OSTEOPOROSİSİN ENGELLENMESİNDE BİFOSFONAT KULLANIMI Prof Dr M Tamer MUNGAN Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD ISPARTA

Fraktür Vücutta meydana gelen kemik kırıklarının ancak %30 kadarında Kemik Mineral Dansiometrisi ve onun varyasyonlarının etkili olduğu, diğer kısmından (%70) diğer sebeplerin sorumlu olduğu bildirilmektedir. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2000; 11:192-202. Kaptoge S, et al. the European Prospective Osteoporosis Study. Bone 2005; 36:387-398 Runge M, Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for multifactorial interventions. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5:127-134..

Osteoporozun Güncel Tanımı Source: Osteoporozun Güncel Tanımı Review: Osteoporoz hastayı artan kırık riskine maruz bırakacak düzeyde kemik gücünde azalmayla karakterize bir iskelet hastalığıdır. Kemik gücü kemik dansitesi ve kemik kalitesinin bileşimidir. Reviewer Memo: Normal kemik Osteoporoz NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001 Slide Modified: Memo:

Kemik Kalitesi Unsurları Source: Kemik Kalitesi Unsurları Review: Mimari Makromimari (kemik geometrisi) Mikromimari (trabeküler konektivite ve şekil) Kemik turnoverı Rezorpsiyon Formasyon Materyal özellikleri Kolajen özellikleri (çaprazbağlar) Mineralizasyon (derece ve heterojenite) Mikrohasar (mikroçatlaklar) Reviewer Memo: Chesnut III CH. J Bone Miner Res 16:2163-2172, 2001 NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95;2001 Slide Modified: Memo:

Primer Osteoporoz TİP 1 OSTEO. TİP 2 OSTEO. (postmenepozal) (senil) Kadın/erkek 6/1 2/1 Yaş 51-65 >70 Kemik tutulum Trabeküler kortikal/trabeküler Kırık bölgesi Vertebra/radius Kalça Kemik kaybı Hızlı Yavaş PTH N,↓ ↑ Serum Ca N N İdrar Ca ↑ N Ca emilimi ↑ ↓ D vit metabo İkincil bozuk Birincil Bozuk Segonder Osteoporoz

OSTREOPOROZ(1) Sistemik iskelet hastalığıdır. Kemik dokusunda; Kayıp, Dağılımında bozukluk, Yapısında bozukluk, Kemikte kırık olmayıncaya kadar herhangi bir semptom vermeyebilir. Beyaz Irk menopozal kadınların: hayatları boyunca en az bir kez osteoporotik kırık riski: %40 Normal Kemik Osteoproz Deformasyon Kırık N Engl J Med 2010;363:2027-35.

OSTREOPOROZ(2) Osteoporotik kırıklar; yüksek mortalite ve morbidite nedenidir. Kalça kırıkların sonrasında, %50 olguda kalıcı bozulmuş mobilite %25’inde yardıma gereksinin sekeli kalabilmektedir. Kırık sonrası ilk 3 aydaki mortalite riski:%5-8 Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2010;17:25-54. Haentjens P, Magaziner JS, Colon- Emeric CS, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med 2010; 152:380-90.

OSTREOPOROZ(3) Estrogen yetmezliği “nuclear factor κB ligand (RANKL)” artışı “osteoclast cell-surface receptor nuclear factor κB (RANK)” artışı Osteoklast proliferasyonu ve matür Osteoklast diferansiyasyonunda artış Kemik turoverinde artış ve Rezorbsiyon Khosla S. Pathogenesis of osteoporosis. In: Robertson RP, ed. Translational endocrinology & metabolism: osteoporosis update. Chevy Chase, MD: The Endocrine Society, 2010:55-86. Hofbauer LC, Schoppet M. Bone biology underlying therapeutic approaches. In: Robertson RP, ed. Translational endocrinology & metabolism: osteoporosis update. Chevy Chase, MD: The Endocrine Society, 2010:117-48.

OSTEOPOROZ Vertebral Osteoporoz

OSTEOPOROZ(2)

EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study)

Osteoporoz prevensiyonu-Tedavisi Farmakoterapi (Antiresorptif ve Anabolikler) Osteoporozun Sekonder Nedenleri (İlaç ve Hastalıklar) Yaşam Biçimi Değişiklikleri (Beslenme, Fiziksel Aktivite, ve Düşmenin Önlenmesi) Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville, MD, 2004.

Osteoporoz Tedavisinde Kullanılan Ajanlar HRT SERM Kalsitonin Bisfosfonat Alendronat Risedronate Ibandronate Etidronat Didronat Zolendronat Diğer……. Paratiroid hormon (PTH) Strontium ranelate ……………………………………….

F. Lazar Jr. et al. / Maturitas (2006), Aug 7 WHI’dan Sonra % HRT veren ↑ 1 ↔ 20 ↓ 51 HRT kesen 0.3 HRT doz azaltan 63 CEE kesen/azaltan 23 MPA kesen/azaltan 25 Diğer Rv önerenler Tibolon, SERM,bifosfanat 55 Oral yol dışında veren Alternatif tedavi 46 F. Lazar Jr. et al. / Maturitas (2006), Aug 7

Postmenopozal Osteoporozda Tedavi Yaklaşımları Vasomotor SemptomlarıBitmiş Kırık Yok Sıcak Basması Dönemi Kırık Var * Raloksifen Teriparatid ET/EPT Bifosfonatlar Therapeutic Management of Postmenopausal Osteoporosis (Animated slide) This slide portrays the current therapeutic options for the prevention and/or treatment of postmenopausal osteoporosis. The x-axis shows the age, stage of being at risk for or having osteopenia/osteoporosis and the bone mineral density (BMD). The dotted line represents increasing risk of fracture as a function of both age and BMD. The greater one’s age and/or the lower the BMD, the greater the risk for an osteoporotic fracture. The first rectangular area represents the perimenopause/early menopause when the woman is experiencing vasomotor symptoms, especially hot flashes. The therapeutic treatment for this time period may be ERT/HRT to relieve these symptoms. The second rectangular area represents the period of time when the woman is past vasomotor symptoms but has not yet sustained a fracture. After the woman passes through the period of vasomotor symptoms, the primary health concerns become longterm health maintenance. For most women past menopause, the three most common health concerns are osteoporotic fracture, breast cancer and cardiovascular disease. In this context, agents that act on the bone only, may not be as favorable as agents that have a broader profile. There are other options as well, including the bisphosphonates, which are indicated for both the prevention and treatment of osteoporosis. Calcitonin is indicated for treatment of postmenopausal osteoporosis in women 5 years past menopause. The third rectangle represents the stage when the postmenopausal woman has severe osteoporosis. She may be older, has already fractured and has a very low BMD. This is where teriparatide may be an excellent option for treatment of severe osteoporosis. Raloxifene, the bisphosphonates and calcitonin are also options for treatment. Kalsitonin AGE Riskli/Osteopeni Osteoporoz Şiddetli Osteoporoz OP EVRESİ Daha düşük Daha yüksek T-Skoru -2.5 BMD * Yaşla artan kırık riski

North American Menopause Society (NAMS) Osteoporoz Tedavi Rehberi 2010 Osteoporoz için ilaç tedavisi uygulanacak grup: Vertebral ve kalça kırığı olan tüm postmenopozal kadınlar T skoru <-2,5 olan postmenopozal kadınlar T skoru; -1,5 - -2,5 arası olan ve FRAX risk skorlamasına göre, 10 yıllık kırık riski, vertebral-kalça-omuz ve ayak bileği için %20, kalça için %3 olarak hesaplanmış olan Bifosfonat’lar ilk seçenek ajanlardır. Antirezorbtif ve anabolik tedavilerin kombine edilmesine yönelik veriler yeterli değildir. Uzun süreli tedavi gerektirir. Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: 2010 Position Statement of The North American Menopause Society ,Menopause. 2010;17(1):25-54

WHO FRAX risk faktörleri Yaş Cinsiyet BMI (boy-Kilo) Düşük Femur boynu BMD Önceden fraktür yatkınlığı Ailesel kalça kırık öyküsü Sıgara kullanımı Uzun süreli glukokortikoid kullanımı Romatoid artrit Segonder osteoporosisin diğer nedenleri Alkol alınımı(günde 2 üniteden fazla)

Osteoporoz:Bifosfonat (1) Bifosfonatlar; “Kemik Rezorbsiyonunu engelleyerek “ kemik kırıklarını azaltırlar. Moleküler yapısı “P-C-P” olup, C ile bağlı 2 yan zincir (R1-R2) yapısıyla natural pyrofosfad “P-O-P” yapısına benzer

Osteoporoz:Bifosfonat (2) Bifosfonad Osteoporoz:Bifosfonat (2) R1: Kemiğe bağlanma afinitesi R2: Anti-rezorbsiyon potansiyeli Alendronat, İbandronat, Risendronat, Zoledronat R2 yan zincirinde “Nitrogen” içerir ve antirezorbtif-antifraktür etkinliği arttırılmıştır. R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?. Q J Med 2011; 104:281–300

The majority of the bisphosphonates that have been used in humans have a hydroxyl group in the R1 position. The R2 side chain is more variable in structure HAP adsorption affinity constants for the bisphosphonates under experimental conditions of growth

J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010. FDA: Bifosfonat Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.

R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88

Bifosfonat: Kullanım şekli & dozları Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.

Bifosfonat Jenerasyon Antiresorptiv etki 1. Jenerasyon Etidronat 1 Klodronat 10 2. jenerasyon Tiludronat Pamidronat 100 Alendronat 100-1000 3. Jenerasyon Risedronat 1000-10.000 Ibandronat Zoledronat 10.000 -

Bifosfonat:ETKİNLİK Kemikte, hidroksiapatit mineral fazında birikmeye başlar Bu birikim özellikle aktif kemik rezorbsiyonunun olduğu yerde yoğun olur. İçerdiği Nitrogen yapı ile, “osteoklastik aktiviteyi enzim bazında engeller” (farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS)).

Bifosfonat: Etkinlik Murray J. Favus,.Bisphosphonates for OsteoporosisN Engl J Med 2010;363:2027-35.

Bifosfonat: Etkinlik Kemiğe Bağlanma Afinitesi zoledronate> alendronate > ibandronate > risedronate Osteoklastik aktivite azaltıcı etki zoledronate > risedronate > ibandronate>alendronate Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617–627. Lawson MA, et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2010;92(1):149–55 Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235–242. Dunford JE, et al. J Med Chem. 2008;51(7):2187–2195. Pazianas M, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 325–343

Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar In the Fracture Intervention Trial (FIT) N=2027 postmenepozal olgu Yüksek kırık riski olan,En az bir vertebral kırığı olan Femur boynunda düşük kemik dansiteli Randomizasyon: Grup 1 :plasebo Grup 2:Alendronat 36. ay sonrası değerlendirme : (en az bir veya daha fazla vertebral yeni kırık ) Plasebo grup : %15 Aleandronat grup: %8 (Yeni kalça kırığı) Plasebo : %2,1 Aleandronat : %1,1 İlk 24 ay 5mg/gün Sonraki 12 ay 10mg/gün P=0,001 P=0,01 Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348:1535-41.

Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar In the Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) trial N=2458 postmenopozal olgu En az bir vertebral kırğı olan, Lunbar vertebra T skoru <-2 Randomizasyon: Grup 1 :plasebo Grup 2:Risedronat 3 yıl (36 ay)sonrası değerlendirme : (yeni vertebral kırık açısından) Plasebo :%16,3 Risedronat :%11,3 *Risedronat alan grupta kalça kırığı azalmıştır 5mg/gün P=0,003 Harris ST, et al . Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial JAMA 1999;282:1344-52.

Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly trial (HORIZON): N=7765 postmenopozal olgu T skor <-2,5 veya vertebral kırık(+) ve T skor <-1,5 Randomizasyon: Grup 1 :plasebo Grup 2:Zoledronik asid 36. ay sonunda Değerlendirme (yeni vertebral kırık açısından) Plasebo :%10,9 Zoledronik asid :%3,3 (Yeni kalça kırığı) Plasebo :%2,5 Zoledronik asid :%1,4 5mg 0.,12.,24 aylarda P=0,001 P=0,001

eValuation of Ibandronate Efficacy (VIBE) database fracture study Aylık İbandronat alan(N:7345) ve Oral Alendronat veya Risedronat alan(N:56.837) olgular “post-marketing surveillance data” Kalça kırığı, non-vertebral kırıklar ve diğer kırıklar açısından gruplar arası fark yok. VERTEBRAL kırık açısından Ibandronat grubunda anlamlı azalma vardır (RR:0,36, CI%95 CI:0,18-0,75) Harris ST, et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly bisphosphonates: the eValuation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study. Bone 2009; 44:758–65.

RisedronatE and ALendronate (REAL) cohort study “post-marketing surveillance data” Retrospektif study Haftada bir Alendronat veya Risedronat verilen >65 yaş PMO olgularda kırık değerlendirmesi(1. yıl) Non-vertebral ve kalça kemik kırığı, Risendronat alan olgularda (Alendronat alanlara göre), belirgin azalmıştır. Non-vertebral kırık %2 %2,3 (P:0,03) Kalça kırığı %0,4 %0,6 (P:0,01) Silverman SL, et al. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study. Osteoporos Int 2007; 18:25–34.

Bifosfonad tedavisinde: “number needed to treat (NNT)” NNT: Bir yeni kırığın engellenmesi için, Belirli bir süre içinde alınması geren ilaç Absolut Risk azalmasının tam tersidir. Zoledronik asit NNT:14 (vertebral kırık- 3 yıl) Alendronat Risedronat NNT:91 (Kalça kırığı-3 yıl) Zoledronik asit Ringe JD, Doherty JG. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat. Rheumatol Int 2010; 30:863–9. Christensen PM, Kristiansen IS. Number-needed-to-treat (NNT)–needs treatment with care. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99:12–6.

Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar Randomize Plasebo-Kontrollü oral diğer Bifosfonadlarla yapılan diğer çalışmalar: (İbandronat, Klodronat, Etidronat) Yeni vertebral kırık riskinin azaldığı, Kalça kemiği kırığı üzerine etkilerinin ise henüz tam olarak ortaya konamadığı şeklindedir. Pamidronat ile ilgili postmenepozal osteoporozda kalça kırıklarını azalttığına dair plasebo-kontrollü çalışma henüz yoktur. Chestnut CH III, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-9 McCloskey E, et al. Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or secondary osteoporosis: results of a doubleblind, placebo-controlled 3-year study. J Bone Miner Res 2004;19:728-36. Wells GA,,et alEtidronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD003376.

Alendronat FIT-1 FIT-2 Flex Vertebral Kırık (relatif risk) 0.53 (0.41-0.68) 0.56 (0.39-0.80) 0.86 (0.60-1.22) RRR %46 %44 Kalça 0.49 (0.23-0.99) 0.79 (0.43-1.44) 1.02 (0.51-2.10) %50 Diğer Kırık 0.80 (0.63-1.01) 0.88 (0.74-1.04) 1.00 (0.76-1.32) R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?. Q J Med 2011; 104:281–300

Risedronat VERT-NA VERT-MN HIP Vertebral Kırık (relativ risk) 0.59 (0.43-0.82) 0.51 (0.36-0.73) - RRR %30 %37 Kalça 0.7 (0.6-0.9) %28 Diğer Kırık 0.6 (0.39-0.94) 0.97 (0.44-1.04) 0.8 (0.7-1) %38 R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?. Q J Med 2011; 104:281–300

National Institute for Health and Clinical Excellence , 2011 Vertebral Kırık Kalça Kırığı Non-vertebral kırık Alendronat RCT:4 N=7039 RR:0,56 (CI:0,46-0,68) RCT:3 N=7931 RR:0,62 (CI:0,43-0,98) RCT:6 N=9973 RR:0,81 (CI:0,68-0,97) Etidronat N=341 RR:0,40 (CI:0,20-0,83) RCT:2 N=180 RR:0,50 (CI:0,05-5,34) N=410 RR:1,04 (CI:0,65-1,69) Risedronat N=2301 RR:0,61 (CI:0,50-0,75) N=11.770 RR:0,74 (CI:0,59-0,93) RCT:5 N=12.399 RR:0,56 (CI:0,64-0,91) National Institute for Health and Clinical Excellence , 2011 www.nice.org.uk

IBAN ve ZOL Bone (IBAN) HORIZON-PFT HORIZON-RFT Vertebral Kırık (relativ risk) 0.30 (0.24-0.38) 0.54 (0.32-0.92) RRR %62 %69 %55 Kalça - 0.59 (0.42-0.83) 0.70 (0.41-1.19) %44 Diğer Kırık 0.75 (0.64-0.87) 0.73 (0.55-0.98) %25 %28 R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?. Q J Med 2011; 104:281–300

RRR

Bifosfonat:Anti osteoporotik Etkinlik(1) İlk 3 yılda klinik etkinlik: 4 Nitrojen içeren bifosfonatlar(Aleandronat, Risendronat, İbandronat,Zolendronat), USA ve Avrupada bu endikasyonla ruhsatlandırılmıştır. İlk 3 yıl içinde kullanımının yararlı olduğu bildirilmektedir. Halen; Klodronate, Pamidronate, Tiludronate, Neridronate, Minodronate, ve Olpadronate; osteoporozda kullanılmakla beraber, bu konuda lisans almamıştır. Aledronat, Risedronat ve Zoledronik asitin vertebral ve non-vertebral kırıklar üzerinde etkisi RCT ile gösterilmiştir. İbandronatın vertebral kırıklar üzerinde azaltıcı etkisi gösterilmişken, nonvertebral kırıklarda bu etki net değildir.

Bifosfonat:Anti osteoporotik Etkinlik(2) Uzun dönem (>3 yıl) Klinik etkinlik; Alendronat kullanımının 5 yıl süreden sonra devam edilmesi ile , kırık üzerinde anlamlı azaltıcı etkisi yok. Black DM, et al. (FLEX study). JAMA. 2006;296:2927–2938 Ensrud KE, et al. (FIT Study). J Bone Miner Res. 2004;19:1259–1269. Risedronatın, 5-7 yıl süre ile kullanılması etkinliğini arttırmıyor. 3. yılda ksildikten sonrada etkinlik 7. yılda devam ediyor. Mellström DD, et al. Calcif Tissue Int. 2004;75:462–468 Zoledronat; uzun dönem etkileri ile yeterli çalışma yortur. Ancak tedavide 36 ay sonrasında etkinliğini devam ettirdiği gösterilmiştir. Grey A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):538–544. . Alendronat ve Zolendronik asit etkinliği uzun dönemdede sürüyor !

Etkinli: Osteoporotik bölge ve Süre R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88

Etkinli: Osteoporotik bölge ve Süre R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88

Bifosfonat tedavisinde Sorular? Ne kadar süre ile kullanılacak? İlaç kesildikten sonra Osteoporozum ne olacak? Bifosfonat’ların osteoporoz tedavisinde anabolik parathormon tedavisine etkisi nedir? Bifosfonat’lar “T skor osteoporosis” olmayan olgularda fraktür riskini azaltırmı?

Kullanılan İlaç tipine göre Kullanım Süresi ? Kısa Süreli (3yıl) Uzun Süreli (5-10 yıl) Sürekli Yan etkiler ? Daha fazla yarar? “Frozen bone” ? Bireyselleştirilme Kullanılan İlaç tipine göre Yarar/Zarar ilişkisi

Parsiyel Tedavi Devamlı Tedavi Kemik kitlesinde kazanç sağlandıkça tedavinin devam etmesi önerilebilir ?

Bifosfonat: aralıklı tedavi seçeneği Hasta Kırık Riski Önerilen Tedavi Süresi Önerilen İlaç Bırakma aralığı ”Drug Holiday” Düşük Tedavi nadiren gerekli - Hafif Artmış 5 yıl BMD de kırık riski artmadıkça önerilmiyor Orta derecede Artmış 5-10 yıl 2-3 yıl ara, BMD ‘e Kırık riski olursa Yüksek Risk 10 yıl 1-2 yıl, BMD de kırık riskinde artış, Alternatif tedaviler verilebilir * Kuvvetli bağlanma özelliği olan ajanlarda(zoledronik asid, Alendronat) aralık daha uzun, Daha kısa olanmlarda(Risedronat, İbandronat) daha kısa tutulur. Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.

Bifosfanat: Veriliş yolu/ tölaribilite ORAL/Gün Haflalık Aylık Alendronat %30 (10mg) %29,3 (70mg) - Risedronat %30 (5mg) Benzer (35mg) Benzer (150mg ) İbandronat Benzer (2,5mg) Benzer (150mg) Rizzoli R, et al. J Bone Miner Res 2002:17;1988-1996 Cryer B, et al. Alimet Pharmacol Ther 2005:21;599-607 Harris ST, et al. Curr Med Res Opin 2004:20;754-64 Delmas PD, et al. Bone 2008:42;36-42 KOMPLİANS: N=14 RCT 1. yıl kullanım ı: %81-100 3. yıl kullanımı : %51-89 National Institute for Health and Clinical Excellence , 2011 www.nice.org.uk

Why Do Women Reject Bisphosphonates for Osteoporosis Why Do Women Reject Bisphosphonates for Osteoporosis? A Videographic Study Elizabeth A. Scoville1, Paula Ponce de Leon Lovaton2, Nilay D. Shah3,4, Laurie J. Pencille3, Victor M. Montori

Why Do Women Reject Bisphosphonates for Osteoporosis Why Do Women Reject Bisphosphonates for Osteoporosis? A Videographic Study Elizabeth A. Scoville1, Paula Ponce de Leon Lovaton2, Nilay D. Shah3,4, Laurie J. Pencille3, Victor M. Montori

Bazı Bifosfonatlarda; IV uygulamalar daha etkin

“MOTION” Study “Monthly Oral Therapy with Ibandronate for Osteoporosis Intervention” Aylık Ibandronat tedavisinin(150mg), haftalık Aleandronat tadavisi (70mg) kadar etkin olduğu izlenmiştir. 150mg Ibn/ayda 70mg Alend/hafta Lumbar spine 646/721 (89.6) 662/717 (92.3) Total hip 627/720 (87.1) 642/714 (89.9) Trochanter 630/720 (87.5) 616/714 (86.3) Lumbar spine-total hip 571/714 (79.4) 597/714 (83.6) Emkey, R, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate (150 mg) and once-weekly oral alendronate (70 mg): additional results from the Monthly Oral Therapy With Ibandronate For Osteoporosis Intervention (MOTION) study. Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 4, 2009

BIOFOSFANATLAR İÇ HST. FTR, ORTOPEDİ, KADIN DOĞUM, ROMATOLOJİ UZMANLARI TARAFINDAN DÜZENLENEN RAPOR İLE TÜM UZMAN HEKİMLERCE REÇETE EDİLİEBİLİR FOSAMAX FOSVANCE       OSALEN VEGEBON ANDANTE BONEMAX OSTEOMAX DIDRONAT BONVIVA       ACTONEL     BONECTAN

Oral yoldan kullanılan bifosfonatlar İ.V. kullanılan bifosfonatlar   İ.V. kullanılan bifosfonatlar Alendronate (Fosamax,Andante,Bonacton, Bonemax,Osalen, Osteomax) Risendronate(Actonel) İbandronate (Bonviva) Etidronate(Didronat) Pamidronate(Aredia) Zoledronate(Zometa) Etidronate(Didronel)    Nitrojen içermeyen Cludronate(Bonefas)    Tiludronate(Shelid)      

GENELGE 2009/120 SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı  Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009 Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler (1)  Osteoporoz tedavisinde bifosfonatlar ve diğer osteoporoz ilaçları (raloksifen, calcitonin, stronsiyum ranelat) aşağıda belirtilen koşullar çerçevesinde ödenir. Bu ilaçlar tedavi süresinin belirtildiği sağlık raporuna dayanılarak reçete edilirler. Rapor süresi 1 yıldır. Bu grup ilaçların birlikte kombine kullanımı halinde sadece birinin bedeli ödenir. (2)  Osteoporozda ilaç tedavisi, düzenlenecek rapor tarihinden önce son bir yıl içinde yapılan KMY ölçümüyle planlanır. Ölçüm en erken 1 yıl sonra tekrar edilebilir ve yılda bir defadan daha sık yapılamaz. KMY ölçümünün bir örneği reçeteye eklenir. KMY ölçümü bir kalçasında protez olan hastada diğer kalçadan, her iki kalçasında da protez olan hastada vertebra ya da ön koldan yapılabilir. (3)  75 yaş ve üzerindeki hastalar ile raporunda osteoporotik patolojik kalça kırığı belirtilen hastalarda KMY ölçümü şartı aranmaz.

(4)  Bu ilaçlar;   1.  Patolojik kırığı olan hastalarda lomber bölgeden posteroanterior yapılan kemik mineral yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1-4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -1 veya daha düşük olması durumunda, 2.  Patolojik kırığı olmayan 65 yaş ve üzeri hastalarda, lomber bölgeden posteroanterior yapılan kemik mineral yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1 -4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -2,5 veya daha düşük olması durumunda 3.  Patolojik kırığı olmayan 65 yaş altı hastalarda; lomber bölgeden posteroanterior yapılan kemik mineral yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1 -4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -3 veya daha düşük olması durumunda, 4.  Romatoid artrit, çölyak hastalığı, kronik inflamatuar barsak hastalığı (Crohn Hastalığı veya Ülseratif Kolit), ankilozan spondilit, hipertiroidi, hipogonadizm, hipopituitarizm, anoreksia nevroza, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, tip I diyabet, uzun süreli (en az 3 ay) ve > 5mg/gün sistemik kortikosteroid kullanımı veya organ nakli uygulanmış hastalarda; sekonder gelişen osteoporozda (KMY) ölçümünde lomber total (L1-4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -1 veya daha düşük olması durumunda, (primer hastalığını da belirtir sağlık raporu ile birlikte) reçetelenir. GENELGE 2009/120 SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı  Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009 Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler

(5)  Bifosfanat grubu ilaçlar;(FOSAMAX, FOSAVANCE, ACTONEL, BONVİVA) İç hastalıkları, FTR, Ortopedi ve travmatoloji, Romatoloji, Kadın hastalıkları ve doğum uzmanları tarafından düzenlenen uzman hekim raporu ile tüm uzman hekimlerce reçete edilebilir. (6)  Stronsiyum ranelat (PROTELOS) ve raloksifen; (EVİSTA) yalnızca bifosfonatları tolere edemeyen veya yeterli yanıt alınamayan hastalarda bu durumun, İç hastalıkları, FTR, Romatoloji, Ortopedi ve Travmatoloji, Kadın hastalıkları ve doğum uzmanlarından en az birinin yer aldığı sağlık kurulu raporunda belirtilmesi halinde, bu rapora dayanılarak tüm uzman hekimlerce reçete edilebilir.(HEM RAPORDA “BİFOSFONATLARI TOLERE EDEMİYOR” VEYA “BİFOSFONATLARLA YETERLİ CEVAP ALINAMAMIŞTIR” İBARESİ YER ALACAK, HEM DE 3 LÜ SAĞLIK KURULU RAPORU OLACAK) GENELGE 2009/120 SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı  Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009 Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler

Bifosfonat: Yan etkiler(1) Çok sık (1/10 uygulamada) Sık (1/10-1/100 uygulamada) Sık olmayan (1/100- 1/1000 uygulama) Nadir (1/1000-1/10.000 uygulama) Çok nadir (<1-1/10.000 uygulama) GIS Yan etkiler: Oral Alendronat, Risedronat, İbandronat uygulama sonrası Disfaji, Özofajit, Ülser Akut faz reaksiyonları; Miyalji, artralji, ateş, kırgınlık, baş ağrısı (antienflamatura tedavi ile 3 günde kontrol altına alınır) Zoledronik asit ilk doz uygulaması sonrası %30 akut faz reaksiyon gelişebilecekken diğer dozlarda bu oaran %3-7 kadardır. Roche Registration Limited. Bonviva Summary of ProductCharacteristics. 2010. Merck Sharp & Dohme Limited. Fosamax Summary of Product Characteristics. 2010.

Bifosfonat: Yan etkiler(2) Kardiyak yan etkiler Gerek oral gerekse IV bifosfonadlar, Atrial fibrilasyon sıklığını arttırır. (Black DM, et al. N Engl J Med 2007; 356:1809–22.) (Cummings SR, et al . N Engl J Med 2007; 356:1895–6) Çene kemiği Osteonekrosisi Genelde onkolojik hastalarda olmakla beraber, Paget veya postmenopozal osteoporoz tedavisi sonrasında da görülmektedir. Sıklık: 1/20.000 – 1/100.000 IV uygulama sonrası çok daha sıktır Genel kanı: nadir olduğu ve genelde diş çekimi sonrası geliştiğidir. Khan AA, et al. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 2009; 36:478–90. Rizzoli R, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis. Bone 2008; 42:841–7. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278–81.

Bifosfonat: Yan etkiler(3) Atipik subtrokanterik kırık Subtrokanterik veya diafizal kırıklar şeklindedir. FIT,FLEX ve HORİZON-PFT çalışmalarının analizinde; bu ilişkinin olabileceği, oranın çok düşük olduğu(%0,077) ifade edilmiştir.(????) Böbrek Fonksiyon Bozukluğu Böbrek yetmezlikli olgularda bifosfonat kullanımı kontrendikedir. Uygulamalarda serum kreatinin monitörizasyonu uygulanmalıdır. Rizzoli R, et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society onBisphosphonates for PMO 299 Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int 2010.

Bifosfonat: Yan etkiler(4) Kemik Ağrısı Özofageal Kanser Bu ilişki net değildir. Abrahamsen B, et al. N Engl J Med 2009; 360:1789. Solomon DH, et al . N Engl JMed 2009; 360:1789–90. Bolland MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1174–81 Oküler İnflamasyon

Bifosfonat: Mortalite üzerine etkisi Tek başına bile, fraktür risklerindeki azaltıcı etkisi nedeni ile mortalitede azalmaya yol açar. HORİZON RFT çalışması ile genel mortalite de %28 azalma oluşmuştur. 8 çalışmanın meta-analizide yine bifosfonad kullanımı ile, mortalite oranlarının %11 oranında azalması söz konusudur. Bolland MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1174–81

Tedaviye karar verme & Uygun tedavi seçeneği(1) Etkinlik ve emniyet bakımından tüm Bifosfonatlar aynı etkide değildir. RAND CER WHO ESCEO/IOF Fraktür Riskine Karşı, koruyucu olarak RİSEDRONAT ve ALEANDRONAT Önermektedir MacLean C, et al. Ann Intern Med 2008; 148:197–213 Prevention and Management of Osteoporosis. WHO Technical Report Series 921. 2010 Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2008; 19:399–428.

Tedaviye karar verme & Uygun tedavi seçeneği(2) Hangi tedavi seçeneğinin İlk basamak olması gerektiği, hangisinin ikinci ve üçüncü basamakta etkili olabileceği bugün için net olarak ortaya konamamıştır. İlk basamak tedavide: klinik muhakeme ve hasta tercihi kombine edilmelidir. Bugün için tüm ajanlar ilk basamakta kullanılabilirler. İlaç veriliş yolu mutlaka bireyselleştirilmelidir.(oral-IV) Risk/Fayda profili, Mortalite üzerine etkisine bakılmalıdır.

Bifosfonat & Kombine tedavi(1) Hormon tedavisine Bifosfonat kombine edilmesi: Primer end-point: Lumbar vertebrada kemik kazancı Kombine tedavi ile kazanç daha fazla Kemik turnover markerleri daha iyi suprese Histomorfometrik değerlendirme yapılan 4 çalışmada, Kemik kalitesi kombine tedavide daha iyi değil Kombine tedavi hasta uyum ve idamesi iyi HRT alırken, kemik kaybı devam eden, vasaomotor semptomları öncelikli olgular da düşünülebilir. SERM+Bifosfonat: Yarar kısıtlıdır. Fadanelli ME, Bone HG. Combining bisphosphonates with hormone therapy for postmenopausal osteoporosis. Treat Endocrinol. 2004;3(6):361-9

Bifosfonat & Kombine tedavi(2) Bifosfonat + Vitamin D3 2 yıl sonunda kırık azalması Vit D analogları NNT:94 Alendronat NNT:72 Risendronat NNT:96 Raloksifen NNT:99 Steroid bağımlı, Kontrol edilemeyen hastalık nedenli, organ transplantasyonu sonrası gelişen osteoporozda Alendronat+Vit D3 yaralı bulunmuştur. Uzun süreli Bifosfonat kullanımı sonrası gelişen “Frozen bone”, intermittent Vit D kullanımı ile azalmaktadır. The Osteoporosis Methodology Group, and the Osteoporosis Research Advisory Group. Endocr Rev 2002; 23:560-569. Richy F, et al. Osteoporos Int 2004; 15:301-310 E. Schacht, et al. Combined therapies in osteoporosis: Bisphosphonates and Vitamin D-hormone analogs. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-184

Primer Osteoporoz tedavisinde:Bifosfonat+Vit D3 etkinliği

Bifosfonat & Kombine tedavi(2) PTH +Bifosfonat Kombine tedavi bügün için önerilmemektedir. Literatürde, uzun etkili bifosfonat’ların verilebileceği bildirilmektedir. Zoledronik asid ile PTH (teriparatide) birlikte verildiğinde PTH etkinliği etkilenmemektedir. Önceden bifosfonat almış olgularda(özellikle Risedronat), sonradan PTH tedavisi verilerek daha yüksek BMD değerlerine ulaşılabileceği bildirilmektedir. Alendronat uygulaması uygun değildir. Chevalier Y, et al. Bone. 2010;46(1):41–48. Miller PD,, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 3785–3793. Eastell R, et al. (EUROFORS). J Bone Miner Res. 2009;24(4):726–736. Pazianas M, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 325–343

SONUÇ(1) Osteoporoz tedavisinde primer amaç kırık riskinin azaltılmasıdır. Yapısal bazı değişiklikler nedeni ile etkinliklerinde değişiklikler olmaktadır. Yan etiler bireyselleştirilmelidir. Alendronat, Risedronat, İbandronat ve Zoledronik asid; postmenepozal vertebral osteoporozda etkili bulunmuştur. Alendronat ve Zolendronik asit nonvertebral kırık riskinide azaltmaktadır. Aledronat, Risedronat ve Zoledronik asif kalça kemiği kırıklarını azaltmaktadır. İbandronat ve Zoledronik asitin en ektin anti-fraktür etkisi olduğu gösterilmiştir. Rizooli R. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same? Q J Med 2011; 104:281–300

SONUÇ(2) Halen PMO da değişik şema ve dozlarda, tedavi modaliteleri üzerinde çalışılmaktadır. Optimal protokol netleşmemiştir. Uzun etkili tedavilerin en az sık uygulanan tedaviler kadar etkin olduğu bildirilmektedir. Seçilmiş olgularda bazı kombine tedaviler içinde yer alabilir (E+Bifosfonadt D vit+Bifosfonat,…) Değişik doz rejimlerine rağmen, halen güvenilir ve emniyetli ajanlardır. Yan etkileri konusunda; uzun kullanım ile kırık sıklığı arasında artışı destekleyen yayınlar artmaktadır.

SONUÇ(3) Orta risk grubunda tedavinin 5. yıl sonunda kesilebileceği, BMD stabil kalıyorsa yeni bir tedavinin uygulanmayabileceği önerilmektedir. Yüksek Risk grupta; tedavinin 10 yıla kadar sürdürülebileceği, ilacın 1-2 yıldan uzun olmamak kaydı ile ara verilebileceği önerilmektedir. J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010

Yağmur ıslatır, Ama Güzeldir……. MTM teşekkürler