Kore, Hemiballismus ve Distoni Klinik Fenomenoloji ve Tedavi Prof. Dr. Hülya Apaydın İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Bazal gangliyonlar subkortikal çekirdeklerdir: Korpus striatum: kaudat, putamen & globus pallidus Striatum: kaudat&putamen Lentiform çekirdek: globus pallidus & putamen kaudat putamen globus pallidus talamus

Primer veri giriş “input” yapıları: Striatum (putamen&kaudat) Primer veri çıkış “output” yapıları: -Globus pallidus interna -Substansiya nigra retikülata substansiya nigra

Bazal Gangliyonların Yapısına Hasar İstemli hareketler yavaşlar İstemsiz hareketler duruş şekilleri Bunların birarada olduğu durumlar ortaya çıkar

Bazal Gangliyonların Yapısına Hasar Striatumİstemli hareketler yavaşlar, istemsiz hareketler ya da postürler Subtalamik çekirdekbüyük amplitüdlü istemsiz uzuv hareketleri Globus pallidushareketler yavaşlar, anormal duruş şekilleri, kasları gevşetememe görülür. Hareketin başlatılması gecikmez Substansiya nigra retikülataanormal göz küresi hareketleri, ancak hareketin başlatılması gecikmez Substansiya nigra kompaktaParkinson hastalığı: istirahat tremoru, harakat yavaşlığı, rijidite, postüral kararsızlık Fundamental Neuroscience

Hiperkineziler Tremorlar Kore Atetoz Hemiballismus Distoni Miyoklonus Tikler Stereotipiler

Kore İstem dışı, rastgele ve vücudun farklı kısımlarında ani spazmodik, hızlı, kısa süreli, düzensiz kas sıçramalarıdır Bazen uzuvlarda zorlu hareketler olabilir Dilde ve yüzde görülebilir El sıkma eylemi aralıklı kesintiye uğrar Yürüme danseder gibi düzensiz, dengesizdir Konuşma tonu ve temposu patlayıcı olabilir

Jeneralize koreiform hareketleri olan Huntington hastası İstemsiz, bir uzuvdan diğerine hızla yayılan, vücudun rastgele her yerinde, kısa süreli ve düzensiz kas kasılmalarıdır, tonus normal/ azalmıştır Konuşma patlayıcı tarzdadır Yutma ve solunum kasları etkilenir Yürüme danseder gibi düzensizdir İstemli hareket sürdürülemez, aralıklı kesintiye uğrar Dil dışarıda tutulamaz, el sıkma, sabit bakış sürdürülemez Hastalar aynaya bakarken bile hareketlerini farketmezler, sadece beceriksizlikten yakınırlar Uykuda kaybolur Jeneralize koreiform hareketleri olan Huntington hastası Tarihsel olarak subtalamik çekirdek, ancak 120 hastalık seride %26 (%53 subtalamik dışı, %20 lezyon yok( (Postuma ve Lang 2003) Hafif kore huzursuz hareketlerle karışabilir Orta ve ağır kore sıklıkla semptomatik (HH) Motor sebatsızlık: hareketi sürdürememek Elindekileri düşürebilir, yürürken dizleri çözülebilir Dilini dışarda tutamaz, el sıkmayı, bakış fiksasyonunu sürdüremez Respirasyon, fonasyon ve artikülasyonun koordinasyonu bozuk Dizartri, konuşma durması, homurdanma-inleme tarzı vokalizasyonlar Koreoatetoz: Kore + distoni/atetoz Ballizm: Geniş amplitüdlü proksimal hareketlerin baskın olduğu kore Sıklıkla jeneralize, ancak fokal veya segmental, hatta hemi- dağılımda olabilir

Tik Miyoklonus Distoni Kore Hızlı Yavaş Miyoklonus Kore Tik Distoni Rasgele Stereotipik

Kore Ballismus Sydenham koresinde daha hızlı Huntington hastalığı erken evresinde daha yavaş Tardif diskinezide daha tekrarlayıcı ve stereotipiktir Sıklıkla distoni / parkinsonizmle birlikte görülebilir Distoniyle birlikte ise koreoatetoz adını alır Ballismus Büyük amplitüdlü, hızlı, düzensiz, proksimal hareketlerin baskın olduğu koredir Sıklıkla jeneralize, ancak fokal, segmental ya da bir beden yarısında olabilir Koreoatetoz: Kore + distoni/atetoz Ballizm: Bazen uzuvlarda zorlu olabilir Dilde ve yüzde görülebilir El sıkma eylemi aralıklı kesintiye uğrar Yürüme danseder gibi düzensiz, dengesizdir Konuşma tonu ve temposu patlayıcı olabilir

Bazal gangliyonlarda motor döngü Direkt yol korteksten gelen uyarılar doğrultusunda motor programı aktive eder İndirekt yolharekete odaklanır ve uygun hareketleri seçer Bu kurallar döngünün her seviyesinde geçerlidir Bir yol üzerinde herhangi bir seviyedeki aksama benzer hareket bozukluğuna yol açar

Korenin Oluş Mekanizması Korteks Kaudat/subtalamik çekirdeklerin işlev bozukluğu İndirekt yolda striatum- dan GPe üzerine olan inhibitör etki azalır  GPe serbestleşir, STN’u aşırı inhibe eder STN veri çıkış merkezle-rini yeterince uyaramaz ve talamus baskılanamaz Talamus istemsiz hareketleri gereği kadar inhibe edemez Korteks aşırı uyarılır Direkt yol İndirekt yol k T Hareket örneği jeneratörü Korenin varlığı genellikle striatum, özellikle de kaudat ya da subtalamik çekirdeklerin işlev bozukluğundan ya da bu yapılara veri taşıyan ya da buradan veri götüren yolların tutulmasından ileri gelir. Böylece bazal gangliyonlarda motor döngünün indirekt yolu üzerinde striatumdan globus pallidus eksterna (GPe) üzerine olan inhibitör etki azalır. GPe serbestleşir ve subtalamik çekirdek (STN) üzerine aşırı inhibisyon yapar. STN veri çıkış merkezleri olan globus pallidus interna ve substansiya nigra retikulatayı yeterince uyaramaz. Bunun sonucu olarak talamus gereği kadar inhibe olamaz ve serebral korteks aşırı uyarılır. Tek yanlı fokal patoloji korenin karşı beden yarısında ortaya çıkmasına yol açar. It is postulated that the direct pathway is responsible for activation of a motor program following an input from the motor cortex, and that the indirect pathway focuses and selects the movements.6 This process most likely happens at several levels of the basal ganglia, including the caudate/putamen, subthalamic nucleus (STN) and the globus pallidus internal segment (GPi), as disruption of the pathway at different sites may result in similar movements. According to the model,1,7 chorea is attributed to a decrease in activity of the indirect pathway from the caudate/putamen to the external segment of the globus pallidus (GPe). This results in overactivity of this nucleus with increased inhibition, and thus decreased activity, of its projection targets, the STN, the GPi and the substantia nigra pars reticulata (SNr). This correlates with the fact that lesions of the STN are also well known to cause chorea (hemiballismus). According to this model, the nature of this hyperkinetic movement disorder is due to a decrease in the afferents from the STN to the GPi (the indirect pathway), resulting in a loss of selection of motor signals, which have arrived from the striatum via the direct pathway.6 It may also be due to an increase in activity of the direct pathway as may happen with l-dopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease, which are a form of chorea (see below). The inhibited GPi/SNr consequently has decreased inhibition of the motor thalamus,and an increased signal is conveyed to the motor cortex. In Huntington’s disease (HD), for example, the biological data correspond well with the model, in that the enkephalinergic neurons of the indirect pathway typically degenerate first.8 However, in other circumstances the model does not fit the experimental data so well, and these are discussed in detail elsewhere.2-5

Kore Nedenleri-I hastalıklar X-e bağlı resessif Mitokondriyel Kalıtsal nörodejeneratif Otozomal dominant Fahr hastalığı Huntington hastalığı Huntington benzeri hast.1,2,4 Nöroferritinopati Paroksismal KKA, PDKA Selim kalıtsal Spinoserebellar ataksiler: 1,2,3,17, DRPLD hastalıklar Otozomal resessif Beyin demir birikimi Huntington benzeri hast.3 Nöroakantositoz Nöronal lipofüsinozis Pantotenat kinaza ilişkin Mc Leod sendromu Leigh,.. X-e bağlı resessif Developmental/Aging Choreas Physiologic chorea of infancy Kernicterus Cerebral palsy Minimal cerebral dysfunction (choreiform syndrome) Buccal-oral-lingual dyskinesias of aging Senile (essential) chorea Hereditary Choreas Onset Usually in Infancy, Childhood, or Adolescence Benign hereditary chorea Amino acid disorders–glutaric acidemia, cystinuria, homocystinuria, phenylketonuria, Hartnup's disease, argininosuccinic acidemia Carbohydrate disorders—mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, galactosemia, pyruvate dehydrogenase deficiency Lipid disorders—sphingolipidosis (Krabbe's disease), globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, Gaucher's disease, GM1 and GM2 gangliosidosis, ceroid lipofuscinosis Lesch-Nyhan syndrome Hallervorden-Spatz syndrome Ataxia-telangiectasia Tuberous sclerosis Sturge-Weber syndrome Wilson's disease Ataxia–myoclonus syndrome Hemoglobin SC disease Xeroderma pigmentosum Leigh's disease and other mitochondrial cytopathies Pelizaeus-Merzbacher disease Sulfite oxidase deficiency Familial striatal necrosis Paroxysmal nonkinesigenic choreoathetosis Onset Usually in Adolescence or Adulthood Huntington's disease Benign familial chorea (hereditary chorea without dementia) Neuroacanthocytosis Dentato-rubro-pallido-luysian atrophy (DRPLA) Porphyria Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis Paroxysmal dystonic choreoathetosis (Mount-Rebuck) Familial calcification of basal ganglia Joseph's disease Olivopontocerebellar atrophies (hereditary ataxias) Associated with peroneal atrophy, epilepsy, and cerebellar ataxia Drug-Induced and Toxic Choreas Dopamine receptor blocking (neuroleptic) drugs—tardive dyskinesia Antiparkinsonian drugs Dopaminergic (e.g., levodopa, bromocriptine, pergolide) Anticonvulsants Phenytoin Carbamazepine Valproate Noradrenergic stimulants Amphetamines Methylphenidate, pemoline Aminophyline, theophyline Steroids Oral contraceptives Anabolic steroids Opiates Methadone Miscellaneous drugs Amoxapine Antihistamines Cimetidine Cyclizine Diazoxide Digoxin Isoniazid Lithium Methyldopa Metoclopramide Reserpine Triazolam Tricyclic antidepressants Toxins Alcohol intoxication and withdrawal Carbon monoxide Manganese Mercury Thallium Toluene (glue sniffing) Metabolic/Endocrine/Nutritional Chorea Metabolic Hyponatremia and hypernatremia Hypocalcemia Hypoglycemia and hyperglycemia Hypomagnesemia Hepatic encephalopathy (Acquired hepatocerebral degeneration) Renal encephalopathy Cardiac surgery Endocrine Hyperthyroidism Hypoparathyroidism Pseudohypoparathyroidism Hyperparathyroidism Chorea gravidarum (pregnancy) Addison's disease Nutritional Beriberi Pellagra Vitamin deficiency (B12, D) Infectious/Immunologic Choreas Infectious Scarlet fever (streptococcal erythrogenic toxin) Diphtheria Pertussis Typhoid fever Viral encephalitis (mumps, measles, varicella, ECHO, influenza) Neurosyphilis Mononucleosis Legionnaire's disease Lyme disease Toxoplasmosis Bacterial endocarditis Sarcoidosis Tuberculosis Herpes zoster ophthalmicus Postinfectious Sydenham's chorea (poststreptococcal) Postinfectious encephalitis (chickenpox, measles, mumps, rubella) Immunologically mediated Systemic lupus erythematosus Periarteritis nodosa Behcet's syndrome Henoch-Schönlein purpura Multiple sclerosis Antiphospholipid antibody syndrome Postvaccinial meningoencephalitis Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Cerebrovascular Choreas Basal ganglia infarction/hemorrhage Arteriovenous malformation Polycythemia vera Migraine Transient cerebral ischemia Miscellaneous Choreas Posttraumatic Epidural hematoma Subdural hematoma Electrical injury to the nervous system Brain tumors Pick's disease Mitokondriyel

Fahr hastalığı Striatal, pallidal, dentat, talamik, kapsüler ve subkortikal kalsifikasyon 1/3 asemptomatik Semptomatiklerin yarısında hareket bozukluğu Herediter veya sporadik Normallerin %1’inde de olan, MSS enfeksiyonları sonrası, bazı genetik ve metabolik durumlarda kalsifikasyon

Huntington Hastalığı Belirtileri Kognitif Yıkım Subkortikal demans Epilepsi Psikiyatrik belirtiler İrritabilite ve agresyon Apati, depresyon Anksiyete, panik bozukluk Psikozaile ilişkileri bozulur Hareket bozuklukları Kore, miyoklonus, distoni Serebellar ataksi Parkinsonizm (Westphal) Disfaji, boğulma tehlikesi, kilo kaybı, dizartri Sakkadik göz küresi hareket- lerini başlatma güçlüğü Aminoff, Greenberg, Simon. Clin Neurol,1996

i (1993) Huntington Hastalığı (IT15) tekrarı  4p16.3 loküsünde (1872) 4p16.3 loküsünde (IT15) i (1993) tekrarı Huntingtin proteini toksik işlev kazanır 

Huntington Hastalığı OD geçişli, 4p16.3 loküsünde CAG tekrarı Prevalans 5/100 bin Hastalık başlangıcı: 30-50 yaşları, CAG tekrar sayısı arttıkça erken yaşta başlar Serebral kortekste ve striatumda atrofi GABA ve sentezini yapan GAD Kore, psikoz, demans, epilepsi, serebellar ataksi, parkinsonizm (Westphal variantı) Aminoff, Greenberg, Simon. Clin Neurol,1996

Huntington hastalığı tedavisi Yavaşlatılamaz / durdurulamaz Coenzim Q10, 600 mg/gün yararlı Koreyi azaltan ilaçlarparkinsonizm Kore tedavisi Beyin dopamin düzeyini Tipik, atipik nöroleptikler Rezerpin, tetrabenazin Antikonvulsanlar Levetirasetam, valproik asit, karbamazepin Glutamat antagonistleri Amantadin riluzol, remasemid etkisiz Cerrahi tedavi: olgu bildirileri GPi derin beyin stimülasyonu Fötal kök hücrelerin bazal gangliyonlara nakli üzerinde çalışılıyor (YE:subdural hem.!) DepresyonSSRI PsikozNöroleptikler Yutma sorunuJejunostomi Genetik bilgilendirme: İn vitro fertilizasyonimplantasyon öncesi tanı Faz II çalışmaları: Kreatin, minosiklin, etil eikosapentanoat Pallidotomi etkisiz Asıl hedef GPe olabilir ancak henüz deneyim yok Domuz dokusu ile striatal transplantasyon başarısız (Fink 2000) İnsan fetal striatal transplantasyon çalışmaları sürüyor (Bachoud-Levi 2000) Asıl hedef GPe olabilir ancak henüz deneyim yok İnsan fetal striatal transplantasyon çalışmaları sürüyor (Bachoud-Levi 2000) Coenzim Q10 ile total fonksiyonel kapasite skorunda bozulmayı yavaşlatmaya yönelilk eğilim (HSG 2001) Aynı çalışmada glutamat antagonisti ramesemid etkisiz Kreatin, minosiklin, etil eikosapentanoat, vb. muhtemel nöro-koruyucular faz II’deler Nöronal intranükleer inklüzyonlar İşlevini yitirmiş ve enzimlerle kesilmiş Huntintin proteini parçaları hücre çekirdeğine girer Sentrozomda kümeler oluşur ve normal protein yapımını engeller, hücre için toksik olur

HH benzeri hastalık %1 olgu orta yaşta başlayan kore, demans, kişilik değişiklikleri, rijidite, dizartri, miyoklonus, ataksi, epilepsi ve aile yüklülüğü gösterdiği halde HH geni (-) HH benzeri 1 (HHB-1): OD, 20. kromozomda 192 bazdan oluşan prion protein geni eklenme mutasyonu HH benzeri 2 (HHB-2): kore, distoni / parkinsonizm ön planda, 16. kr. junktofilin-3 geni CAG / CTG tekrar HH benzeri 3 (HHB-3): OR, gen kusuru 4. kromozomda HH benzeri 4 (HHB-4): OD, lokusu ?

Paroksismal Kinezijenik Diskinezi Kore, atetoz, distoni ve ballismus atakları Uzuvları, gövde ve yüzü tek/çift taraflı tutar, dizartri/mutizm olabilir Bilinç: korunur Harekete başlamak, ağır egzersiz, ürkme, hiperventilasyon ile tetiklenir Sıklık: günde 100 – ayda 1 Süre: saniyeler- 5 dakika Refrakter periyod: ~ 5 - 20 dakika Duysal “aura”: karıncalanma hissi, kas gerginliği, baş dönmesi Cinsiyet: 2 - 7 E / 1K Başlangıç yaşı: 6 -16 yaş ailevi / sporadik Klinik seyir: Ataklar zamanla azalır veya tamamen kaybolur Genetik heterojenite: 16p11q12; 16q13-22.1 infantil konvülsiyonların eşlik ettiği (ICCA) 16. kr. perisentromeri

Paroksismal kinezijenik koreoatetoz 16 yaş, erkek hasta, 6 yıldan beri günde 20 kez tekrarlayabilen, hareketle tetiklenen, istemsiz hareketleri mevcut

Paroksismal Kinezijenik Olmayan Diskinezi DYT8; 2q33-35 Distoni, kore, atetoz ve ballismusu kapsar Uzuvlar, yüz, boyun ve gövde tek veya çift taraflı tutulabilir, bilinç korunur, ± dizartri Sıklık: günde 20 – yılda 1 Süre: 5 dakika-16 saat Duysal“aura”: kas gerginliği, parestezi, katılık Cinsiyet: E > K Başlama yaşı Erken başlangıçlı form: 2 ay< Geç başlangıçlı form: 50 yaş< Genellikle çocukluk veya büyüme çağı Klinik seyir: yaşla beraber kaybolabilir veya tedaviye yanıtsız olarak devam eder Tetikleyen unsurlar: Uykusuzluk, alkol, kafein, yorgunluk, sıcak, soğuk, mens, heyecan, stres, çikolata Kalıtım: OD Sporadik Moleküler temel: DYT8 Loküs: 2q33-q35 Paroksismal non kinezijenik distoni (Mount&Rebak) Ailevi non-kinezijenik paroksismal diskinezi tip-1 (FDP-1) Uykusuzluk Alkol Kafein Yorgunluk Sıcak Soğuk Mens Heyecan Stres Çikolata

Selim kalıtsal kore Sıklıkla ilk 10 yılda başlar Gelişim basamakları gecikebilir, dizartri olabilir Kognisyon ve davranış korunur İlerleyici değil Ergenlik ve erken erişkin çağda kaybolabilir Bazı durumlarda HH, miyoklonik distoni, primer distoni ve miyoklonuslu hastalar yanlışlıkla bu tanıyı alabilirler Genetik olarak heterojen: OD bazı ailelerde kr. 14’teki TITF-1 geninde mutasyon Kleiner-Fisman 2003

Dentato-rubro-pallido-luysien atrofi (DRPLA - Haw River sendromu) Japonya’da sık; Haw River Amerikan siyah ailesi Kore, ataksi, miyoklonus, nöbetler, distoni, parkinsonizm, psikoz ve demans Başlangıç 3. onyıl, sağkalım 20 yıl 12. kr.’da atrofin 1’i kodlayan gende kararsız artmış “CAG” trinükleotid tekrarı Tipik intranükleer nöronal inklüzyonlar ubikütin ve atrofin-1 histokimya boyanması gösterirler Dentato-rubro-pallido-luysien atrofi (DRPLA): 12. kromozomdaki bir gende kararsız artmış trinükleotid tekrarı söz konusudur. Japonya’da sık görülür. Başlangıç 3. onyıl, sağkalım 20 yıldır. Klinik olarak kore, ataksi, miyoklonus, nöbetler, distoni, parkinsonizm, psikoz ve demans ile şekillenir. Patolojik özelliği tipik intranükleer nöronal inklüzyonların ubikütin ve atrofin-1 ile immün boyanmasıdır.

Nöroakantositoz McLeod sendromu Orobukkal koreiform ve distonik hareket bozukluğu, nöbetler, demans ve davranış değişiklikleri, nadiren miyopati, aksonal nöropati, periferik yaymada dikensi akantositler OR, 9q21 yerleşimli ChAc geni mutasyonu(VPS13A)korein proteini Başlangıç 4. onyılda, CPK kardiyomiyopati, hepatosplenomegali McLeod sendromu X-K geni mutasyonu, X’e bağlı resesif, 6. onyılda başlar Aksonal nöropati, uzuvlarda ve ağızda kore, geç demans Bazen kardiyomiyopati/hemolitik anemi

Leigh hastalığı

Kore Nedenleri-II Otoimmün Sistemik metabolik Neoplazi Nörometabolik bozukluklar Amino asit metabolizma bozuklukları Lipid metabolizma boz. (Niemann- Pick, lizozomal depo hastalıkları) Polisitemia vera Porfiri, kernikterus, purin met. boz. (Lesch-Nyhan sendromu) Tiamin / niasin eksikliği Wilson hastalığı Sistemik metabolik Addison, Na, Ca, Mg Böbrek yetmezliği, üremi, Hepatik ansefalopati, hepatoserebral dejenerasyon Hipertiroidi, hiperparatiroidi Hipertiroidizm, hipoparatiroidi Hipo / hiper -glisemi veya –natremi, hipokalsemi Otoimmün Sydenham, PANDAS Enfeksiyon sonrası kore SLE Antifosfolipid antikor s. Gebelik koresi Henoch-Schönlein Behçet hastalığı Poliarteritis nodoza Multipl skleroz Neoplazi Bazal gang. tutulumu Paraneoplastik, lenfoma, metastaz Vasküler: AVM, SVH Çeşitli: Kalp cerrahisi, elektrik çarpm., serebral felç Static injury/Structural: Cerebral palsy (often with delayed onset), stroke, trauma, moya-moya disease, vasculitis, tumors, congenital malformations, Joubert syndrome Hereditary/Degenerative: Benign hereditary chorea (often due to mutations in the TITF-1 gene), ataxia-telangiectasia, ataxia-oculomotor apraxia (including AOA-1 and early onset cerebellar ataxia and hypoalbuminemia EOCA-HA), Fahr’s disease, Hallervorden-Spatz disease (NBIA-I, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN)), Huntington’s disease (the dystonic-parkinsonian Westphal variant is more common in children), "Huntington-like" disorders, Rett syndrome, neuroacanthocytosis,  HARP syndrome  (hypoprebetalipoproteinemia, acanthocytosis, retinitis pigmentosa, and pallidal degeneration) (also PKAN). Metabolic: acyl-coA dehydrogenase deficiency, mitochondrial disorders (including Leigh’s syndrome), Wilson’s disease, GM1 gangliosidosis, metachromatic leukodystrophy, Lesch-Nyhan disease, Niemann-Pick type C, methylmalonic aciduria, nonketotic hyperglycinemia, Pelizaeus-Merzbacher disease, kernicterus, hypoparathyroidism, hyperthyroidism, propionic acidemia, hypernatremia, hypomagnesemia, hypocalcemia, hypo/hyperglycemia, vitamin E deficiency or malabsorption, Bassen-Kornzweig disease, post-cardiac bypass Infectious/Para-infectious: encephalitis/post-encephalitis (including Herpes Simplex)  Immune-mediated/Demyelinating: Sydenham's chorea, Lupus erythematosis, Henoch-Schonlein purpura, anticardiolipin or antiphospholibid antibody syndrome, chorea gravidarum Drugs/Toxins:  Neuroleptic medications including anti-emetics (haloperidol, thorazine, pimozide, compazine, metoclopramide), calcium channel blockers (flunarizine, cinnarizine), anti-seizure medications (phenytoin, carbamazepine, valproate, phenobarbital),  anticholinergic medications (trihexphenydil, benztropine), anti-histamines, tricyclic antidepressants, clomipramine, benzodiazepines, stimulants (including ritalin, dexedrine, pemoline, and bronchodilators), clonidine, L-dopa, cocaine, bismuth, lithium, manganese toxicity, ethanol, carbon monoxide, oral contraceptives, general anesthesia (including propofol) Paroxysmal: Complex migraine, alternating hemiplegia PKC: paroxysmal kinesogenic choreoathetosis (triggered by movement and responds to treatment with carbamazepine; localized to 16p11.2-q12.1 and 16q13-q22.1, and is linked in some families with benign familial infantile convulsions), PNKC: paroxysmal nonkinesogenic choreoathetosis (also called paroxysmal dystonic choreoathetosis (PDC), or Mount&Reback disease, which is often is worsened by stress, caffeine, or alcohol, and which is improved by clonazepam or acetazolamide, localized to 2q33-q35 and also called DYT8),  CSE: paroxysmal choreoathetosis/spasticity (localized to chromosome 1p in one family), PEC: paroxysmal exercise-induced choreoathetosis (which occurs with fatigue, rather than at the onset of movement) Physiologic Chorea Normal development (less than 1 year old) Disorders that mimic chorea: spasmus nutans, tics, shaking/shuddering spells, proprioceptive loss (including spinal cord injury, peripheral neuropathy), masturbation, psychogenic Developmental/Aging Choreas Physiologic chorea of infancy Kernicterus Cerebral palsy Minimal cerebral dysfunction (choreiform syndrome) Buccal-oral-lingual dyskinesias of aging Senile (essential) chorea Hereditary Choreas Onset Usually in Infancy, Childhood, or Adolescence Benign hereditary chorea Amino acid disorders–glutaric acidemia, cystinuria, homocystinuria, phenylketonuria, Hartnup's disease, argininosuccinic acidemia Carbohydrate disorders—mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, galactosemia, pyruvate dehydrogenase deficiency Lipid disorders—sphingolipidosis (Krabbe's disease), globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, Gaucher's disease, GM1 and GM2 gangliosidosis, ceroid lipofuscinosis Lesch-Nyhan syndrome Hallervorden-Spatz syndrome Ataxia-telangiectasia Tuberous sclerosis Sturge-Weber syndrome Wilson's disease Ataxia–myoclonus syndrome Hemoglobin SC disease Xeroderma pigmentosum Leigh's disease and other mitochondrial cytopathies Pelizaeus-Merzbacher disease Sulfite oxidase deficiency Familial striatal necrosis Paroxysmal nonkinesigenic choreoathetosis Onset Usually in Adolescence or Adulthood Huntington's disease Benign familial chorea (hereditary chorea without dementia) Neuroacanthocytosis Dentato-rubro-pallido-luysian atrophy (DRPLA) Porphyria Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis Paroxysmal dystonic choreoathetosis (Mount-Rebuck) Familial calcification of basal ganglia Joseph's disease Olivopontocerebellar atrophies (hereditary ataxias) Associated with peroneal atrophy, epilepsy, and cerebellar ataxia Drug-Induced and Toxic Choreas Dopamine receptor blocking (neuroleptic) drugs—tardive dyskinesia Antiparkinsonian drugs Dopaminergic (e.g., levodopa, bromocriptine, pergolide) Anticonvulsants Phenytoin Carbamazepine Valproate Noradrenergic stimulants Amphetamines Methylphenidate, pemoline Aminophyline, theophyline Steroids Oral contraceptives Anabolic steroids Opiates Methadone Miscellaneous drugs Amoxapine Antihistamines Cimetidine Cyclizine Diazoxide Digoxin Isoniazid Lithium Methyldopa Metoclopramide Reserpine Triazolam Tricyclic antidepressants Toxins Alcohol intoxication and withdrawal Carbon monoxide Manganese Mercury Thallium Toluene (glue sniffing) Metabolic/Endocrine/Nutritional Chorea Metabolic Hyponatremia and hypernatremia Hypocalcemia Hypoglycemia and hyperglycemia Hypomagnesemia Hepatic encephalopathy (Acquired hepatocerebral degeneration) Renal encephalopathy Cardiac surgery Endocrine Hyperthyroidism Hypoparathyroidism Pseudohypoparathyroidism Hyperparathyroidism Chorea gravidarum (pregnancy) Addison's disease Nutritional Beriberi Pellagra Vitamin deficiency (B12, D) Infectious/Immunologic Choreas Infectious Scarlet fever (streptococcal erythrogenic toxin) Diphtheria Pertussis Typhoid fever Viral encephalitis (mumps, measles, varicella, ECHO, influenza) Neurosyphilis Mononucleosis Legionnaire's disease Lyme disease Toxoplasmosis Bacterial endocarditis Sarcoidosis Tuberculosis Herpes zoster ophthalmicus Postinfectious Sydenham's chorea (poststreptococcal) Postinfectious encephalitis (chickenpox, measles, mumps, rubella) Immunologically mediated Systemic lupus erythematosus Periarteritis nodosa Behcet's syndrome Henoch-Schönlein purpura Multiple sclerosis Antiphospholipid antibody syndrome Postvaccinial meningoencephalitis Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Cerebrovascular Choreas Basal ganglia infarction/hemorrhage Arteriovenous malformation Polycythemia vera Migraine Transient cerebral ischemia Miscellaneous Choreas Posttraumatic Epidural hematoma Subdural hematoma Electrical injury to the nervous system Brain tumors Pick's disease

{ Sydenham Koresi ARA tanısı Tanı 1686 A grubu  hem. streptokoklara karşı gelişen antikorlar beyin korteksi, bazal gangliyonlar ve serebellum dokusuyla çapraz reaksiyon yapar Nöronlarda kalmodulinin eşlik ettiği kinazların işlevi bozulur ARA tanısı Major: Kardit (valvülit ve mitral stenoza yol açabilirHer olguda eko) Poliartrit (gezici), Kore, Eritema marginatum, Subkütan nodüller Minör: EKG (Uzamış R-R mesafesi), Artralji, akut faz reaktanları, Geçirilmiş RA’in kanıtı (Kızıl, Boğaz kültürü, ASO), Ateş { 2 major veya 1 major 2 minör + enf. kanıtı Tanı

Sydenham Koresi ARA’te %10-30 sıklıkta; Kızlarda 2 kat daha sık 5-15 yaşlarında görülür; jeneralize / hemikore İrritabilite ve OKB gibi kişilik değişiklikleri Romatizmal ateş-kore arası 2-9 ay Kore 4-6 hafta sürer %20 olguda tekrarlar, gebelik, doğum kontrol hapı ile geç tekrarlama Sedimentasyon, CRP, bazen ASO Antistreptokinaz, antinöronal, anti bazal gangliyon antikorlar Romatik B hücresi allojeni D8 / 17 (+) Gilroy. Basic Neurology, 2000 Kendi kendini sınırlar

Sydenham Koresi Tedavisi Kendiliğinden düzelebilir, ancak kore özürlülük yaratacak şiddette ise tedavi edilir Antikonvulsan ilaçlar: sodyum valproat Dopamin antagonistleri: haloperidol, pimozid,... Potansiyel yan etki tardif diskinezi olabilir Gerekirse kortikosteroidler, ya da IV IgG veya plazmaferez İkincil koruyucu tedavi 21 günde bir benzatin penisilin G, i.m. (penisilin alerjisi varsa eritromisin) Artrit veya kore geçirmişse 18 yaşına kadar Romatizmal valvulopati gelişmişse ya da sağlıkçı, öğretmen gibi kalabalıkla temas içinde yaşıyor ve tekrar enfeksiyon -bilhassa endokardit- geliştirme olasılığı varsa ömür boyu

Gebelik koresi Antifosfolipid antikor sendromu SLE geç Syndenham 2.-5. aylar, bazen postpartum Kognitif değişiklik Semptomlar haftalar-aylar içinde kendiliğinden sonlanır

Hemikore

Sporadik selim Kore Nedenleri-III Enfeksiyöz Sporadik nörodejeneratif Fizyolojik süt çocukluğu Senil Sporadik nörodejeneratif Olivopontoserebellar İlaçlara bağlı Antiepileptikler Dopaminerjik ilaçlar Kokain, amfetamin,.. Östrojen, lityum, steroid, digoksin Trisiklik antidepresanlar Nöroleptikler Ani kesme, acil durumlar Tardif Enfeksiyöz Creuzfeldt-Jacob hast. AIDS Difteri Nörosifiliz Lyme Ansefalit, lejiyoner hast.,.. Sarkoidoz, apse Toksinlere bağlı Etanol (zehirlen./ani kesme) Karbon monoksit Manganez Civa Talyum Toluen (yapıştırıcı) Developmental/Aging Choreas Physiologic chorea of infancy Kernicterus Cerebral palsy Minimal cerebral dysfunction (choreiform syndrome) Buccal-oral-lingual dyskinesias of aging Senile (essential) chorea Hereditary Choreas Onset Usually in Infancy, Childhood, or Adolescence Benign hereditary chorea Amino acid disorders–glutaric acidemia, cystinuria, homocystinuria, phenylketonuria, Hartnup's disease, argininosuccinic acidemia Carbohydrate disorders—mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, galactosemia, pyruvate dehydrogenase deficiency Lipid disorders—sphingolipidosis (Krabbe's disease), globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, Gaucher's disease, GM1 and GM2 gangliosidosis, ceroid lipofuscinosis Lesch-Nyhan syndrome Hallervorden-Spatz syndrome Ataxia-telangiectasia Tuberous sclerosis Sturge-Weber syndrome Wilson's disease Ataxia–myoclonus syndrome Hemoglobin SC disease Xeroderma pigmentosum Leigh's disease and other mitochondrial cytopathies Pelizaeus-Merzbacher disease Sulfite oxidase deficiency Familial striatal necrosis Paroxysmal nonkinesigenic choreoathetosis Onset Usually in Adolescence or Adulthood Huntington's disease Benign familial chorea (hereditary chorea without dementia) Neuroacanthocytosis Dentato-rubro-pallido-luysian atrophy (DRPLA) Porphyria Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis Paroxysmal dystonic choreoathetosis (Mount-Rebuck) Familial calcification of basal ganglia Joseph's disease Olivopontocerebellar atrophies (hereditary ataxias) Associated with peroneal atrophy, epilepsy, and cerebellar ataxia Drug-Induced and Toxic Choreas Dopamine receptor blocking (neuroleptic) drugs—tardive dyskinesia Antiparkinsonian drugs Dopaminergic (e.g., levodopa, bromocriptine, pergolide) Anticonvulsants Phenytoin Carbamazepine Valproate Noradrenergic stimulants Amphetamines Methylphenidate, pemoline Aminophyline, theophyline Steroids Oral contraceptives Anabolic steroids Opiates Methadone Miscellaneous drugs Amoxapine Antihistamines Cimetidine Cyclizine Diazoxide Digoxin Isoniazid Lithium Methyldopa Metoclopramide Reserpine Triazolam Tricyclic antidepressants Toxins Alcohol intoxication and withdrawal Carbon monoxide Manganese Mercury Thallium Toluene (glue sniffing) Metabolic/Endocrine/Nutritional Chorea Metabolic Hyponatremia and hypernatremia Hypocalcemia Hypoglycemia and hyperglycemia Hypomagnesemia Hepatic encephalopathy (Acquired hepatocerebral degeneration) Renal encephalopathy Cardiac surgery Endocrine Hyperthyroidism Hypoparathyroidism Pseudohypoparathyroidism Hyperparathyroidism Chorea gravidarum (pregnancy) Addison's disease Nutritional Beriberi Pellagra Vitamin deficiency (B12, D) Infectious/Immunologic Choreas Infectious Scarlet fever (streptococcal erythrogenic toxin) Diphtheria Pertussis Typhoid fever Viral encephalitis (mumps, measles, varicella, ECHO, influenza) Neurosyphilis Mononucleosis Legionnaire's disease Lyme disease Toxoplasmosis Bacterial endocarditis Sarcoidosis Tuberculosis Herpes zoster ophthalmicus Postinfectious Sydenham's chorea (poststreptococcal) Postinfectious encephalitis (chickenpox, measles, mumps, rubella) Immunologically mediated Systemic lupus erythematosus Periarteritis nodosa Behcet's syndrome Henoch-Schönlein purpura Multiple sclerosis Antiphospholipid antibody syndrome Postvaccinial meningoencephalitis Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Cerebrovascular Choreas Basal ganglia infarction/hemorrhage Arteriovenous malformation Polycythemia vera Migraine Transient cerebral ischemia Miscellaneous Choreas Posttraumatic Epidural hematoma Subdural hematoma Electrical injury to the nervous system Brain tumors Pick's disease

Nöroleptiklere bağlı Tardiv Diskinezi

Levodopa-diskinezi

7 aylık bebek Herpes simpleks ansefaliti

Hemiballismus Uzuv proksimalinde, yüksek amplitüdlü, döndürücü/savurucu, şiddetli hareketler Uykuda kaybolur Subtalamik nükleus lezyonları: İndirekt yol üzerinde globus pallidus interna/substansiya nigra retikulata yeterince uyarılamaz talamus gereği kadar inhibe olamaz ve serebral korteks aşırı uyarılır karşı beden yarısında hemiballismus Orta-ileri yaşlarda, sıklıkla beyin-damar hastalıkları ketozsuz hiperosmolar hiperglisemi hipertansiyona bağlı gelişir Jancovic&Tolosa,1998

Sağ STN’ta hematomu olan 66 y, K Sol hemiballismus Sağ GPi pallidotomi

5 yıllık bir süre boyunca ardışık 51 kore olgusu: Piccolo ve ark. 2003 % 40 vasküler (akut başlar, fokal bulgu verir) % 20 Borelliozis, hiperglisemi, hipoksi, hiponatremi, nöroakantositoz, Sydenham, SLE % 14 ilaçla tetiklenen % 10 HIV ilişkili % 10 Huntington hastalığı (aile öyküsü) % 6 bilinmeyen

Laboratuvar İncelemeleri Tam kan sayımı polisitemia rubra vera Periferik kan yayması Kreatin fosfokinaz Eritrosit sedimentasyon hızıvaskülit Hiperkoagulasyon eğilimi aPTT, lupus antikoagulanı Antinükleer antikor Antikardiolipin antikorlarAntifosfolipid sendromu, SLE Kan biyokimyasınon-ketotik hiperozmolar hiperglisemi Tiroid fonksiyon testleritirotoksikoz Serum kalsiyum, parathormonhipokalsemi,.. Bakır, seruloplazmin ve 24 st’lik idrarda bakırWilson hastalığı ASO, CRP, anti-DNAaz B titreleriSydenham koresi, 10%(-) Soy ağacıDNA analiziHuntington, SCA1,2,17 ve DRPLA,... Gebelik testi, HIV, 24 st’lik idrar-BOS/organik amino asitler EEG, BT, MRG } Nöroakantositoz } SLE

Kore Nedenleri Tirotoksikoz Serebrovasküler hastalıklar (vaskülit, iskemik/hemorajik inme, subdural hematom) Çeşitli tıbbi durumlar Tirotoksikoz Hipoparatiroidizm Addison hastalığı Hipokalsemi Hipomagnezemi Polisitemia vera Karaciğer sirozu SLE Ansefalitis letarjika Aminoff, Greenberg, Simon. Clin Neurol,1996 Sydenham koresi Gebelik koresi Kalıtsal Huntington hastalığı Selim kalıtsal kore Wilson hastalığı Paroksismal koreoatetoz Ailevi kore-akantositoz Serebral felç (perinatal anoksi, kanama, kernikterus,.) İlaçlara bağlı (Li, DFH, doğ. k.hapı, L-dopa vs, nöroleptikl) Subtalamik nük. Lezyonl.

Sydenham Koresi A grubu streptokoklara karşı gelişen antikorlar beyin korteksi,bazal gangliyonlar & serebellum dokusuyla çapraz reaksiyon yapar Kızlarda x2 fazla/ARA’te%10-30 sıklıkta Romatizmal ateş-kore arası 2-9 ay Kore 4-6 hafta sürer%20 olguda tekrarlar Sedimentasyon, CRP, bazen ASO Antistreptokinaz, antinöronal antikorlar Romatik B hücresi allojeni D8/17 (+) Gilroy. Basic Neurology, 2000 veya küçük damar vasküliti olur

Hemiballismus Proksimal döndürücü, savurucu, şiddetli hareketlerdir Uykuda kaybolur Subtalamik nükleus lezyonlarında olur Talamusa gabaerjik inhibisyon azalmıştır Orta-ileri yaşlarda, sıklıkla beyin-damar hastalıkları, DM ve hipertansiyona bağlı gelişir Na-valproat, atipik nöroleptikler 2-7 gün içinde etki gösterirler Jancovic&Tolosa,1998

Subtalamik Çekirdek Lezyonları Gpi/SNr aktivitesi azalır VA/VL talamus üzerinde inhibisyon azalır Talamokortikal eksitasyon artar Kore / Ballismus

Sağ STN’ta hematomu olan 66yK Sol hemiballismus Sağ GPi pallidotomi

Miyoklonus Ani, hızlı, seğirme benzeri kas kasılmalarıdır Spontan olabilir Duysal uyarı ya da hareketle başlatılabilir EMG: 50-100 msn süren çakma

Miyoklonus Nedenleri Fizyolojik Noktürnal Hıçkırık Esansiyel miyoklonus Epileptik miyoklonus Semptomatik miyoklonus Dejeneratif hastalıklar Dentatorubrotalamik atrofi Lafora cismi gibi depo hastl Wilson hastalığı Huntington hastalığı Alzheimer hastalığı Enfeksiyöz hastalıklar Creutzfeld-Jacob hastal. AIDS demans kompleksi Subakut sklerozan panansefalit Metabolik bozukluklar İlaç zehirlenmesi: penisilin, antidepresan, antikonvülsan.. İlaç kesilmesi: etanol, sedatifler Hipoglisemi Hiperosmolar nonketotik hiperglisemi Hiponatremi Karaciğer ansefalopatisi Üremi Hipoksi Aminoff, Greenberg, Simon. Clin Neurol,1996

Distoni Parkinson hastalığından sonra en sık görülen hareket bozukluğudur İstemsiz gelişen sürekli kas kasılmaları etkiledikleri vücut bölgesini döndürür, tekrarlayıcı hareketlere / anormal duruş şekline yol açar Agonist ve antagonist kaslar aynı anda kasılır

Distonik Kasılmalar Yavaş veya hızlıdır ancak hareketi oluşturunca sürekli hal alır Yönü sabittir ya da bir duruş biçimine yol açar Bir ya da çok vücut bölgesini etkiler İstemli hareket, stres & yorgunlukla artar Dinlenme & uykuda azalır Dokunma veya proprioseptif hilelerle azalır

Distoninin Fizyopatolojisi PET çalışmaları *DYT1 taşıyıcılarında lentiform nükleus serebellum suplemanter motor kortekste artmış metabolik *DYT1 hastalarında talamus serebellum mezensefalonda aktivite gösterir

Distoninin Fizyopatolojisi suplemanter motor kortekste PET *DYT1 taşıyıcılarında lentiform nük. serebellum suplemanter motor kortekste artmış aktivite çalışmaları *DYT1 hastalarında talamus serebellum mezensefalonda metabolik gösterir

DİSTONİDE HAREKET TİPLERİ Miyoritmi Atetoz Torsiyon spazmı Distonik tremor Miyoklonik distoni

Distonilerin Sınıflandırılması Merrit’s Neurology, 2000 Başlangıç yaşına göre - Çocukluk: 0-12 yaş - Gençlik : 13-20 yaş - Erişkin : 20 < yaş Etyolojiye göre - Primer - Distoni “artı” - Sekonder (semptomatik) - Heredodejeneratif hastalıklar

CTF HAREKET BOZUKLUKLARI BİRİMİ DİSTONİ SERİSİ Hülya Apaydın, Sibel Özekmekçi

Distonilerin Sınıflandırılması Vücut dağılımına göre - Fokal - Segmental *Kraniyal *Aksiyal *Brakiyal *Krural - Mültifokal - Jeneralize - Hemidistoni

Primer Distoniler Primer jeneralize Primer fokal “Zirve” yaşları 12.58.2 45 Başlangıç %95 bir kol/bacak Üst taraf Seyir Jeneralize (%50-90) Fokal/segmental Progresyon Hızlı Yavaş Spontan remisyon Seyrek Sık Kalıtım şekli OD OD Penetrans %30-40 ~%25 Gen Mutasyonu DYT1 DYT2, DYT4 (9q34,GAG delesyonu) DYT6 (8p21q22) DYT7(18p)

Askenazi Yahudisi olan (AJ) ve olmayan (NJ) bireylerde DYT1 % 82 Erken-başlangıçlı DYT1 DYT1 atalardan kalıtılmış Yaşlar 1-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60> - % 53 Erken başlangıçlı DYT1 DYT1 vericiden çok çoğul DYT1 mütasyonları Yüksek oranda erken başlangıçlı olgular DYT1 GAG eksilmesine bağlı değil Erken başlangıçlı DYT1 olmayanlar DYT1 gibi davranıp yaygın distoniye dönüşebilir 1-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60> Yaşlar

Erken uzuv başlangıçlı PTD Torsin A DYT2 - OR Erken başlangıçlı DYT3 # ●: primer Loküs Kalıtım Fenotip Gen ürünü DYT1 9q34 OD Erken uzuv başlangıçlı PTD Torsin A DYT2 - OR Erken başlangıçlı DYT3 Xq13.1 XR Filipin-distoni parkinsonizm DYT4 Fısıltılı (adduktor) disfoni DYT5 14q22.1 DRD / parkinsonizm GCH1 DYT6 8p Karışık DYT7 18p Erişkin servikal DYT8 2q33-35 PDC/PNKD DYT9 1p21 Epizodik koreoatetoz / ataksi + spastisite DYT10 16 PKK / PKD (EKD1 & 2) DYT11 7q21 Miyoklonus distoni Sarkoglikan DYT12 19q Hızlı başlangıçlı distoni parkinsonizm DYT13 1p36 Servikal / kraniyal / brakiyal DYT14 14q13 DRD Çingenelerde Lubag

Kranioservikal Distoniler Spazmodik tortikollis Anterokollis Retrokollis Laterokollis Blefarospazm Oromandibüler distoni Meige sendromu Larenjeal distoni

k k k k Birçok hastada bu postürler birarada görülür

Boyun Anatomisi: “Ön üçgen”

Boyun Anatomisi: “Arka Üçgen”

Boyun Anatomisi: Arka Grup Kaslar

Sekonder Distoni İşaretleri Merrit’s Neurology, 2000 Etiyolojik faktör öyküsü : travma (kafa/periferik), ansefalit, toksine maruz kalma, doğumda anoksi Nörolojik anormallik bulgusu: demans, nöbetler, ataksi, parezi, spastisite, amiyotrofi, göz bulgusu, parkinsonizm İstirahatte başlama Konuşma bozukluğunun erken başlaması Hemidistoni / Erişkinde bacak distonisi Anormal beyin görüntülemesi/Lab. bulgusu Yalancı güçsüzlük vs. gibi psikojen etyoloji

Distoniye Yol Açan Heredodejeneratif Hastalıklar Weiner WJ, Lang AE Distoniye Yol Açan Heredodejeneratif Hastalıklar Weiner WJ, Lang AE. Mov. Disord 1989 Dejeneratif Bozukluklar Parkinson hastalığı Mültipl sistem atrofi Huntington hastalığı PSF Kortikobazal gang.dej. Lubag Pallidal dejenerasyon Hallervorden Spatz Nöroakantositoz Ataksi telanjiektazi Hızlı baş.distoni-Pizm Metabolik Bozukluklar Wilson hastalığı Aminoasidüriler Metakromatik lökodis. Seroid lipofüsinozis Jüvenil distonik lipidoz Gangliyosidozlar Lesch-Nyhan sendr. Leigh hastalığı Mitokondriyel hastl. Ailevi bazal gang.kal.

Hallerworden-Spatz

Sekonder Distoni Nedenleri Hipoksi Beyin tümörü Arka çukur tümörleri Beyin sapı lezyonu (pontin miyelinoz) Servikal med.sp lezy. Lomber kanal stenozu Periferik hasar Elektrik çarpması Mültipl skleroz İlaç/toksinlere bağlı Metabolik/psikolojik Perinatal beyin hasarı: Atetoid beyin felci, geç başlay.distoni, pakigiyri Ansefalit,enfeksiyonl. postenf: Reye sendr, SSPE, arı sokması, HIV, Creutzfeldt-Jacob, Kafa travması Talamotomi Pr.antifosfolipid send. Fokal beyin dam.hasarı AVM

Nöroleptiklere bağlı Tardiv Diskinezi Distoni

Dopamin Reseptörlerini Bloke Ederek Sekonder Distoni Yapan İlaçlar Asetofenazin Amoksapin Klorpromazin Flufenazin Haloperidol Loxapin Mezoridazin Metaklopramid Molindon Perfenazin Piperasetazin Proklorperazin Promazin Prometazin Tietiylperazin Tioridazin Tiotiksen Trifluoperazin Triflupromazin wemove.org, 2001

DİSTONİ Çocukluk Çağı Erişkin Dönemi Akut Kronik Akut Kronik İlaçlar Keiser-Fleischer Simetrik Asimetrik Lokalizasyon Blefarospazm OMD Var Yok Spazmodik disfoni Wilson Hast. Aile Öyküsü Yazıcı krampı Spazmodik Var Yok tortikollis Diğer nörolojik bulgu Perinatal Posttravmatik Var Yok Ansefalitik İTD İlaçlar MR (+) MR (-) Fokal distoni Kafa travması Dopa yanıtlı distoni Toksinler Juvenil Parkinsonizm OR Parkinsonizm* DİSTONİ i.v.Akineton ile düzelir İlaçlar Wilson Huntington Vasküler

DYT5: Dopa-yanıtlı Distoniler Jancovic, Tolosa. PD&Mov Disord,1998 OD geçişli, 14q, GTP-CH1 geni En sık 4-8 yaşında (kız/erkek: 2-3/1) Distoni alt ekstremiteden başlar erişkin çağda parkinsonizm gelişir Diurnal variyasyon: sabah semptomsuz DA nöronları sağlam,sentezi bozuktur L-dopa yarar sağlar/uyku yarar sağlar OR, 11p15, Tirozin hidroksilaz (TH) geni Ayak distonisi, 40 yaş >parkinsonizm L-dopa ihtiyacı giderek diskinezi gelişir

DOPA-YANITLI DİSTONİLER TİROZİN Tirozin hidroksilaz (11p15),OR kofaktörü BH4 LEVODOPA BH4 (tetrahidrobiyopterin) biyosentezinde 1. basamağı katalize eden GTPCH1 “guanozin trifosfat siklohidrolaz 1” geninde heterozigot mutasyonlar (14q) OD 2. basamağı katalize eden 6-piruvoyl-tetrahidropterin sentaz eksikliği

Fenilalanin Yükleme Testi Tirozin hidroksilaz Triptofan hidroksilaz & Fenilalanin hidroksilaz’ın kofaktörü olan tetrahidrobiopterin kusurunu belirlemek üzere yapılır DYD olan hastalarda anlamlı derecede yüksek fenilalanin/tirozin oranı vardır

DYD DYT1 - Var 6 (süt ç. 6. dekad) 13 (4 - 44) Buluğ (7-58) Cinsiyet Jüvenil PH / Parkin Ort. başlangıç yaşı 6 (süt ç. 6. dekad) 13 (4 - 44) Buluğ (7-58) Cinsiyet K > E K = E İlk belirti Bacak>kol/gövde, aksiyon distonisi, yürüme Kol/bacak>aksiyon distonisi, bazen gövde/boyun Ayak distonisi, parkinsonizm Gün içi dalgalanma Sıklıkla çarpıcı Nadir Olabilir, çok belirgin değil Bradikinezi Var, hafif olabilir - Var Postüral kararsızlık LD yanıtı Daima çok iyi Sürekli değil, çarpıcı değil İyi-orta, zamanla diskineziler +/- BOS F-dopa PET Normal Azalmış Kalıtım OD, düşük penetrans OR Gen GCH1 Heterozigot mütasyl. TH “Compound” hetero/homozigot “ DYT1 GAG eksilme mütasyonu heterozigot Parkin mutasyonu hetero/homozigot Prognoz Tedaviyle normal İlerleme sonrası sabit seyir Orta derecede ilerleme HVA Biopterin Neopterin =

PKD PNKD PED Atak sıklığı Başlama yaşı 5-15 (1-35) <5 (0-25) 2-20 Kalıtım OD, sporadik OD Atak süresi <5 dakika Dakika-saatler 5-30 dakika Atak sıklığı 100/gün; 1/ay 3/gün; 2/ yıl 1/gün; 1/ay Eşlik eden özellikler Distoni, kore, epilepsi Kore, distoni, ataksi Distoni, kore Asimetri ++ + Atakları baskılayabilme +++ Tetikleyici, kolaylaştırıcı unsur Ani hareket, irkilme, hipervantilasyon, yorgunluk, stres Alkol, kafein, egzersiz, heyecan Uzamış egzersiz, stres, kafein, yorgunluk Tıbbi tedavi DFH, KMZ, FB, Asetazolamid Klonazepam, oksazepam Kadın / Erkek 4:1 3:2 1:2 ?

DİSTONİ TEDAVİSİ GENEL YAKLAŞIMLAR Primer DT : semptomatik Sekonder DT: altta yatan nedene yönelik Medikal tedavide deneme-yanılma yöntemi uygulanır Tedavi seçiminde yaş, anatomik dağılım, DT şiddeti belirleyicidir Cerrahi tedavi son seçenektir

Antidopaminerjik ilaçlar: Yan etki tardif diskinezi DİSTONİ TEDAVİSİ Dopaminerjik ilaçlar: DYD’de etkili, Jeneralize DT’li çocuklarda ilk ilaç Erişkin DT’lerinde denenebilir Antidopaminerjik ilaçlar: Yan etki tardif diskinezi Antikolinerjikler Jeneralize DT ilk 5 yıl/diğer DT biperiden 40mg/gün,triheksifenidil 80-120 mg/gün i.v.akut yarar varsa oral ted’den yarar görecektir Benzodiazepinler Baklofen: 40-180 mg/gün ,seçilmiş olgularda i.t. Lidokain/Meksiletin Antikonvülsanlar Botulinum A toksini

Antidopaminerjik ilaçlar Atipik nöroleptikler: klozapin, ketiapin Dopamin depletörleri: tetrabenazin, rezerpin Nöroleptikler : haloperidol, pimozid vb.

Distoni Cerrahisi Ablasyon ameliyatları: Talamotomi: VİM nükleusuna/DYT1 mutasyonu varsa iyi sonuçlar Pallidotomi: Gpi, PV kısmına, bilateral. Yararlı etki 3. ay başlar, zamanla artar Periferik cerrahi: BFS, tortikollis, spazmodik disfonide

Hemifasiyal Spazm

DYD (DYD5) DYT1 - Var 6 (süt ç. 6. dekad) 13 (4 - 44) Buluğ (7-58) Jüvenil PH / Parkin Ort. başlangıç yaşı 6 (süt ç. 6. dekad) 13 (4 - 44) Buluğ (7-58) Cinsiyet K > E K = E İlk belirti Bacak>kol/gövde, aksiyon distonisi, yürüme Kol/bacak>aksiyon distonisi, bazen gövde/boyun Ayak distonisi, parkinsonizm Gün içi dalgalanma Sıklıkla çarpıcı Nadir Olabilir, çok belirgin değil Bradikinezi Var, hafif olabilir - Var Postüral kararsızlık LD yanıtı Daima çok iyi Sürekli değil, çarpıcı değil İyi-orta, zamanla diskineziler +/- BOS F-dopa PET Normal Azalmış Kalıtım OD, düşük penetrans OR Gen GCH1 Heterozigot mütasyl. TH “Compound” hetero/homozigot “ DYT1 GAG eksilme mütasyonu heterozigot Parkin mütasyonu hetero/homozigot Prognoz Tedaviyle normal İlerleme sonrası sabit seyir Orta derecede ilerleme HVA Biopterin Neopterin =