IVF & HASTA SEÇİMİ Prof. Dr. N.Cem FIÇICIOĞLU Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı & ÜYTM Merkezi Direktörü, İstanbul 1

TEŞHİSDEN TEDAVİYE İNFERTİLİTE 1 yıl düzenli ilişkiye rağmen gebe kalamama Anovulasyon, Tubal tıkanıklık, Azospermi gibi kesin infertilite nedenleri Endometriosis, oligospermi, gibi azalmış fertilite sebebleri

TEŞHİSDEN TEDAVİYE Endometriosis, minor tubal hastalık, oligospermi,açıklanamayan infertite gibi nedenlerde; spontan gebelik oranları IUI veya IVF göre daha ağır basar. .

GEBELİK İÇİN GEREKEN SÜRE Geçen süre Gebelik % 3 Ay %57 6 Ay %72 1 Yıl %85 2 Yıl %93 Guttmacher AF. JAMA 1956; 161: 855 4

Spontan gebeliği etkileyen faktörler, infertilite süresi, yaş, önceki gebelik ve sperm kalitesidir

IVF’ i ETKİLEYEN PROGNOSTİK FAKTÖRLER YAŞ; İNFERTİLİTE SÜRESİ; Uzadıkça IVF başarısı negatif etkilenmekte ÖNCEKİ GEBELİK; HİDROSALPENKS

IVF IVF tedavisi; Tubal faktör Endometriozis Açıklanamayan infertilite Erkek faktörü infertilitesi çeşitlerinde etkinliği kanıtlanmış bir yöntemdir.

IVF’de Başarı IVF ile gebelik şansını optimize etmede müdahale edilebilecek basamaklardan birisi de hasta seçimidir. - Hasta seçimi Over stimulasyon protokollerinin yönetimi Transfer tekniğinin optimizasyonu Luteal faz desteğinin optimizasyonu Embryoloji laboratuarı IVF sonuçlarını iyileştirmede üzerinde durulması gereken basamaklardır.

IVF’de Hasta Seçimi IVF sonuçlarının rapor edildiği ülkelerde sonuçların değerlendirilmesi ve kliniklerin başarısının karşılaştırılmasında hasta özellikleri önemli bir faktördür. Hasta seçimindeki farklılıklar her kliniğin sonuçlarına ve başarısına da yansıyacak, hastalar yanlış yönlendirmeye maruz kalabileceklerdir.

IVF Son 20 yılda IVF ve laboratuar metodlarında hızlı bir gelişme ve iyileşme olmuştur. Fakat hala gerek hasta seçim kriterlerinde gerekse laboratuar prosedürlerinde standard kriterler oluşmamıştır. Dolayısıyla da IVF için tartışmalı endikasyonlar ortaya çıkmış olup tedavinin etik yönü sorgulanmaya başlamıştır.

IVF IVF için hasta seçiminde olayın ekonomik boyutu da fazlaca önem kazanmıştır. Bazı ülkelerde IUI ve IVF tedavileri ücretsiz uygulanabilmekte iken ülkemizde bu konudaki uygulamaların sıkça değişmesi de hasta seçiminde farklılıklara ve de hastaların IVF tedavisine geçmeyi talep etmesine yol açmıştır. Örneğin Fransa’da 6 IUI ve 4 ART denemesini hasta ücretsiz yaptırabilmektedir.

IVF’de Hasta Seçimi Bir IVF tedavisi planlanırken pekçok kriter gözönüne alınmaktadır; Kadın yaşı Over reservi İnfertilite etyolojisi Önceki tedavi denemeleri (IUI, IVF....)

infertiliteye yaklaşım kriterleri RCOG - EBM infertiliteye yaklaşım kriterleri

RCOG—EBM Kriterleri Grade A – Prospektif randomize çalışmalara dayalı olması Grade B – Diğer deneysel veya izlemsel (retrospektif, kohort) çalışmalara dayalı olması Grade C – Sınırlı delil mevcudiyeti yanında, saygıdeğer otoritelerce desteklenen eksper düşünceye dayalı olması 14

IVF’de hasta seçimi; İnfertilite etyolojisi

TUBAL FAKTÖR Tubal faktör infertilitesinde IVF mi infertilite cerrahisi mi? Bu konudaki fikirler tartışmalı ve konsensus yok. Tubal faktörü olan hastalarda rekonstruktif tubal cerrahi ile diğer tedavi modalitelerini karşılaştıran çalışmalar az (Cochrane 2006; CD000221). Hafif yapışıklığı olan hastalarda bile rekonstruktif cerrahi sonrası ektopik gebelik olasılığı %25 iken IVF ile bu riskin çok daha düşük olduğu (%2) ifade edilmekte (Obstet Gynecol 2006). Cerrahi kararı verirken tubal okluzyona ek olarak hidrosalpenks varlığı değerlendirilmelidir. Hidrosalpenks varlığı gebelik sonucuna negatif etki göstermektedir (Hum Reprod 1999). Bu noktada cerrahinin amacı rekonstruksiyon değil hasarlı tüpün çıkarılmasıdır. Bir derlemede tubal faktör infertilitesinde IVF’in cerrahiye tercih edilmesi gerektiği ifade ediliyor (Fertil Steril 2008).

Tubal faktör Tubal cerrahi, sadece seçilmiş hafif distal tubal hastalık veya proksimal tubal obstrüksiyon varlığında uygundur. Cerrahi sonrası 12 ay içinde gebelik olmadığı takdirde IVF önerilmelidir ( Grade B) Orta ve ciddi distal tubal hastalıkta ilk seçilecek tedavi IVF olmalıdır (Grade B) 17

Açıklanamayan İnfertilite İnfertil çiftlerin yaklaşık %15’i bu gruba dahildir. Tedavide sırasıyla ovulasyon indüksiyonu, Oİ+İUİ ve IVF denenmelidir. İUİ: CC+İUİ = %8.3 Gnd+İUİ=%17.1

Nedeni Açıklanamayan İnfertilite Tedavi kararı, infertilite süresi, kadın yaşı ve önceki gebelik öyküsüne göre verilir (Grade B) Kadın yaşını göz önüne alarak seçilmiş olgularda 3 yıla kadar sadece beklemek uygun olabilir (Grade C) OI+IUI etkin bir yöntemdir (Grade A) 19

Erkek Faktörü İnfertil çiftlerin yaklaşık %35’inde erkek faktörünün rol oynadığı bilinmektedir. 1992 yılında ICSI’nin rutine girmesi ile, tedavide başarı şansı artmıştır. ICSI ile ejekulat spermin yanı sıra testikülar ve epididimal spermler başarıyla kullanılabilmektedir.

OLİGOASTENOTERATOZOOSPERMİ Sperm yıkanır, a+b motil sperm sayılır (TMS) TMS > 5 X 106 TMS 1-5 X 106 TMS < 1 X 106 Kruger > %4 Kruger < %4 IUI Gebelik %10-18/siklus IVF/ICSI Gebelik %25-44/siklus TESE MESA PESA TESA AZOOSPERMİ TOTAL İMMOTİL SPERM 21

Total motil sperm sayısı & IUI gebelikleri TMS için üst-eşik değer 5 milyon Total motil sperm sayısı & IUI gebelikleri

Endometriozis Endometriozis olguları IVF de problem gruplardan birisidir. Endometriozis tespit edilen tüpleri açık infertil bir kadın spontan yoldan gebe kalabilir fakat fertil populasyona göre oran düşüktür. Endometriozis evresi ve eşlik eden infertilite faktörleri IVF kararında önemlidir ve değerlendirilmelidir. Endometriozis cerrahisinde ise amaç hastalığı elimine etmek değil çoğunlukla anatomiyi sağlamak içindir. Etkinliği ve gerekliliği de hala tartışılmaktadır. Bir derlemede endometriozisde ilk düşünülecek tedavi modalitesi olarak IVF’in cerrahiye üstün olduğu ifade edilmekte (Fertil Steril 2008).

Endometriozis Subfertil minimal ve hafif endometriozisi olan kadınlarda odakların cerrahi ablasyonu fertiliteyi artırır (Grade A) Ancak tek başına medikal tedavinin bir yararı yoktur (Grade A) OI+IUI ise hiç tedavi vermemekten ya da tek başına IUI dan daha etkindir (Grade A) Hafif-orta şiddette olgularda cerrahi tedavi fertiliteyi iyileştirebilir ancak, bu konuda daha çok kontrollu ve IVF ile karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır (Grade B) Cerrahi başarısız olduğunda ya da cerrahiye alternatif olarak IVF seçilebilir (Grade C) 24

Ovulatuar Disfonksiyon İnfertil çiftlerin yaklaşık %21’inde anovulasyon vardır ve bunun da önemli bir kısmını PKOS oluşturur. Prematür over yetersizliği istisna olmak kaydıyla, ovulasyon indüksiyonu ile %90 oranında başarılı sonuçlar elde edilebilir. Artmış LH ve prolaktin seviyesi, tedavide göz önünde bulundurulmalıdır. Oİ “12 ay”sonrasında IVF denenebilir.

IVF’de hasta seçimi; Kadın yaşı / Over reservi

Over Rezerv Değerlendirilmesi Bazal FSH Bazal E2 Bazal FSH/LH Bazal İnhibin B Bazal AMH (MIS) Endokrin Testler Over Volümü Antral Folikül Sayısı Stromal Kan Akımı Ultrason Testleri CCCT (Clomiphene Citrate Chalange Test) GAST (GnRH Agonist Stimulation Test) EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) Dinamik Testler Laparoskopik Over Biopsisi İnvazif Testler Fertiline ART

OVER RESERV AZALMASI TEHDİDİ Adet 3.günü FSH ≥ 11 IU/ml Adet 3.günü İnhibin B ≤ 30pg/ml Yaltı S, Gürbüz B, Fıçıcıoğlu C, Middle East Fertility Journal, 2002

Kadın yaşı Kadın yaşı çifti IVF tedavisine almamak için bir kriter midir? - Çalışmalarda 40-45 yaş arası kadınlarda gebelik oranı 25-39 yaş grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. - Kadın yaşı 45 ve üzeri (range 45-49) olan 288 hastayı içeren bir çalışmada OPU başına gebelik oranı %21, düşük oranı ise %85 bulunmuştur. Bu grupta olup sadece 5 yumurtanın üzerinde over cevabı olan hastalarda canli doğum gözlenmiştir (Fertil Steril 2007).

FSH düzeyi Plazma FSH düzeyi hastayı tedaviye almamak için bir kriter midir? - Bilindiği gibi FSH düzeyi over rezervi ile, oosit kalitesi ise yaş ile ilişkilidir. - Düşük oranı da FSH ile ilişkili bulunmamıştır. - Genç kadınlarda yüksek FSH düzeyi IVF tedavisine geçmede engel teşkil etmemelidir. - Bir çalışmada FSH düzeyi yüksek genç kadınlarda IVF sonuçları normal FSH düzeyleri olan 40 yaş üzeri kadınlardan daha iyi bulunmuştur (Fertil Steril 2003).

Hasta Seçimi IVF’de yaşa veya FSH’ya bağlı olarak IVF tedavisine geçiş engellenmemeli, bunun yerine minimum kabul edilebilir gebelik ve canlı doğum oranları belirlenerek IVF tedavisine karar vermede bu veriler kullanılmalıdır (JARG 2007).

Önceki denemeler Kaç denemeden sonra IVF faydasızdır? Bir hasta için IVF siklus sayısında limit var mıdır? Sekonder infertil bir çiftte 6-7 başarısız denemeden sonra bile kabul edilebilir bir gebelik oranı (%15-20) sözkonusudur (J Gynecol Obstet Biol Reprod 2005). Yapılan bir çalışmada 3. IVF denemesinden sonra gebelik oranının anlamlı olarak azaldığı, fakat 4-20 siklus arasında fark olmadığı ifade ediliyor. Bu çalışmada 7-20.sikluslarda siklus başına klinik gebelik oranı %15 olarak verilmiştir (Fertil Steril 2008).

PGD / PGS Tespit edilmiş genetik hastalıklar, BRCA-1 PGD HLA match Aneuploid embryo tespiti, İleri anne yaşı, erken gebelik kaybı, PGS tekrarlayan IVF başarısızlığı, ciddi erkek faktörü Fertil Steril, November 2008

Azospermi “TESE” kaç kere? TESE 4*-6** kere tekrarlanabilir, “ortalama tavsiye edilen bekleme süresi 6 ay” İlk TESE negatif ikinci tekrar* ? *Friedler S HumReprod 2002 *Talas H Asian J Androl 2007 **Westlander G Jassist Reprod Genet 2001

SONUÇ

IVF Tedavi kararı a) tedavisiz gebelik olma olasılığına; b) daha az invasiv bir tedavinin etkin olma olasılığına; c) IVF’in başarı oranına göre tartışılarak verilmelidir (Grade B) IVF’de gebelik şansı kadın yaşı, infertilite süresi, önceki gebelik öyküsü, ve önceki IVF siklüslerinin sayısı ile ilişkilidir (Grade B) Özellikle 40 yaş üzeri kadınlarda gebelik şansı düşmekte ve abortus şansı artmaktadır (Grade B) 36

ICSI ICSI’nin endike olabileceği durumlar; a) ciddi semen bozukluğu; b) obstrüktif azoospermi; c) non-obstrüktif azoospermi; d) önceki IVF’de fertilizasyon başarısızlığı (Grade B) Tedavi öncesi ilgili genetik tartışmalar yapılmalıdır (Grade B) Erkek infertilitesi ile ilişkili genetik bir defekt bilindiğinde ya da şüphelenildiğinde (CBAVD) gerekli danışma hizmeti ve testler uygulanmalıdır (Grade B) Endikasyon ciddi semen bozukluğu veya non-obstrüktif azoospermi ise erkek karyotipi bilinmelidir (Grade B) 37

ICSI ICSI Y-kromozom mikrodelesyonları için analiz yapmak şu an için rutin bir uygulama olarak görülmemelidir. Ancak, erkek infertilitesinin önemli bir bölümünün Y- kromozomu üzerindeki genlerle ilişkili olduğu belirtilmelidir (Grade C). ICSI ile doğan çocukların kısa dönem verilerinde endişelenecek bir durum yoktur, ancak uzun dönemdeki etkiler üzerine yeterli veri yoktur (Grade B). Assisted hatching’in henüz etkinliği gösterilememiştir(Grade C) 38