FEN ve Antibiyotiklere Direnç Sorunu Prof.Dr.Deniz Gür Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İ.Doğramacı Çocuk Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı

Febril nötropenik hastalardan izole edilen etkenlerde antibiyotiklere direnç Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve koagülaz negatif stafilokoklar, Vankomisine dirençli enterokoklar, Çoklu dirençli viridans grup streptokoklar, Geniş spektrumlu ß-laktamaz (GSBL) sentezleyen Klebsiella spp. ve E.coli, Çoklu dirençli non-fermentatif basiller,

ß-laktam antibiyotiklerin etki mekanizması Penisilin bağlayan proteinlere (PBP’s) bağlanarak transpeptidation reaksiyonunun inhibisyonu Hücre duvarı yapımının engellenmesi

MRSA ve MRSE Metisilin direnci PBP2a (PBP2') ile PBP2a’nın ß-laktam antibiyotiklere afinitesi düşük Kromozomda mobil bir elementte bulunan mec A geni tarafından kodlanıyor Staphylococcal cassette chromosome mec (5 SCCmec tipi) Tüm ß-laktamlar ve ß-laktamaz inhibitör kombinasyonlarına dirençli

Community Acquired MRSA (CA-MRSA) MRSA risk factorü olmayan kişilerde Locus for Panton-Valentine leukocidin (PVL) HA-MRSA, diğer antimikrobik ilaçlara duyarlı SCCmec type IV and V mecA dışında direnç geni taşımıyor

MRSA Epidemiyoloji EARSS raporu 1999-2002 50,759 izolat/495 hastane/26 ülke Genel olarak kuzey ülkelerinden (%1) güney ve batıya (>%40)doğru artıyor. Yunanistan (%48.6) ve İngiltere-İrlanda (%45) en yüksek. Belçika, Almanya, Yunanistan, İrlanda, UK ve Hollanda’da sıklıktaki artış önemli Tiemersma E ve European Antimicrobial Resistance Surveillance System participants. Emerg Infect Dis 2004; 10: 1627

ARMed surveyansı KAN izolatı S.aureus Metisiline direnç oranları % 2003 749 43.0 2004 703 40.1 2005 760 35.4 2006 552 37.3

Vankomisine dirençli enterokoklar Sefalosporinler, düşük konsantrasyonda aminoglikozidler, klindamisin, florokinolonlar ve trimetoprim/sulfametoksazol (TMP/SMX) gibi bir çok antimikrobik ilaca yapısal olarak dirençlidir. Enterokoklarda glikopeptid antibiyotiklere direnç ilk kez 1988 yılında bildirilmiştir. Ülkemizde klinik izolatlarda ender

Çoklu dirençli viridans streptokoklar Streptococcus mitis Streptococcus sanguis Penisilin, sefotaksim, eritromisin, imipenem, siprofloksasine dirençli izolatlar

Genişlemiş spektrumlu ß-laktamazlar (ESBL) Plazmid kontrolunda Bir çoğu TEM veya SHV enzimlerinin türevi K.pneumoniae ve E. Coli ‘de daha sık 3 & 4. kuşak sefalosporinler & aztreonama direnç oluşturur ß-laktamaz inhibitorleri ile inhibe olur. “Extended-spectrum” beta-laktamazlar bakterilerde plazmidler aracılığı ile sentezlenen ve klebsiella ve E. coli’de 3. kuşak, daha az oranda da 4. kuşak sefalosporinlere karşı direnç gelişiminden sorumlu enzimlerdir. Bu enzimler bakterilerde yaygın olarak bulunan TEM ve SHV türü beta-laktamazların yapısal değişiklikleri sonucunda türemişlerdir. Ülkemizde sıklıkla rastlanan PER-1 enzimi ise benzer özelliklere sahip, ancak kökeni faklı bir beta-laktamazdır. Bu son enzimin P. aeruginosa ve Acinetobacter suşlarında yaygın olarak bulunduğu gösterilmiştir.

ESBL üreten bakteriler ile kolonizasyon/veya enfeksiyon için risk faktörleri YBÜ de bulunmak Ameliyat geçirmiş olmak İnvaziv işlemler Hastanede yatış süresinin uzaması Antibiyotik almış olmak-sadece ß-laktamlar ile kısıtlı değil.

ESBL’lerin önemi ESBL üreten bir mikroorganizma ile enfekte olan hastalarda geniş spektrumlu ß-laktam ile tedavide yanıt almama riski vardır. ESBL(+) izolatlar ile gelişen bakteriyemilerde mortalite artmaktadır ESBL üreten bakterilerde kinolonlara direnç daha sıktır. In vitro olarak duyarlı görünse bile ESBL ürettiği saptanan izolatların tüm sefalosporinlere “dirençli” olarak bildirilmesi gerekmektedir.

E.coli'de antibiyotiklere direnç(%)

E.coli’de ESBL sıklığı (%)

K.pneumoniae'de antibiyotiklere direnç(%)

K.pneumoniae’ da ESBL sıklığı (%)

ARMed surveyansı KAN izolatı E. coli 3 ARMed surveyansı KAN izolatı E.coli 3.kuşak sefalosporinler ve florokinolonlar 3. kuşak sefalosporin Florokinolon Yıl n % 2003 716 26.9 708 38.8 2004 764 28.8 761 43.7 2005 779 31.3 776 44.2 2006 620 33.4 617 48.8 http://www.rivm.nl/earss/armed/below.html

Çoklu dirençli non-fermentatif basiller Pseudomonas Enzimatik direnç Hedefte değişiklik Atım pompaları Dış membran proteinlerinde kayıp