Lipidlerin sindirimi ve metabolizması Suat Erdoğan Aralık 2013

Besinsel lipidler Besinler ile alınan lipidlerin % 90’ı trigliseridlerdir. Diğer kısım ise kolesterol, kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerdir.

Midede lipid hidrolizi Lipidlerin sindirimi midede başlar. Midede bulunan lipazlar: dil kökünde bulunan bezlerden (lingual lipaz) ve mide mukozasından salınanlar (gastrik lipaz). Bu enzimler aside dayanıklı olup optimum pH’ları 4-6’dır. Özellikle kısa ve uzun zincirli yağ asidi bulunduran TG’lerin sindiriminden sorumludurlar.

İnce bağırsaklarda sindirim Lipidler duodenuma trigliserdiler, fosfolipidler, kolesterol esterleri, bazı kısa ve uzun zincirli yağ asitleri şeklinde gelir. Duodenuma girişle birlikte endokrin hücrelerden kolesistokinin (CCK) ve sekretin salınımını uyarır.

Kolesistokinin (CCK) CCK bağırsaklardan sentezlenen bir çeşit peptit hormondur. Pankreastan pankreatik sıvıların bırakılmasını sağlar. Safra kesesini uyararak safra bırakılmasını uyarır. Safra Emülsifiyer: lipid-su yüzey alanını genişleterek enzimatik hidrolizi kolaylaştırır. Emülsifikasyon kısmen peristaltik hareketlerle de sağlanır.

Safranın rolü: emilsüfikasyon

Sekretin Duodenumdan salgılanan peptit hormondur. Mideyi uyararak boşalmasını sağlar. Pankreatik sıvıların bırakılmasını uyarır, pankreastan: Bikarbonat salgılatır (bağırsak pH’sını yükseltir) Enzimler, pankreatik lipaz kolipaz esteraz fosfolipaz A2

Trigliseridler üzerin etkili enzimler Pankreatik lipaz Trigliserid yapıda 1. ve 3. pozisyonda yer alan yağ asitlerini gliserolden ayırır. Son ürün: 2-monoasilgliserol ve 2 adet serbest yağ asitidir. Kolipaz Kolipaz, pankreatik lipaz ve lipidlere bağlanır ve yapıyı stabilize (dayanıklı) eder.

Gliserol + Yağ asitleri TAG MAG Pankreatik Bağırsak lipazlar lipazları OH Bağırsak lipazları Gliserol + Yağ asitleri OH TAG MAG

Esteraz Yağ asitlerini kolesterol esterlerinden ayırır (örn. koleterolün vitamin esterleri). Safra asitlerine ihtiyaç duyar Son ürünler: serbest kolesterol ve serbest vitaminler

Fosfolipaz A2 Fosfolipaz A2 yağ asitlerinin fosfolipidlerden serbest bırakılışını katalize eder. Tripsin tarafından aktifleştirilir. Son ürünler: 1-lizofosfolipid + yağ asidi(leri)

Misel yapı Lipid ürünlerinin absorbe edilmesine yardımcı olur Absorpsiyon büyük oranda jejenumun üst kısmında gerçekleşir Misel, yapısında çok çeşitli lipidleri bulundurur. Hidrofobik kısmı (CH3) merkezinde bulunurken, hidrofilik (COOH ) kısım yapının dış yüzeyinde yer alır. İnce bağırsakların epitel hücrelerinden pasif difüzyon ile absorbe edilir.

Kısa & orta zincir yağ asitlerinin absorbsiyonu < 14 C yağ asitler kana bırakılır, albumine bağlanır ve karaciğere taşınır. Kısa ve uzun zincirli yağ asitleri Enerji ve Diğer lipidlerin sentezinde kullanılır.

Uzun zincirli yağ asitlerinin akibeti Lipid sindirim ürünleri tekrar Trigliserid sentezinde kullanılabilir Kolesterole bağlanarak esterlerini oluşturabilir Fosfolipid sentezine katılabilir.

Lipidlerin ince bağırsaklara emilimine etki eden faktörler: Serbest yağ asitleri ve monoasilgliseroller bağırsak hücreleri (enterosit) tarafından absorbe edilir. Diyet kolesterolünün %30-50’si absorbe edilir. Kolesterol absorpsiyonu şu faktörlere bağlıdır: Çözünür lif (selüloz) içeriği, Geçiş süresi, Toplam kolesterol miktarı.

Bağırsak hücrelerinde lipidler Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid sindirim ürünlerinden burada tekrar TG’ler, koleterol esterleri ve fosfolipidler sentez edilir. Sentez işlemi için sindirim ürünleri endoplazmik retikuluma gelir. Burada açil-KoA sentetaz enzimi aracılığı ile yağ asitlerine KoA bağlanır. Aktifleşen yağ asitleri açil transferazlar aracılığı ile trigliseridler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden sentezlenir.

Lipidlerin bağırsaklardan transferi Bağırsaklardan absorbe edilen besinsel lipidler enterositlerde lipoprotein ve şilomikronlar şelinde paketlenirler. Şilomikronlar enterositleri terk ederek lenfatik sisteme ve kalp aracılığı ile ulaşacağı dokulara geçerler. Hücreler şilomikronları apolipoprotein apoB-48 aracılığı ile tanırlar.

Şilomikron yapı Bağırsak epitel hücrelerinde yeniden sentezlenen lipidlerin etrafı fosfolipidler, serbest kolesterol ve protein (ApoB48) tarafından çevrelenerek paketlenir. Bu yapı şilomikron adını alır.

Şilomikronların kanda dolaşımı Şilomikronlar bağırsak epitel hücrelerinden ekzostoz ile lenfatik dolaşıma verilir ve oradan genel dolaşıma katılırlar. Karaciğere gelen şilomikronlar endostoz ile karaciğer hücreleri içine alınır (reseptörler yapıdaki apoE proteinlerini tanır).

Şilomikronların organizmadaki taşınımı Cholesterol Transport TAG transport TAG transport Reverse Cholesterol Transport

Yağ dokudaki lipidlerin hidrolizi

Depolanmış trigliseridlerin yağ dokusundan mobilizasyonu Yağ hücrelerine enerji ihtiyacını bildiren hormonal uyarı geldiğinde, bu hücrelerde depolanmış olarak bulunan trigliseridler, enerji ihtiyacı bulunan dokularda kullanılmak üzere, yağ asitleri ve gliserole hidroliz edilerek kana verilir.

ATGL: adipose triglyceride lipase, cAMP: siklik AMP, HSL: hormon duyarlı lipaz, PKA: protein kinaz A, MGL: monoacylglyceride lipase,

Lipoliz etkili hormonlar: epinefrin, büyüme hormonu (GH) glukagon, ACTH, TSH

Yağ asitleri ve gliserol Trigliseridler yağ asitleri ve gliserole parçalanır. Açığa çıkan yağ asitleri kan dolaşımına geçerek serbest yağ asitleri olarak (FFA: free fatty acid) albumine bağlanarak ihtiyacı olan dokulara (kas, kalp, böbrek gibi) götürülür. Burada albuminden ayrılan yağ asitleri, sitoplazmada bulunan özel yağ asidi taşıyıcıları ile hücre içine alınır.

Trigliseridler yapıdaki gliserolün sonu: Dokularda açığa çıkan gliserol karaciğere taşınır ve burada metabolize edilir (glikoza veya glikojene dönüştürülebilir).

Yağ asitlerinin mitokondriye taşınması Yağ asitleri hücre içinde mitokondriye taşınmalarını kolaylaştıran “yağ asidi bağlayıcı protein”e (karnitin) bağlanır. Not: eritrositler ve beyin dokusu enerji ihtiyaçları için yağ asitlerini kullanamazlar. Bunun sebepleri: kan beyin bariyeri (KBB) sebebiyle yağ asitlerinin sinir hücrelerine yavaş geçişi, yağ asitlerinin oksidasyonu için yüksek miktarlarda oksijen gereksinimi, oksijenin nöronlara hipoksik etkisi, oksidasyon esnasında serbest radikallerin açığa çıkması

Yağ asitlerinin beta oksidasyonu β-oksidasyon yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok önemli bir ana metabolik yoldur. Oksidasyon enzimlerinin mitokondriyal matrikste bulunması sebebiyle yağ asitlerinin önce mitokondriye taşınması gerekir.

Yağ asitlerinin aktivasyonu Sitoplazmada yer alan yağ asitlerinin önce aktive edilmesi gerekir. Aktif yağ asitleri daha sonra sitozolde mevcut karnitin yardımı ile mitokondrial matrikse taşınır.

Karnitin mekiği Kısa zincirli (<12 C) yağ asitleri için taşıt sistemine gerek duyulmaz. > 12C yağ asitleri ise karnitin mekiği adı verilen bir taşıyıcı sistemle mitokondriye taşınır. Bunun için önce, mitokondri dış zarında bulunan “açil-KoA sentetaz” enzimi aracılığı ile yağ asidine KoA bağlanarak, açil-KoA sentezlenir.

Koenzim A’nın (CoA) yapısı

Asetil-CoA oluşumu Mitokondri matriksine giren KoA bağlı yağ asidi (açil-KoA) beta-oksidasyon için hazırdır. Beta oksidasyonun bir turunda, peşpeşe gerçekleşen dört reaksiyon sonunda yağ asidinden 2 karbonlu bir ünite olan “asetil-KoA” (=asetil-CoA) şeklinde ayrılır. Ayrıca bu reaksiyonlar esnasında 1 FADH2 ve 1 NADH meydana gelir. Iki karbon (2 C) eksilen yağ asidi, tamamı 2C’lu asetil-KoA’lara parçalanana kadar beta oksidasyon turuna girmeye devam eder.

Açil-KoA (Acyl CoA), mitokondri iç membranını geçemez, yağ asidi bundan ayrılarak mitokondri matriksine taşınır.

16 C’lu bir doymuş yağ asidinin enerji bilançosu 7 X 1.5 ATP= 10.5 7 X 2.5 ATP= 17.5 8 X 10 ATP= 80 Toplam = 108-2 ATP = NET: 106 ATP

Keton cisimleri ve oluşumu

Keton cisimciği metabolizması Keton cisimleri asetoasetat, β-hidroksi butirat ve asetondur. Keton cisimleri karaciğerde sentezlenir fakat karaciğer dışı dokularda yakıt olarak kullanılır. Keton cisimlerinin senteiz gereğinden fazla olursa (sentez hızı karaciğer dışı dokularda kullanım hızını aşarsa) kanda birikir. Bu durum kanda keton artışı ile sonuçlanır. Ve idrarın ve nefesin aseton kokmasına neden olur. Tüm bunlar ketozis olarak bilinir. Kontrol edilmemiş diabetes mellitus ve açlıkta keton cisimleri oluşur. Ketozis bir metabolik asidozdur.

Keton cisimleri

Keton cisimleri, bazı metabolizma bozukluklarında kanda artar ve idrarda saptanırlar. Ketonemi: Kanda keton cismi artışı Ketonüri: İdrarda keton cismi saptanması Ketosis-ketoasidosis: Kanda keton cismi artışı ve idrarda keton cismi saptanması

Tedavi edilmemiş diyabette insülin yetersizliği nedeniyle ekstrahepatik dokular glikozu kandan yeterince alamazlar. Enerji gereksinimini karşılamak için yağ asidi oksidasyonu artar ve bunun sonucunda fazla miktarda oluşan asetil-CoA’nın bir kısmı keton cismi biyosentezine sapar.

Yağ asidi Biyosentezi Sentez enzimleri hücrenin stoplazmasında yer alır. Asetil CoA C birimlerinin kaynağıdır Enerji gücü ATP’dir. NADPH lar pentoz-p döngüsünden ve malat şantından gelir. Sentez olayı oksidasyonun tersi bir olay değildir. Yağ asidi sentaz dimeri yağ asidi sentezinde yer alır ve bir multienzim (6 enzimli) kompleksidir. TAG’lar yağ akil-CoA ve gliserol-3-p veya dihidroksi aseton-p’tan sentez lenir ve yağ dokusunda birikirler.

Kolesterol Biyosentezi Endojen kolesterolün %80’i karaciğerde yapılır. Senteze iştirak eden enzimler kısmen endoplazmik retikulumda ve kısmen de sitoplazmada yer alır. Asetil-CoA bir prekürsördür (ön madde). HMG-CoA, mevalonat, izopentenil pirofosfat, squalen kolesterol sentezi sırasında oluşan bazı önemli metabolitlerdir. Kolesterol lipoprotein komplekslerinde taşınır. Kanda lipidlerin yükselmesi arteriyel damar duvarlarında kolesterol birikimine ve bu yolla da ateroskleroza yol açar.

Lipid emilim bozuklukları Safra salgısı yetersizliği karaciğer ve safra kesesi hastalıkları Safra yolları tıkanıklığı Pankreas sıvısı yetersizliği Intestinal mukozanın yapısal bozukluğu Sonuçta, fazla lipidler emilemez ise dışkı ile atılır. buna steatore (yağlı dışkı) denir. Ayrıca yağda erir vitaminlerin (A, D, E, K) ve esansiyel yağ asitlerinin eksikliği gelişebilir.

Besinsel lipidemi Lipid emiliminden önce lenf sıvısı berraktır ve emilimden hemen sonra beyaz süt manzarasında olur. Benzer olarak, tokluktan hemen sonra alınan kanın plazması da şilomekronlar sebebiyle süt bulanıklığındadır. Buna besinsel lipidemi denir.

Açlık plazma lipid bileşimi % / mg Total lipid 500-800 Total kolesterol 150-200 Serbest kolesterol 55-100 Fosfolipidler 140-280 Trigliseridler 50-220 Serbest yağ asitleri 8-20