Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Kanser Transplantasyon İmmün sistemin rolünün ilgi çektiği iki klinik durum. Tümöre karşı immün yanıtın rolü araştırmacıların dikkatini çekmiş, bunun tam tersi durum olan transplante edilen dokuya karşı doku reddini immün olarak baskılama çabası da bir diğer immünologların amacı haline gelmiştir. Bu durumdan transplant imm ve tümör imm adlı iki alt bilim dalı doğmuştur. Birbirinin zıttı iki durum da olsa bazı ortak yanlar mevcuttur. Örneğin ikisinde de yanıt oluşturulmaya çalışılan hedef bir mikroorganizma değil, yabancı olarak algılanan enfeksiyöz olmayan hücrelerdir. Aslında tümörleri ve nakil dokularını yabancı olarak betimleyen antijenler malign dönüşümün hedefi olan veya bir bireyden diğerine nakledilen hücrelerin hemen hemen hepsinde eksprese edilir.

İMMÜNOLOJİ TAKIMI

Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel “Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine neden olurlar” Avustralyalı, mikrobiyolog. Dünya nüfusunun stabilize edilmesi için günde 350 bin kişinin yok edilmesini savunuyor. Endonezya ve Güney – Doğu Asya’nın diğer “aşırı nüfuslu” ülkelerine karşı kullanmak için Avustralya hükümetine biyolojik silahlar geliştirmek için yardım etme planının ortaya çıkan ayrıntılı dökümanlarını bildirdi.

İmmün Gözetim Değişime uğramış hücrelerin büyümesini engellemek veya bu hücreleri tümöre dönüşmeden önce yok etmek

Tümör - İmmün sistem ilişkisi Kanıt Sonuç Histopatolojik Gözlemler: - Bazı tümörlerin etrafında lenfosit infiltrasyonu daha iyi prognoz ile koreledir Tümöre karşı immün yanıtlar tümör büyümesini engeller Deneysel gözlemler: - Daha önce aynı tümöre maruz kalmış farelere nakledilen tümörler reddedilir Tümör reddi, edinsel immünitenin özelliklerini taşır ve lenfositler tümör reddine aracılık eder Klinik gözlemler: - İmmün yetersizliği olan bireylerde bazı tümör tiplerine daha sık rastlanır İmmün sistem tümörlerin büyümesine karşı koruma sağlar (immün gözetim)

Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör Tümör rezeksiyonu CD8+ T hücre izolasyonu Tümörde büyüme Tümörde büyüme yok Tümörün eradikasyonu Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan fareye verilmesi sinjeneik Tümör nakli yapılan fareye T hücre transferi

Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir? İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir? Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir?

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi öz protein T hücre yanıtı yok

Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Normal öz protein T hücre yanıtı yok Mutasyona uğramış

Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 T hücre yanıtı yok Normal öz protein Mutasyona uğramış onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü

Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Normal öz protein T hücre yanıtı yok Mutasyona uğramış onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu

Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Cx ca: HPV E6, E7 Lenfoma: EBV EBNA proteinleri T hücre yanıtı yok Normal öz protein Mutasyona uğramış onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu Onkojenik virüs

T hücre yanıtının başlatılması Anti-tümör T hücre yanıtının başlatılması CTL yanıtının efektör evresi Tümör antijeni Fagosite edilmiş tümör hücresi CD4+ yardımcı T lenfositler sitokinler Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır Tümör hücresinin öldürülmesi

İmmün Sistemden Kaçış Tümör büyüme hızı Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı Antijenden yoksun varyantlar Aj ekspresyonunun durdurulması MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β)

Anti-tümör İmmünite T hücresinin tümör antijenini tanıması Tümör antijenine özgü T hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar MHC molekülü Anti-tümör İmmünite

Anti-tümör İmmünite T hücresinin tümör antijenini tanıması Tümör antijenine özgü T hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar MHC molekülü Anti-tümör İmmünite Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Tümör Antijeni yapımında yetersizlik

Anti-tümör İmmünite antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar MHC molekülü Anti-tümör İmmünite Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümör Antijeni yapımında yetersizlik MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu

Anti-tümör İmmünite antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar MHC molekülü Anti-tümör İmmünite Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması İmmün baskılayıcı sitokinler Aktivasyonunun inhibisyonu Sınıf I MHC yoksun Tm Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümör Antijeni yapımında yetersizlik MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu İmmün baskılayıcı proteinlerin yapımı

Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 Nobel “İmmünoterapi” terimini gündeme getirmiştir Vücudumuzun her patojen’e karşı etkin antikor husule getiremediği durumlarda bünyemizi savunan sisteme yardımcı olacak yeni kemoterapötik ajanlar sentez etmeliyiz Alman, hematoloji, immünoloji ve kemoterapi ile ilgilenenbilim adamı, histolojik boyalara ilgisi var. Tbc ve Sy boya ve ted ile ilgili yayınları mevcut

İmmünoterapi 1. Non-spesifik İmmünoterapi 2. Spesifik İmmünoterapi

BCG hipersensitivite reaksiyonu Non-spesifik immünoterapi Bacillus Calmette Guerin (BCG) Canlı atenüe mycobacterium BCG Makrofaj IL-1 Aktive T-lenf / NK BCG hipersensitivite reaksiyonu Tedavi: Mesane kanseri

Sitokin Tedavisi - Interferon - IL-2; IL-4 - TNF Viral enfeksiyonlar; AIDS Kanser *Multipl myelom *Osteosarkom *Meme kanseri *Serviks kanseri

Spesifik İmmünoterapi Tümör hücreleri Tümör Antijenleri Tümör hücresi lizatı Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon

Tümör Antijenleri

TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA T hücre Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu

DNA immünizasyonu Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu hasta plazmid

DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu T hücre Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese eden plasmid Tümör antijenini eksprese eden plasmid ile transfekte dendritik hücreler DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA Tümör antijenini üreten APC

EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu CD8+ T hücre Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi IL-2, tümöre özgül çoğalmasını ve başkalaşımını arttırır B7 eksprese eden tümöre özgül T hücresini uyarır B7 IL-2

TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ melanom Mononükleer hücreler Tümör hücreleri Melanom Hücre dizisi Melanom ve MNH’lerin eş-zamanlı kültürü

Tümör aşısı uygulamaları İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış, ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş

TEŞEKKÜRLER fahri.sahin@ege.edu.tr