İNFERTİL ERKEĞİN DEĞERLENDİRİLMESİ Doç.Dr. Barış ALTAY Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Epidemiyoloji Çiftlerin yaklaşık %25’inde 1. yılda hamilelik gelişmemektedir Bu çiftlerden yaklaşık %15’i çocuk sahibi olmak için tedavi arayışına girmektedir.

Etyoloji Erkeğe ait faktörler yaklaşık %50 oranında infertilite üzerinde rol oynamaktadır. Eğer eşlerden sadece birinde infertilite sorunu var ise, fertil olan eş sayesinde problem daha kolay çözülmektedir. Hem kadın hem de erkeğe ait faktörler eş zamanlı karşımıza çıktığında hamilelik daha da zorlaşmaktadır.

Etyoloji Varikosel 42.2% İdiopatik 22.7% Obstrüksiyon 14.7% Normal/kadın faktörü 7.9% Kriptoridizm 3.4% İmmunolojik 2.6% Ejakülatuar disfonksiyon 1.3% Testiküler yetmezlik 1.3% İlaç/radyasyon 1.1% Endokrinolojik 1.1% Diğer 2.1%

Belirleyici Faktörler İnfertilite süresi Primer veya sekonder infertilite Semen analizi sonuçları Eşin yaşı ve fertilizasyon durumu

İnfertilite Süresi Normal çiftler aylık %20-25, 6 ay sonunda %75 ve bir yıl sonunda %90 oranında çocuk sahibi olmaktadır. 4 yılı aşan infertilite öyküsünde ise aylık hamilelik oranı %1.5 olarak belirtilmektedir.

Eşin Yaşı 35 yaşında fertilizasyon, 25 yaşındaki potansiyele göre %50 oranında azalmaktadır. 38 yaşında fertilizasyon şansı %25’lere 40 yaşından sonra ise %5’lere gerilemektedir.

Cinsel İlişki Sıklığı ve Zamanlaması En uygun dönem olarak ovülasyondan 5 gün önce 48 saatte bir cinsel ilişki önerilerek, ovülasyon zamanında oosit etrafında canlı ve yeterli sayıda spermlerin bulunması sağlanabilmektedir.

Çocukluk ve Gelişim Dönemi Puberte yaşı Sekonder seks karakterlerinin gelişim İnmemiş testis Postpubertal dönemde kabakulak enfeksiyonu Testis torsiyonu ve travması İnguinal herni onarımı Hipospadia-Epispadia

Sistemik Hastalıklar-Cerrahi Girişimler Diabet, nöroljik hasalıklar, spinal kord yaralanmaları, KBY, Lenfoma, Testis tümörü, endokrinopatiler Pelvik ve retroperitoneal cerrahi, yapılan testis biyopsileri ve varikosel operasyonları

Cinsel Yaşam Erkek ve kadına ait cinsel fonksiyon bozuklukları Retrograd ejakülasyon Cinsel yolla bulaşan hastalıklar

Çevresel faktörler ve Gonadotoksinler Artan çevre kirliliği, kontrolsüz tarım ürünleri, sigara ve alkolün yoğun kullanımı, Radyoterapi-kemoterapi öyküsü Anabolizan maddeler

Fizik bakı Genel görünüm ve sekonder seks karakterlerinin değerlendirilmesi Skrotal muayene: Testis yerleşimi, boyutu, kıvamı, epididim ve vaz deferensin değerlendirilmesi, varikosel bakısı, prostat bakısı

ÜYT öncesi düzeltilebilir nedenlerin tedavisi Varikosel Enfeksiyon Lökospermi-Hematospermi İmmunolojik infertilite Koagülasyon bozukluğu Ejakülat yokluğu veya azlığı Serbest oksijen radikallerinin etkisizleştirilmesi

Varikosel Erkek infertilitesinde düzeltilebilir ve en sık gözlenen nedendir (%20-40). Sperm motilitesi %90 ve sayısı %65 oranında azalmaktadır. Palpe edilebilir varikoseli ve infertilite süresi kısa olan erkeklerde; eşin yaşı da göz önüne alınarak mikroskobik varikoselektomi ile sperm parametrelerinde ve ÜYT başarı oranlarında artış farklı çalışmalarda gösterilmiştir.

Varikoselli infertil erkeğin standart değerlendirmesi Tanı fizik bakı ile konulur En az 2 sperm analizi ile değerlendirme (süre 7-21 gün arasında) Her olguda rutin endokrin ve genetik incelemeye gerek yoktur Sadece fizik bakıyı güçleştiren olgularda renkli doppler ultrason gereklidir

Subklinik Varikosel Fizik bakı ile saptanamayan, sadece radyolojik yöntemlerle tanımlanan varikosele denir Bugünkü veriler ile subklinik varikoselin tedavisinin sperm değerleri ve gebelik üzerine ispatlanmış etkisi olmadığı yönündedir.

Varikoselin tedavi edilmesi gerekli Palpe edilebilir varikosel varlığı Çiftin bilinen infertilite öyküsü Erkeğe ait bir veya daha fazla sperm parametresinde (sayı, morfoloji, hareketlilik) veya sperm fonkisyon testlerinde bozulma Kadın partnerin fertilitesinin normal olması veya potansiyel olarak düzeltilebilecek olması

Tedavi Seçenekleri Yüksek varikoselektomi Subinguinal varikoseleketomi * Mikroskopik varikoselektomi* Laparoskopik varikoselektomi

Varikosel başarısı Sperm parametrelerinde %50-80 ve gebelik oranlarında %20-69 arasında değişen artış sağlanmaktadır. Çalışmaları değerlendirirken; kullanılan cerrahi teknik ve olguların seçimi ve başarının ne zaman değerlendirildiği büyük önem kazanmaktadır. Post-operatif 3-12 aylar arasında bu değerler artmaktadır.

Prediktif Değerler İYİ Derece 3 varikosel Normal FSH Total motilite>%60 TMC > 5 milyon Kısa infertilite süresi KÖTÜ Subklinik varikosel Y kromozon delesyon Testiküler atrofi

Varikoselin ÜYT’e etkisi Varikosel tedavisi ile ÜYT gereksinimini azaltmak Varikosel tedavisi ile spontan gebelik sağlanmayan olgularda, sperm parametrelerinde iyileşme ile IVF/ICSI yerine IUI ile daha ucuz ve daha kolay uygulanabilen yöntem ile başarı şansı Spontan gebelik sağlanmayan olgularda sperm sayı, motilite veya morfolojisindeki iyileşme ile ÜYT başarısını arttırmak

Varikoselin ÜYT’e etkisi Cerrahi sonrası yaklaşık 1/3’ünde spontan gebelik şansı (Preoperatif TMSS ile doğru orantılı) IVF/ICSI adayı olguların yine yaklaşık 1/3’ünde IUI veya spontan gebelik ile başarı (Eşin yaşı ve infertilite süresi önemli) IUI adayı olgularda post-operatif dönemde 1/3 oranında spontan gebelik şansı bildirilmektedir. Çayan ve ark. J Urol 2002 (Mik. varikoselektomi ile)

Varikoselin ÜYT’e etkisi Varikoselli olgularda IUI ile spontan gebelik ve canlı doğum oranları sırasıyla %6.3 ve %1.6 iken, Varikosel cerrahisi uygulanan çiftlerde bu oran sırasıyla %11.8 ve %11.8 olarak artmaktadır. Daitch, J Urol 2001

Sekonder İnfertilite Varikosel, bu açıdan büyük önem kazanmaktadır. >40 yaş(n:60) ve <40 yaş (n:295) grubu arasında mik.varikoselektomi sonrası semen parametrelerinde, spontan ve ÜYT ile hamilelik oranlarında istatistiksel fark gözlenmemiştir. >40 yaş grubunda sekonder infertilite oranı daha yüksektir. Zini et al J Urol 2008

Varikosel-DNA hasarı DNA hasarını belirlemede kullanılan 8 hidroksi-2-deoksiguanozin (8-OHdG), ve mitokondrial DNA delesyonlarına yönelik 30 olguluk mik.varikoselektominin 6 ay sonunda değerlendirildiği çalışmada; Sperm parametrelerinde artış sağlanan grup (%73) ile parametrelerin düzelmediği grup (%27) arasında DNA hasarı açısından belirgin farklılık olmadığı gösterilmiştir. Yine total antioksidan kapasitede operasyon sonunda belirgin artış sağlanmıştır.

Varikosel-DNA hasarı Varikoselektomi, subfertil ve varikoseli olan erkeklerde uygulanmalıdır. Sperm parametreleri yanında oksidatif stresi azaltmakta ve antioksidan kapasiteyi arttırmaktadır. Chen et al. J Urol 2008

ROS-Varikosel Dilate spermatik venlerde lökosit DNA 8 hidroksi-2-deoksiguanozin (8-OHdG) daha fazla tanımlanmaktadır (oksidatif stres açısından önemli). Artmış oksidatif strese bağlı da NO sentetaz ve xanthine oksidaz salınımı sonrası nitrik oksit ve peroksinitrit artışı olmaktadır. Peroksinitirit ise sperm fonksiyonlarında bozukluğa yol açmaktadır.

Varikosel Başarısı - Metanaliz çalışmaları AUA ve ASRM kılavuzları (2002)varikosel lehine, EAU ve National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health 2005 varikoselin fertilite tedavisinde gerekli olmadığı yönünde görüş bildirmektedir. Meta-analiz çalışmaları değerlendirirken, uygulanan tedavi modeli, hasta grubu ve randomize-kontrollü çalışmalar önem kazanmaktadır.

Varikosel Başarısı - Yeni Metanaliz çalışmaları Bu konuda yapılan 101 çalışmadan Potsdam kılavuzuna göre yapılan farklı metodolojide körlemesine değerlendirme esas alınmış ve palpe edilebilir varikosel nedeniyle varikoselektomi uygulananlarda yapılan çalışmalardan 16’sı körlemesine ve skorlama ile yapılan değerlendirmeye alınmıştır. Puanlama sonrası yapılan skorlamaya göre sayı 5’e düşmüş ve bunlar meta-analiz içinde yer alınmıştır. Marmar et al. Fertil Steril 2007

Varikosel Başarısı - Yeni Metanaliz çalışmaları

Varikosel Başarısı - Yeni Metanaliz çalışmaları Sperm parametreleri-varikosel arasındaki ilişkiye ait 136 çalışmadan yine skorlama yöntemi ile yapılan değerlendirme sonrası 17 çalışma değerlendirmeye alınmıştır. Sayı 10 çalışma sonrası 9.7milyon/cc Motilite 8 çalışma sonrası %11.7 Morfoloji 7 çalışma sonrası %3.1 oranında düzelme göstermektedir. Agarwal et al. Urology 2007

Sayı-Motilite

Morfoloji

Enfeksiyon Erkek genital sisteminde en sık gram (-) ajanlar ve özellikle e.coli rastlanır. Bu ajanlar sperm motilitesi ve canlılığı üzerine olumsuz etkilidir. Subklinik enfeksiyonlara ise en sık U. urealyticum ve C. trachomatis yol açar. İnfertil erkek semen örneklerinde daha sık tanımlanır ve immunolojik olarak semen parametrelerini baskılar.

Lökospermi Semende >1milyon/ml veya her büyük büyütmede >10-15 görülerek tanımlanır. Daha ileri yöntemler: peroksidaz ve monoklonal antikor testi. Sperm parametreleri ve in-vitro fertilizasyonda sitokinler (TNF,interferon), ROS ve reaktif nitrojen araçları ile olumsuz etkilidir. Ayrıca HIV, CMV ve chlamidya taşıyıcı söz konusudur.

Serbest Oksijen Radikalleri (ROS) ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında gözlenmektedir. Özellikle lökosit ve immatür germ hücrelerinden salınan ROS, sperm membranında poliansatüre yağ asitlerinde peroksidasyon yaparak membranda bozulmaya yol açar. Koruyucu mekanizmalar superoksid dismutaz ve glutatyon peroksidaz yetersiz kaldığında sperm motilitesinde azalma, akrozom reak. yetersizlik ve sperm-oosit füzyonunda bozulmalar olarak infertilite üzerine etki eder.

Anti-oksidanlar Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası gözlenmektedir. ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak arttığı durumlarda, sperm parametrelerini bozmaktadır. Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay ve vitamin E 400-1200 IU anti-oksidan olarak bu konuda tedavide kullanılmaktadır

Hematospermi Enfeksiyon Uzun süreli ilişki olmaması durumunda Bazen üro-genital sisteme ait tm. sonrası hematüri ile eşlik etmektedir Ürogenital Tbc yine unutulmamalıdır.

Anti-Sperm Antikorlar İnfertil çiftlerde %4-20 arasında immunolojik nedenler rol oynamaktadır.ASA, serum, seminal plazma, spermatozoa yüzeyi veya servikal mukusta saptanabilir. Sperm motilitesi,sperm-mukus penetrasyonu, kapasitasyon ve akrozom reaksiyonunu etkileyerek infertiliye yol açabilir.

Anti-Sperm Antikorlar İmmobilize edici sitotoksik ASA Aglütine edici ASA Özellikle sperm başına lokalize olduklarında etkilidirler Ampirik olarak kortikosteroidler Daha etkin olarak IUI ve ICSI tedavide kullanılabilir.

Koagülasyon Bozukluğu Semen örneğinin likefaksiyonu için prostattan salgılanan proteazlar önemlidir. Prostat ve seminal veziküle ait patolojilerde likefaksiyon zamanında bozukluklar gözlenebilir. Tedavide antibiyoterapi-anti-enflamatuar tedavi ile IUI ve gerekirse ICSI seçenekler arasındadır.

Ejakülat yokluğu/hipovolemik ejakulat Tip1 Diyabet, MS, Spinal kord yaralanmaları, prostat op., abd.-pelvik cerrahi, hipogonadizm, distal ejakülator kanal obstrüksiyonları, vaz deferens agenezisi ejakülat miktarını etkileyen klinik tablolardır. Retrograd ejakülayon tedavisinde alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler ile elektro-ejakülayon ile ÜYT kullanılabilir

Anti-Östrojenler E2, GnRH , LH ve FSH’ın kuvvetli inhibitörüdür. E2’nin baskılanması ile Gonadotropinler artabilir.

OAT tedavisinde anti-östrojenler (Klomifen ve tamoksifen sitrat) Etki mekanizmaları: Hipotalamus ve periferik dokularda östrojen reseptörleriyle kompetetif bağlanma ve GnRH salgısı artarak hipofizde FSH ve LH salgılanmasına yol açmaktadır. Günlük doz: Klomifen sitrat 12.5-50 mg Tamoksifen sitrat 20-30 mg

Anti-Östrojenler Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen Hafif östrojenik etki Kompetetif olarak E2 reseptörlerine bağlanarak etki eder. Tamoksifen: Klomifen benzeri etki Daha düşük östrojenik etki

OAT tedavisinde anti-östrojenler (Klomifen ve tamoksifen sitrat) Bu ilaçlarla tedavi planlanırken serum FSH, Testosteron değerleri ve sperm analizi ile yakın takip gereklidir. Yan etkiler: Kilo artışı, kan basıncında artış, libido değişiklikleri, nadiren jinekomasti Meta-analiz çalışmalarında hamilelik üzerine olumlu etki gösterilememiştir.

Aromataz İnhibitörleri Testosteronun E2 dönüşümünü engeller T/ E2 oranını artırır. Testolactone-Steroidal Aromataz inhibitörü Anastrazole –Non-steroidal Aromataz inhibitörü

OAT tedavisinde aromataz inhibitörleri Sadece Testosteron/östrojen oranının düştüğü durumlarda önerilmektedir (Normal değerT/E>14) Aromataz inhibisyonu ile Testosteron artarken, östrojenin santral inhibisyon etkisi ortadan kalkmaktadır.

Aromataz İnhibitörleri Testolactone 100-200 mg/gün Anastrozole (Arimidex) 1mg/ gün Yan etki: Genelde iyi tolere edilmekte, ancak uzun dönemde lipid profili ve kemik yapılar üzerine etkiler görülebilir.

Anti-Östrojenler 10 randomize çalışmada 3-9 aylık tedavide hamilelik oranları üzerine kanıtlanmış etkinlik gösterilememiştir. Klomifen-Tamoksifen normal FSH seviyesi olan sınırlı hastada kullanılabilir. Aromataz inhibitörleri ise T/E2 oranı bakılmaksızın kullanılmamalıdır!!!

Yaşam tarzında değişiklikler Stresin azaltılması Kilo kaybı Spor Sigara ve alkolden uzak durma Çevresel zararlı atıklardan kaçınma

Yaşam tarzında değişiklikler Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır. Sigaraya bağlı ise: Oksidatif DNA hasarı artışı Yüksek aneuploidi oranı Prolaktin ve östrojen artışı Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri ve hamilelik oranları azalmaktadır.

Alkol Kronik kullanım sonrası: Azalan Testosteron düzeyi Karaciğerde artan testosteron klirensi Testosteronun östrojene dönüşümünde artış Erektil disfonksiyon, libidoda azalma, jinekomasti

Yüksek Isı İntraskrotal ısı artışı>3°, sayıda azalma>%50 (5 hafta içinde) Dar giyisilerden kaçınmalı Sauna/sıcak banyo uygun değil Dizüstü bilgisayarların uzun süreli kullanım zararlı Tüm gün oturarak çalışmak yine önerilmemektedir.

Ateşli Enfeksiyon Öyküsü Yüksek ateşe bağlı sperm DNA hasarı (SCSA ile)18-40 gün sürmektedir. ÜYT, ateşli dönemden 2 ay sonra planlanmalıdır.