Overyan Fizyoloji Prof. Dr. Murat Sönmezer Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğ. AD

Fetal Over Gebeliğin 5. haftası  gonadlar mesonefrosun üzerinde “gonadal çıkıntıyı” oluşturan çölemik çıkıntılar (farklılaşmamış evre) Mesonefroz + genital çıkıntı = ürogenital çıkıntı SRY yok ise gonadlar  dişi

Gonadal hücre oluşumu Foliküler hücreler  çölemik epitel ve mezonefrik hücrelerden köken alır Germ hücreleri  Yolk kesesi kaudal ve dorsal ucundaki primitif ektoderm kaynaklı. Daha sonra Yolk kesesinden hindgut’a migrasyon Gonadal çıkıntı germ hücrelerinin yaşayabileceği tek bölge

Antagonistik sinyaller

Oogonial Çoğalma 6-8 hafta  ilk farklılaşma 16–20 weeks  6-7 milyon oogonia 11-12 hafta  I. mayotik bölünme, profazın diploten fazında arest

Oogonia - Oosit Mayoza giriş (8-13h) Ovulasyon (MII oosit) Fertilizasyon

Germ hücre azalması Gebeliğin 2. tm den (20-28 hafta) itibaren her aşamada masif bir germ hücre azalması izlenir Mitoz Mayozun her dönemi Folikül oluşumu sonrasında

Germ hücre azalması Mekanizmalar Folikül büyüme - atrezi Mayoz sırasında regresyon Yüzey epiteline karışma-eliminasyon Granuloza hücrelerin tarafından çevrelenmeyen oositlerde atrezi Oosit bir kez folikül ile çevrelenince oosit kaybı sadece folikül büyüme-atrezi şeklinde olur Bu olaylar germ hücre ölümünü aktif olarak baskılayan genlerce kontrol edilir

Turner Sendromu Normal migrasyon ve mitoz Oogonia mayoza girmez – hızlanmış oosit kaybı %10-20 spontan menstruasyon (mozaik komponent ?)

Folikül oluşumu 18-20 hafta sellüler korteks, medüller alandan vasküler kanalar ile perfore edilir Çölemik epitel ya da mezenşimal kaynaklı pregranuloza hücreleri oositi çevreler Primordial Primer Sekonder Tersiyer - Antral

Folikül oluşumu Preantral folikül – 6. ay Antral folikül – gebelik sonu Teka hücre oluşumu – son 3 gebelik ayı Her türlü folikül gelişimi ve atrezisi gebelik sırasında izlenir (ovulasyon hariç)

Folikül oluşumu Fetal pitüiter 12. haftadan sonra aktif FSH 28 haftada peak yapar Östrojen üretimi son aylarda izlenir Doğumdan sonraki ilk 1 yılda folikül kistleri - plasental steroid baskısından kutulan hipotalamusta reaktif surge

Oktem, Hum Reprod, 2010

Neonatal Over 1 cm çapında, 250-350 mg Germ hücre kaybı %80 (1-2 milyon) Overyan kortekste hemen tüm oositler primordial folikül yapısı içerisinde Erkek fetuslarda yüksek T ve inhibin nedeni ile gonadotropin düzeyleri daha düşük Dişi fetusta postnatal FSH ani artışı daha belirgin. İlk yılda normal düzeye iner Neonatal over kistleri izlenebilir

Çocukluk çağı - over Gonadotropinler düşük düzeyde Düşük gonadotropin düzeylerine rağmen, hipotalamik baskılanma ileri düzeyde Overlerde foliküler gelişim-atrezi devam eder. Nadiren antral folikül oluşumu izlenir Over boyutu yaklaşık 10 kat artar

Doğum

Erişkin yaş - over Puberte ile birlikte germ hücre sayısı 300-500 bin 38 yaş 25.000 folikül Menopozda 1000 folikül Reprodüktif dönem boyunca 500 ovulasyon Menopoz öncesi 10-15 yılda hızlanmış foliküler atrezi FSH , İnhibin B  ve IGF-1 

Erişkin yaş - over Yaşlanma ile her siklus daha az sayıda oosit büyümeye başlar FSH   Hızlanmış folikül maturasyonu, kısa aralıklı siklus Anovulasyon  uzun aralıklı siklus, azalmış oosit kalitesi Oosit atrezisi apoptosis – programlı hücre ölümü - ile olur

Overyan yaşlanma

Primordial follikül Primer follikül 0.03-0.05 mm Tek sıralı yassı granuloza hücreleri I. mayozda arrest olan primer oosit içerir Primer follikül 0.1mm Tek sıralı kuboidal granuloza hücreleri

Primer – Prentral Folikül Gelişim Folikül çapı  0.2mm Granuloza hücreleri mitotik aktivite ile büyüyerek çok katlı hale gelir Oosit çapı büyür Bazal lamina ve zona oluşur. Oositi çevreleyen teka katmanı oluşur Granuloza hücreleri kan damarları içermez. Bazal laimna kan-folikül bariyeri gibi görev görür

Sekonder - preantral follikül ZP Granuloza hücreleri ZP Bazal lamina

Erken antral- antral folikül (tersiyer) 0.4-5mm FSH reseptörlerinin oluşumu Antral kavite

Primordial folikül aktivasyonu Primordial – Primer folikül . Aktivatörler İnhibitörler KIT (tirozin kinaz reseptör) KL (KIT ligand) GDF-9 BMP 4,7,15 FGF2 LIF AMH Foxo3a (forkhead transcription factor) Foxl2 p27kip1 Östrojen PTEN

Primer – Preantral folikül Aktivatörler İnhibitörler TGF-B GDF-9 Aktivinler BMP AMH

Anafaz Promoting Complex Mayoz inhibitörleri Mayoz stimülatörleri - APC–CDH1 anaphase-promoting complex + CDH1 co-activator - CDC14B - BUBR1, cell cycle spindle check point protein kinase. - PTTG1, pituitary tumour-transforming gene (securin) - EMI1, early mitotic inhibitor - CCNB1, cyclin B

Folikülogenez Primordial folikül aktivasyonu 120-150 gün Gonadotropin bağımlı süre 15gün Kohort seçimi: luteofoliküler geçiş dönemi (3-11 folikül) Dominant folikül seçimi erken menstrüel dönem Siklus başında FSH ile apoptozise gidiş önlenir 2-5 mm antral foliküller FSH sensitif

Folikülogenez Aynı menstrüel siklusta tek bir foliküler dalga varlığından çok, birden fazla major foliküler dalga olabilir RS COH konsepti Baerwald, Biol Reprod, 2003

Sonmezer, Fertil Steril, 2011

Postnatal Oogenez Germ hücre sayısı sınırlı mıdır? Postnatal germ hücre yapımı var mıdır? Johnson 2004 Lee, 2007 Zou, 2009

Postnatal Oogenez Farelerde germ hücre kök hücreleri izole edildikten sonra GFP ile işaretlenip kemoterapi ile sterilize edilen farelere veriliyor Oogenez ve takibinde gebelikler ve canlı doğumlar oluşuyor Heterotopik transplant sonrasında oluşan gebelikler Zou, Nat Cell Biol, 2009 Oktay K, Fertil Steril, 2011