Memelerin büyümesi Vulvanın dış dudaklarında ve pubiste kıllanma Kalçalarda ve uyluklarda yağ toplanması Cildin ince kalması

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Büyümenin hızlanması: Puberte sırasında kızlarda uzun kemiklerde büyüme büyüme hormonu yanında kısmen estrojenlerin etkisine bağlıdır Kemikler üzerine etkileri: Estrojenler kemik matriksine Ca2+ çökmesi için gereklidirler. Bu etki kemik dokusunda paratiroid hormonunu antagonize etmelerine bağlı olabilir

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Metabolik etkiler Antiaterosklerotik YDL ve ÇDDL'nin sentezini ve plazma düzeyini artırırlar Aterojenik nitelikli olan DDL sentezini ve onun plazma düzeyini azaltırlar Plazmanın genel kolesterol düzeyini düşürürler Hücrelerde protein sentezini artırırlar yani anabolik etki yaparlar

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Metabolik etkiler Karaciğerde, çeşitli hormonları plazmada taşıyan α-ve β- globülinlerin ve anjiotensinojen'in sentezini artırırlar Karaciğerde faktör II, VII, IX ve X gibi koagülasyon faktörlerinin sentezini artırırlar Antitrombin III sentezini azaltırlar

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Metabolik etkiler Hücrelerde antiinsülinik etkileri nedeniyle glukoz ütilizasyonunu inhibe ederler Böbrek tubuluslarında sodyum ve su reabsorpsiyonunu artırırlar Böbreklerde renin sentezini artırabilirler

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Hiperpigmentasyon: Estrojenler vulva ve meme başları ile çevresinde ve gebelik sırasında yüzde hiperpigmentasyon yaparlar Kanserojen etki: Uzun süre estrojenlerle tedavi edilen hastalarda meme ve endometriyum kanserleri, selim hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri insidensinde artma olur

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Antiandrojenik etki: Erişkin erkeklerde yeterli bir süre estrojen verilmesi testislerde atrofi yapar, ayrıca memelerde büyümeye, yağ dağılımında kadınlara özgü değişmeye ve metabolik etkilere neden olabilirler. Sesin incelmesine yol açabilir.

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Hipotalamus ve hipofize etkileri (antigonadotropik etki): Dışarıdan estrojen ilaçların verilmesi sonucu, hipotalamustan GnRH ve hipofizden gonodotropinlerin salgılanması süprese edilir. Estrojenler ve projesteron arasındaki etkileşme: Projesteronun uterus üzerindeki etkileri için ortamda estrojen bulunmasına gerek vardır.

ESTROJEN İLAÇLAR Estradiol ve Diğer Doğal Estrojenler Estradiol esterleri Estradiol valerat, estradiol sipionat, estradiol dipropiyonat, estradiol benzoat Konjüge estrojen karışımı (Premarin ve benzerleri) Epimestrol ve promestrien

ESTROJEN İLAÇLAR Sentetik Steroid Estrojenler Etinil estradiol: Oral kullanılan estrojenler içinde en etkin olanıdır. Mestranol: Etinil estradiol'un 3-metil türevidir. En önemli kullanılış yeri oral kontraseptif preparatlarıdır. Tibolon: Zayıf projestajenik, estrojenik ve androjenik etkinliği vardır. Postmenopozal sendromun sıcak basması, terleme ve başağrısı gibi belirtilerini düzeltmek ve osteoporoz gelişmesini önlemek için ağızdan verilir.

ESTROJEN İLAÇLAR Steroid-olmayan Sentetik Estrojenler Dietilstilbestrol: En fazla denenmiş ilaçtır. Oral ve parenteral olarak uygulanır. Gebeler kullandığında kız çocuklarda vajinal adenosis yapabilir. Kombine Estrojen ve Projestin Preparatları

Kombine preparatların kullanılış amacı Oral kontraseptif olarak kullanılanlar Hormon replasman tedavisi (HRT) için kullanılanlar Farmakolojik dozda estrojen ve projestin içerenler

Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumlar Oral kontrasepsiyon: Etinil estradiol ve mestranol Menopozal ve postmenopozal bozukluklara karşı hormon replasman tedavisi (HRT) Amenore Dismenore Kız çocukların aberrant büyüme durumları Hirsutizm Disfonksiyonel uterus kanamaları

YAN TESİRLERİ Estrojenlerin en sık görülen yan tesiri bulantıdır Aşırı dozda verildiklerinde kusma ve diyare de oluşabilir Uzun süren estrojen tedavisi, endometriyum hiperplazisine ve aşırı kanamalara neden olur Kanserojen etkileri de vardır

YAN TESİRLERİ Karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda yetmezliği artırabilirler Su ve tuz tutulması nedeniyle hipertansiyon ve kalp yetmezliğini şiddetlendirebilirler Migren ve epilepsi nöbetlerini sıklaştırabilirler Teratojenik etki potansiyelleri vardır

KONTRENDİKASYONLARI Endometriyum kanseri ve premenopozal dönemdeki meme kanseri olgularında Tromboembolik hastalık geçirenlerde Karaciğer yetmezliğinde Porfiria'lı hastalarda Gebelik Hipertansiyon ve migreni şiddetlendirdiklerinden bu hastalıklarda kullanılmaları genellikle kontrindikedir

Antiestrojenik İlaçlar Klomifen sitrat Hipotalamustaki estrojen reseptörlerini bloke ederek estrojen hormonların, GnRH salgılanması üzerindeki frenleyici etkisini ortadan kaldırır Ön hipofizden aşırı miktarda LH ve FSH salgılanması overlerin aşırı stimülasyonuna neden olur İnfertil kadınlarda ovulasyonu indüklemek için kullanılır

Antiestrojenik İlaçlar AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Estrojen sentezi sırasında androstenedionun estrona ve testosteronun estradiole dönüşümünü katalize eden aromataz enizimini inhibe eden ilaçlar kadınlarda estrojen oluşumunu azaltırlar İlerlemiş meme kanseri ve metastazlarının tedavisinde tamoksifen alternatifi olarak terapötik değeri vardır

Antiestrojenik İlaçlar AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Formestan ve eksemestan aromataz inhibitörü olarak kullanılır Anastrozal ve letrozol non-steroidal selektif aromataz inhibitörleridir

Antiestrojenik İlaçlar TAMOKSİFEN Hedef hücrelerdeki estrojen reseptörlerini bloke ederek estrojenin etkilerini antagonize eder Gerçekte parsiyel agonisttir Amenore veya anovulatuvar menstrüel siklus nedeniyle kısır olan kadınların tedavisinde, estrojen reseptörü-pozitif metastazlı meme kanseri olgularında kullanılır

Antiestrojenik İlaçlar RALOKSİFEN Meme kanseri hücresinin çoğalmasını antiestrojen etkisiyle inhibe eder. Klinikte osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için kullanılır

PROJESTİNLER Günümüzde projestin, projesteron benzeri etki yapan sentetik steroidal ilaçlar için genel ad olarak kullanılır Projesteron karaciğerde önemli ölçüde ilk-geçiş eliminasyonuna uğrar Plazmada kısmen transkortine bağlanmış olarak bulunur Başlıca metaboliti pregnandiol 'dür

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Projestinlerin, estrojenlerin etkinliğini azaltması başlıca üç nedene dayanır Hedef hücrelerde estrojen reseptörü sentezini azaltırlar Estradiol'un estrona dönüşümünü kolaylaştırırlar Estrojenlerin biyolojik etkinliği olmayan estrojen sülfat metabolitlerine dönüşümünü hızlandırırlar

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Hipotalamus ve ön hipofiz: Projesteron ve sentetik projestinler suprafizyolojik dozlarda ön hipofızde LH sentezini ve salgılanmasını azaltırlar; ovulasyonu suprese edebilirler Uterus: Siklusun ortasında projesteronun fazla salgılanmaya başlaması, endometriyumda mitolik etkinliği suprese eder

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Overler: Ovulasyondan sonra overde projesteron salgılanması artar. Sentetik projestinler ovulasyonu inhibe ederler; overlerde steroid sentezini azaltırlar Fallop borusu: Projesteron Fallop borusunun motilitesini azaltır, estrojenler ise artırır Memeler: Projesteron, estrojen ile sinerjizma halinde puberte sırasında memelerin gelişmesini ve gebelik sırasında memelerin süt bezlerinin gelişmesini sağlar

FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Termojenik etki: Yüksek dozda verildiklerinde vücut temperatürünü yükseltirler Natriüretik etki: Projesteron böbrek tubuslarında aldosteronu kısmen antagonize eder; natriüretik ve diüretik etki yapar SSS depresyonu ve solunum stimülasyonu Etki mekanizması: Projestinler hedef hücrelerdeki spesifik etkilerini projesteron reseptörlerini aktive etmek suretiyle yaparlar

PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ Projestinlerin çoğu estrojenlerle kombine edilerek oral kontrasepsiyon amacıyla kullanılır Projesteron ve türevleri Projesteron: Ağızdan alındığında karaciğerde ilk-geçiş eliminasyonuna uğraması nedeniyle biyoyararlanımı düşüktür. i.m. injekte edilir

PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ Medroksiprojesteron asetat (MPA): kontraseptif olarak, endometriyal ve renal karsinomada, meme kanserinde kullanılır Jestonoron kaproat: Endometriyum, prostat ve ilerlemiş meme kanseri ve prostat adenomunda kullanılır

PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ Testosteron Türevi Sentetik Projestinler Noretindron (noretisteron): Kontraseptif olarak kullanılır Didrojesteron: Dismenore ve premenstrüel gerginlik tedavisinde kullanılır Alilestrenol, noretinodrel, linestrenol ve etinodiol diasetat: Oral kontraseptiflere katılırlar

PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ Norjestrel ve levonorjestrel: Oral kontraseptif müstahzarlarına katılırlar. Gravimetrik etki gücü öncekilerden yüksek olduğundan norjestrel ve levonorjestrele ikinci kuşak projestinler denilir Dezojestrel: Gravimetrik etki gücü çok yüksek olan, norjestrel türevi bir projestindir

PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ Jestoden: Gravimetrik olarak en güçlü sentetik projestindir. Antiestrojenik ve minimal derecede androjenik/anabolik etkinlik gösterir. Dezojestrelden 2 kez daha güçlüdür. Gravimetrik etki gücü en yüksek ve daha yeni olan bu son iki ilaca üçüncü kuşak projestinler denilir

KULLANILIŞ Oral kontrasepsiyon Disfonksiyonel kanamalar Dismenore Endometriyoz Habitüel aborsiyon veya düşük tehdidi

KULLANILIŞ Kız çocuklarında bünyesel erken puberte Premenstrüel gerginlik Endometriyum kanseri Antiandrojen olarak kullanılmaları Anabolik steroid olarak kullanılmaları Hipoventilasyon Teşhis amacıyla kullanılmaları

YAN TESİRLERİ Akne Saçlarda yağlanma ve memelerde duyarlık Kadınlarda hirşutizm Uzun süre ve yüksek dozda verilirlerse aterosklerotik değişmeleri hızlandırırlar Gebelerde ilk dört ay içinde kullanılmamalıdır

Antiprojesteronlar Mifepriston Projesteron reseptörlerini bloke eder. Glukokortikoid reseptörlerine de bağlanır Menstrüel siklusun luteal döneminde verildiğinde endometriyum üzerindeki projesteron etkinliğini yok ederek menstrüasyonu başlatır Menstrüasyon gününü geçirmiş kadınlar tarafından alınarak "kontraseptif" olarak kullanılabilir