Biyolojik Ritimler ve Anestezi Doç. Dr. Leyla İyilikçi DEÜTF Anesteziyoloji AD

Biyolojik Ritim Canlı organizmada yaşam boyu tekrarlayan ve canlının dış ortama adaptasyonunu sağlayan fizyolojik olaylardır

Biyolojik Ritim Kalbin Elektriksel Aktivitesi Solunum Hareketi Uyku ve uyanıklık Hormonların Salgılanması

Biyolojik Ritim Biyolojik ritim ve mekanizmalarını inceleyen bilim dalına KRONOBİYOLOJİ denir

Biyolojik Ritim Sirkatidal Sirkadiyen Sirkalunar Sirkanual

Biyolojik Ritim Gel-git olayları Gündüz-gece Ayın evreleri Mevsimler

Biyolojik Ritim Circa (yaklaşık) dies (bir gün) 22-26 saat uzunluktaki ritimler sirkadiyen ritim 18 saatten kısa ritimler ultradiyen 30 saatten uzun ritimler infradiyen [Refinetti R, Circadien Physiology,1999]

Biyolojik Ritim ve Tarihçe M.Ö 4 yy Andosthenes demirhindi ağacı yaprakları gündüz açılıp, gece kapandığını 1729 De Mairan bitkilerin güneşe yönelmeleri 1866 vücut sıcaklığının gece gündüz değişimi 1961 Aschoff Tier Bunker izolasyon ünitesinde uyku-uyanıklık periyodunun 25 saatlik bir döngü olduğunu saptamıştır

Biyolojik Ritim ve Çevresel İşaretler Işık (aydınlık-karanlık) Sıcaklık Yiyecek temini Ses ve sosyal faktörler

Biyolojik Ritim Doğal çevre koşulları ile düzenleniyorsa entrained ritim Doğal ve çevresel ortamdan yalıtılmış ortamdaki içsel ritim free-running ritim

Biyolojik Ritim Lökomotor aktivite kaybı Gece aktif olan hayvanlar gündüz dinlenmesi

Biyolojik Ritim Faz : Bir ritmin anlık durumu Faz açısı: iki faz arasındaki zaman farkı Serbest ritim gösteren canlılarda içsel gece ve gündüz kavramı üzerine etkiyi gösterir

Biyolojik Ritim Vardiya örneği (aydınlık-karanlık ritmi) Yorgunluk, dikkatsizlik, iştah bozukluğu, uyku-uyanıklık dengesi bozulur Jet-lag sendromu zaman dilimlerinin aşıldığı seyahat (biyolojik saat ile varış arasındaki dengesizlik) İştahsızlık, baş ağrısı, uyku düzeninde bozukluk, konsantrasyonda bozukluk vb.

Biyolojik Ritim Mevsimsel duygu durum bozukluğu (SAD seasonal affective disorder) Sonbahar-kış aylarında mevsimsel değişiklik ile kişi, kısa foto-periyoda uyum sağlayamaz ve tedavide parlak ışık önemli

Biyolojik Saat 1950’de Kramer ve Hoffman Coleman’a göre tanımı Yaşayan organizmada zamanın geçişini ölçme kapasitesi olan fizyolojik sistem

Biyolojik Saat İçsel Sıcaklık Yeniden ayarlanabilir olması Devamlı danışılıyor olması

Biyolojik Saat Retina Suprakiazmatik çekirdek Pineal Bez

Biyolojik Saat Görme kaybı olanlarda 24 saatlik aydınlık-karanlık duyusunu devam ettirmeleri retinadaki zaman duyusunu algılayan reseptörleri (chronosense) ile olmaktadır Retinada bulunan foto ve krono reseptörler sirkadiyen ritim için vazgeçilmezdir Sirkadiyen fotoreseptörler opsin reseptörlerinden melanopsin içerir ve sadece retinada bulunur

Biyolojik Saat Diz eklemi arasında küçük bir bölgede ışığa duyarlı fotoreseptör olduğu bildirilmiştir (??) Biyolojik saatin moleküler mekanizması Gen-protein-gen

Biyolojik Saat ve Melatonin Suprakiazmatik çekirdeğin, biyolojik ritimler üzerindeki kontrolünde otonom sinir sistemi nöral iletimi Humoral iletimin büyük kısmı pineal bezden salgılan melatonin Tiroid ve glukokortikoidlerde önemli

Biyolojik Saat ve Melatonin GABA salınımı ışık ile artar ve paraventriküler çekirdek (PVN) preotonomik nöronları inhibe eder ve melotonin salgısını baskılar Gece ise melatonin yapımı artar

Biyolojik Saat ve Melatonin Dekart’a göre ruhun bulunduğu yer Pineal bez Nöroendokrin bir transduser Gündüz seratonin Gece melatonin

Melatonin Pinealosit Retina Plesenta Böbrekler Lens Kemik iliği Solunum yolları GİS Deri

Biyolojik Saat ve Melatonin Yıl boyunca gündüz ve gece uzunluğunun değişmesi melatonin sentez ve salınım da mevsimsel değişikliklere yol açar Yarı ömrü 20-47 dk Prepubertal bireylerde daha uzun yarı ömür Karaciğerde metabolize Tüm hücrelerde 3-hidroksi melatonin antioksidatif etki

Biyolojik Saat ve Melatonin Koronerler, ventrikül ve aort da bulunur Yeni doğan bebek melatonini anne sütünden alır 9-12 haftalıkken melatonin ritmi başlar İleri yaşlarda melatonin düzeyi düşer uyku ve uyanıklık ritmi bozulur

Melatonin ve Anestezi Preoperatif anksiyolitik ve sedatif etkileri vardır Midazolam ile karşılaştırmalı çalışmalarda premedikasyonda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır Sıçanlarda ise barbitürat ile düşük dozda melatonin (5mg/kg) ile etkinin güçleneceği,yüksek dozda (50 mg/kg) ters etki olacağı bildirilmiştir [Acil M, Basgül E, Celiker V ve ark. Eur J Anesthesiol,2004] [Pang CS,Mulnier C,Pang SF ve ark.Biol Signals Recept,2001] [Drago F,Frisina M, Grech M ve ark.Neurosci Lett,2001]

Melatonin ve Anestezi Tavşanlarda anestezi öncesi, anestezi sırasında ve sonrasında kan melatonin düzeylerine bakıldığında; Halotan azaltmış Ketamin arttırmış Pentobarbital etkilememiştir [Pang CS,Mulnier C,Pang SF ve ark.Biol Signals Recept,2001]

Melatonin ve Anestezi Gündüz uygulanan anestezi uygulamalarında halotan, isofluran ve sevofluranın kan melatonin düzeylerin değiştirmediği saptanmıştır [Karagöz H, Basgül E, Çeliker V ve ark. Anestezi Dergisi,2002]

Biyolojik Ritim Uyku-uyanıklık ritmi Menstürel ritim Sıcaklık (16-18 saatleri arasında en yüksek) (4-6 saatlerinde en düşük) Melatonin en yüksek seviyede Kalp ritmi (Gece geç saatlerde yüksek,sabah artar, öğleden sonra düşük) Tansiyon Arteriyal (Sistolik ve diyastolik basınç gece düşük)

Biyolojik Ritim Karaciğer kan akımı (02.00-08.00) maksimum düzeyde,14.00’de en düşük seviye Glomerüler filtrasyon hızı (12:00-16:00) arası en yüksek (00:00-04:00) arası en düşük Alkol toleransı öğleden sonra en yüksek MI sabah daha fazla Fibrinolitik aktivite sabah daha az Astım sabah (00:02-00:06) en fazla hava yolu direnci sabah yüksek, öğleden sonra düşük

Biyolojik Ritim Ağrıda farklılıklar gösterir RA, sabah yoğun ağrı Migren sabah ve akşam yoğun ağrı Beta-endorfin sabah en yüksek salgılanıyor Melatoninin gece analjezik etkisi en fazla

Kronoterapi İlacın uygulama zamanını seçmek için sirkadiyen sistemlerin göz önüne alınmasına Kronoterapi, ilgilenen bölüme Kronofarmakoloji denir Astım, RA, kemoterapi ilaçları biyolojik ritme göre seçilip verilmelidir

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler Lokal anesteziklerin etkinliği karanlık fazda aydınlık faza göre daha yüksek En uzun anestezi süresi saat 15:00 de Diş tedavisinde sık kullanılan mepivakain en yüksek etkinliği 15:00’de olduğu gösterilmiştir [Lemmer B,Wiemers R.Chronobiol Int, 1989]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler Epidural ropivakain (14 mL-%17) 194 denekte doğum eylemi incelenmiş ve diürnal gruplarda (07:00-13:00 ve 13:00-19:00) noktürnal gruplara göre (19:00-01:00 ve 01:00-07.00) göre %20-28 daha uzun olduğu saptanmıştır [Debon R, Chassard D, Duflo F ve ark. Anesthesiology 2002]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler Farelere saat (10:00,16:00,22:00,04:00) tek doz 20 mg/kg Bupivakain uygulaması sonucu en yüksek plazma konsantrasyonu ve toksisite saat 22:00’de saptanmıştır [Bruguelle B, Prat M. J Pharm Pharmacol,1987]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler İnsanda sabit dozda lidokain infüzyonuna başlanması 2-10 saat sonra plazma düzeyine bakıldığında öğleden sonraki vakalarda lidokain konsantrasyonunun sabah vakalarına göre daha yüksek olduğu ve bu sonucun ilacın metabolizmasındaki azalmaya bağlı olabileceği bildirilmiştir [Warman GR,Leitch S ve ark, The first International Congreess of Applied Chronobiology and Chronomedicine, 2005]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler Bupivakain için mevsimsel değişiklik incelenmiştir Yılın belirli aylarında günün aynı saatinde 20 mg/kg ilaç verilerek 0.25,0.5,1,2,4 ve 6.saatlerde serum bupivakain düzeyine bakılmış en yüksek değerler Cmaks Temmuz ayında T maks için Mayıs ve Şubat ayında gözlenmiştir [Attolini L,Gantenbein M ve ark. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1996]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler EMLA ile yapılan bir çalışmada çocuklarda sabah (8:15) ve öğleden sonra (16:15) deriye sürülmüş bir saat sonra kan örnekleri alınmış, aynı uygulama sıçanlara da yapılmış ve sonuçta çocuklarda akşam saatlerinde sıçanlarda ise sabah saatlerinde lidokain düzeyinin daha yüksek olduğu görülmüştür [Bruguerolle B,Giaufre E ve ark.Chronobiol Int, 1991]

Biyolojik Ritim ve Kas Gevşeticiler Sıçanlarda galamin pankuronyum d-tubokürarin gece döneminde düşük olarak bulunmuştur

Biyolojik Ritim ve Kas Gevşeticiler Rokuronyum ile sabahları blokaj süresi uzun öğlenden sonra ise en kısa olduğu saptanmıştır [Cheeseman JF,Warman GR ve ark. The first International Congreess of Applied Chronobiology and Chronomedicine, 2005]

Biyolojik Ritim ve Ketamin Ketamin ile katatoni sıçanlarda gece saatlerinde gündüze göre uzun Kış aylarında katotoni artmaktadır [Winters WD, Hance AJ, Cadd GC ve ark. Neuropharmacology, 1986]

Biyolojik Ritim ve Midazolam Midazolam sağlıklı erkek gönülllülerde yapılan çalışmalarda sirkadiyen ritim ile ilişkisi gösterilememiştir Midazolam yarı ömrünün saat 14:00 de en kısa, 02:00 de en uzun olduğu saptanmıştır

Biyolojik Ritim ve İnhalasyon Anestezikleri Halotan ile ilgili çalışmalar vardır Alveoler ölçümlerin en düşük aydınlık dönemde olduğu saptanmıştır [Chassard D, Bruguerolle B. Anesthesiology,2004]

Biyolojik Ritim ve Sufentanil/Fentanil Doğum eyleminde kullanılan intratekal sufentanil ile fentanilin analjezi seviyesini ölçülen çalışmalarda gündüz saatlerinde akşam saatlerine göre %30 ve %27 oranında daha kısa olduğu saptanmıştır [Gupta SK, Southam MA, Hwang SS, J Clin Pharmacol, 1995]

Reciprocal Relationships between General(Propofol) Anesthesia and Circadian Time in Rats Etienne Challet, Sylviane Gourmelen, Paul Pevet, Philippe Oberling and Laure Pain Fransa 2007

Sonuç Biyolojik Ritimler; İlaçların etkinliği Toksisitesi İlaç reçete edilirken İlaç uygulanırken göz önünde bulundurmamız gereken önemli bir faktördür