Sperm parametrelerine göre infertil erkeğin değerlendirilmesi Prof. Dr. Barış ALTAY Üroloji Anabilim Dalı

Azospermi Tüm toplumda %2, infertil grupta %10-20 arası gözlenmektedir. 1/3 obstrüktif azospermi (OA) 2/3 non-obstrüktif azospermi (NOA) NOA sperm bulma oranı %50-60 OA’de ise sperm bulma oranı %100

OBSTRÜKTİF AZOSPERMİ Vazektomi Konjenital vaz deferens yokluğu Hidrosel Herni ve diğer genital bölgeleri ilgilendiren operasyonlara veya kazalara bağlı epididim travmaları Ejakülatör kanal kistleri Epididimit

Obstrüktif Azospermi İntratestiküler obstrüksiyon %15 Epididimal obstrüksiyon %30-67 Vazal obstrüksiyon Ejakülator kanal obstrüksiyon %1-3

Obstrüktif Azospermi Obstrüktif tipde, spermatogenez normal devam etmekte ve ICSI ile başarı şansı yüksektir Vaz deferensler palpe edilebilir ve testis biyopsisi normal spermatogenez ile belirlenen hastalar obstrüktifdir Bu hastalar rekonstrüktif cerrahiden ya da ejakülatör kanalların açılmasından fayda görebilir

NOA etiyolojisi Anorşi Konjenital Edinsel (Tm, travma, torsiyon) İnmemiş testis Klinefelter sendr. Orşit Gonadotoksinler Sistemik hast. Varikosel İdiopatik

FSH FSH düzeyinin normal olması, matürasyon duraklaması ile karakterize nonobstrüktif tipte bir azoospermi olduğuna işaret eder FSH’nın yükselmiş olması Sertoli cell only sendromu ile birlikte bozulmuş spermatogeneze işaret eder ancak kesin bir kural değildir

DEĞERLENDİRME Anamnez Fizik muayene Sperm analizi İmmünolojik değerlendirme Hormonal inceleme Genetik araştırma Görüntüleme yöntemleri

ANAMNEZ Çocukluk çağında geçirilmiş hastalıklar ve travmalar Testislerin skrotuma inme yaşı Genital bölgeye ait geçirilmiş operasyonlar Kabakulak orşiti öyküsü Seksüel ilişki ile geçen hastalıklar

ANAMNEZ Testis ve epididimi tutan infeksiyon hastalıkları Metabolik hastalıklar Gonadal ve ekstragonadal tümörler, KT veya RT öyküsü İlaç, alkol-sigara alışkanlığı veya hormon kullanımı

FİZİK MUAYENE Maskülinizasyon, genel vücut durumu, ekstremite uzunlukları ve görülebilen anomalilere dikkat edilmelidir Testis lokalizasyonu, hacmi, kıvamı Epididim bütünlüğü, kıvami Vaz deferens palapsyonu, varikosel bakısı

Genetik inceleme Azoospermik hastaların %10-15’inde karyotip analizinde bozukluk bulunur İnfertilite nedeniyle tetkik edilen erkekler arasında en sık rastlanılan karyotip anomalisi Klinefelter sendromudur

KLİNEFELTER SENDROMU Çoğu olguda genotipik anormallik 47,XXY olmakla birlikte KF’li %10 oranında hasta 47XXY ve 46XY mozaiktir ya da diğer mozaik varyantlar görülebilir (48XXYY-48XXXY) Azoospermiklerde sıklığı ~%15 Erkek fenotipi, küçük sert testisler, jinekomasti ve gonadotropinlerde yükselme Testis biyopsisinde germ hücreleri ileri derecede azalmış veya yok, tübüler hyalinizasyon ve atrofi mevcut

KF için prediktif faktörler Hasta yaşı, testis volümü, FSH, FSH/LH oranı, testosteron düzeyi testiküler sperm varlığı için klinik olarak anlamlı göstergeler değildir En iyi gösterge testiküler histolojide sperm saptanmasıdır

KF’li hastalarda başarı Non-mozaik KF’li azospermik hastaların %50-70’inde testiküler sperm bulunabilmektedir 47 XXY spermatogonia mayoza gidebilmekte ve sermatogenez sürecini tamamlayabilmektedir Non-mozaik KF’li hastalarda testiküler histolojide geniş alanlarda Leydig hücreleri ve sklerotik tübüller ile çok küçük alanlarda spermatogenez izlenmektedir

KLİNEFELTER SENDROMU Klinefelter'li erkekler arasında yüksek FSH ve düşük testosterona sahip olanlar 2-3 ay süreyle bir aromataz inhibitörü kullanılarak tedavi edilmişlerdir Aromataz inhibitörü ile tesosteron yanıtı alınamaması durumunda tedaviye hCG eklenerek devam edilmiştir Sonuçta, klasik uygulama ile %40-48 olan TESE ile spermatozoa bulma başarısı %72'ye yükselmiştir † Schiff 2005

Ejakülasyon sonrası idrarda sperm aranması Bilateral vaz agenezi ya da klinik olarak hipogonadizm belirtileri bulunmayan erkeklerde, ejakülat volümü<1 ml ise ejakülasyon sonrası idrarda sperm aranmalıdır Azospermik veya aspermik hastada bu idrarda sperme rastlanılması retrograd ejakülasyona işaret eder

HORMONAL İNCELEME Azoospermik olgularda primer veya sekonder hipogonadizmi ayırt etmek için gerekir FSH, LH, testosteron ve PRL önemli Primer testiküler yetmezlikte hipofizer gonadotropinler üzerine olan negatif feedback’in kalkması tipikdir

GENETİK İNCELEME Erkek infertilitesi ile ilgili 3 genetik faktör bilinmektedir A.Kistik fibrozis gen mutasyonları..konjenital vaz agenezi B.Kromozom anomalileri C.İzole spermatogenez defekti yapabilen Y-kromozom mikrodelesyonları

KİSTİK FİBROZİS CFTR mutasyonları ile CBAVD arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır Bilateral vaz agenezi olan olguların 2/3’ünde CFTR gen mutasyonu saptanabilir CBAVD’li erkeklerin eşlerinde de gen mutasyonu bulunma oranı %4’dür

CFTR büyük ve kompleks bir gendir The gene encoding the CFTR protein is enormous and so it is difficult to screen for all the possible mutations http://www.hosppract.com/genetics/9706gen.htm

CFTR CFTR büyük bir gendir ve >1300 mutasyon tanımlanmıştır Tüm gen incelenebilmekle birlikte genelde çoğu laboratuvarda 30 mutasyon düzenli olarak araştırılmaktadır. Yine 5 T allel mutasyon testi sık kullanılmaktadır. Bu nedenle mutasyon saptanmamış olması KF’li bir bebek doğmayacağını garanti etmez

Konjenital bilateral vaz deferens agenezisi CBAVD infertile erkeklerde %1 oranında saptanmakta ve genetik analizler CBAVD’nin kistik fibrosis (KF) ile sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir CBAVD, KF’nin fenotipik spektrumunun bir parçasıdır, otozomal resesif geçişlidir. KF, kistik fibrozis transmembran regulator genindeki (CFTR) mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır

CFTR CFTR varlığı CBAVD’li hastalarda fertilizasyon ve gebelik oranlarına etki etmez Yine CFTR varlığı ICSI işlemi sırasında sperm fonksiyonlarını etlilemez

CBAVD’nin klinik bulguları Vaz deferenslerin yokluğu Seminal veziküllerin hipoplazisi Epididimal anomaliler (sadece kaput kısmı mevcuttur) Düşük ejakülat volümü ve asidik pH Spermatogenez etkilenmemiştir

Obstrüktif Azospermide Sperm Kalitesi Epididimal sperm kalitesinde artış Normal Obstrüksiyon Caput Cauda iyi iyi

Kistik fibrozis mutasyonları Bir erkekte CBAVD saptandığında kendisi ve eşi KF mutasyonları için araştırılmalıdır Eşi taşıyıcı olan heterozigot erkeklerde %25, homozigot erkeklerde %50 oranında KF’li bebek doğma şansı vardır

Y Kromozon delesyonları AZF bölgesinin proksimalinden distaline doğru AZFa, AZFb, AZFd ve AZFc bölgeleri yer almaktadır Delesyon en sık AZFc bölgesinde olmakta (yaklaşık %60), ardından AZFb delesyonları ve AZFb+c veya AZFa+b+c (%35) gelmektedir AZFa bölgesi delesyonları çok nadir olarak görülmektedir (%5)

Y Kromozon delesyonları AZFc bölgesini de içine alan kombine delesyonlarda (AZFb+c, AZFa+b+c) testiküler spermatozoanın total yokluğu söz konusudur Tek başına AZFc delesyonlarında ise %50 olguda matür spermatozoa bulunmaktadır

Her AZF bölgesinin spermatogenez sürecinde farklı bir rolü vardır AZFa delesyonları germ hücrelerinin tam olarak yokluğu ve Sertoli hücrelerinin varlığı ile karakterizedir (Sertoli-cell only sendromu)

Y Kromozon delesyonları AZFb delesyonları germ hücrelerinin pakiten safhasında gelişimsel duraklaması ile ilişkilidir AZFa-b delesyonları ile yetersiz spermatogenez sıklıkla bildirilmektedir

Y Kromozon delesyonları ICSI öncesi karyotip analizi ve Y kromozom mikrodelesyonu testleri istenmelidir Genetik bozukluktan şüphelenilirse genetik danışmanlık yapılmalıdır

Y Kromozon delesyonları AZFc delesyonları germ hücrelerinin spermatid aşamasında maturasyon duraklaması ve bazen hipospermatogenez ile ilişkilidir

AZF delesyonlarının klinik önemi Gereksiz diğer medikal veya cerrahi tedavilerden kaçınmayı sağlar (ör: varikosel tedavisi) AZFa ve AZFb delesyonları testiküler sperm eldesi açısından negatif prognostik değer taşımakla birlikte AZFc ve parsiyel AZFb delesyonu olan hastalarda %50 oranında testiküler sperm eldesi şansı vardır

Yeni testiküler biyopsi sınıflaması Normal testiküler biyopsi Hipospermatogenezis Germ cell arrest SCO appearence (syndrome) Seminiferous hyalinization Carcinoma in situ (CIS) İmmatüre testis (prepubertal) Mc Lachlan Hum Reprod 2007

Çok şiddetli spermatogenez bozukluğu olan nonobstrüktif azoospermili hastalarda da TESE ile sperm elde etme şansı vardır Azoospermi olgularının da %60’ında çok küçük odaklarda sperm üretimi devam edebilmektedir

Mikro-TESE Ameliyat mikroskobu kullanılarak spermatogenezin normal olduğu düşünülen seminifer tübüllerin seçilip çıkarılması işlemidir Tedavisi başarısız obstrüktif azoospermi NOA Konjenital bilateral vaz agenezi Total immotil sperm sendromu İleri derecede morfoloji bozukluğu ve ejakülasyon bozukluğu durumlarında yapılır

Mikro-TESE Mikro-TESE ile hücre bulma şansı artmış ve testis daha az travmatize olduğu için sonraki girişimlerde yeniden sperm bulma şansı devam etmektedir Bu yöntem ile nonobstrüktif azoospermi olgularının yaklaşık %60’ında sperm elde edilebilmektedir

NOA sperm elde etme oranları TESE (%) mikroTESE (%) Schlegel et al. (1) 32 58 Schlegel et al. (2) 45 63 Tsujimura et al. 35 43 Raman et al. 61 Okada et al. 17 Amer et al. 30 47 AVERAGE 36 53 (1) Schlegel PN 2005 (2) Schlegel PN 1999 Tsujimura A et al. Human Reprod 2002 Raman J et al. J Urol 2003 Okada H et al., J Urol 2002 Amer M et al,. Human Reprod 2000

Sperm Elde Etme oranı and Histopatoloji TESE mikroTESE P value Hipospermatogenezis 50% 81% 0.35 Matürasyon duraklaması 20% 44% 0.29 SCO 29% 41% 0.03 Schlegel et al, Urology 2005

Mikro-tese üstünlükleri Testislere daha az zarar verir Kanama derhal kontrol edilir Kan dolaşımı bozulmaz Tunika, ince sütür materyali ile dikildiği için kapanması doğala yakın olur ve kapatıldıktan sonra testis içi basıncı artmaz

Mikro-TESE Mikroskop ile damarlanmanın olmadığı alanlardan ince bir bistüri ile kesilmesi uygun olur Dolgun ve daha parlak olan tübüller seçilerek eksize edilir Hem daha az volümde doku çıkarılır, hem de germinal hücre bulma şansı daha fazladır

TESE SAYISI 598 obstrüktif azoopsermi hastasının 216’sına bir ile altı arasında RE-TESE uygulanmış ve başarı oranı %100 bulunmuş 628 nonobstrüktif azoospermik hastanın 156’sına RE-TESE uygulanmış ve başarı oranı %74 ile %100 arasında bulunmuş Sonuçta RE-TESE nin NOA bulunan hastalarda bile başarılı sonuçlar verebileceği saptanmış

Bir başka çalışmada, 1.başarılı girişimden sonra veya hipospermatogenez saptanan hastaların %77’sinde tekrarlayan TESE’nin %96 başarılı olduğu saptanmış İlk girişimde spermatozoa bulunamayan hastaların 1/3’ünde RE-TESE’nin başarılı olduğu görülmüş

† Adamopoulos 2000 Böyle olgularda FSH kullanımının gerekçeleri ise, i) Sertoli hücrelerinin aşırı miktar uyarılarak, bozulmuş spermatogenezi daha fazla desteklemesini sağlamak, ii) Spermatozoanın akrozom ve nukleusunu etkileyen Sertoli-germ hücresi bileşkelerinin modulasyonunu düzenlemek ve iii) Spermatogenez, sperm ultrastrüktürü ve sperm maturasyonu üzerine direkt veya indirekt etkide bulunmak şeklinde sayılabilir † Adamopoulos 2000

Azoospermik olup, FSH tedavisinden fayda gören bir diğer hasta grubu ise primer FSH yetmezlikli olgulardır Serum FSH değerleri alt sınırda olan böyle erkeklerde FSH tedavisi ile seminal parametreler düzelebilir ve gebelik beklenebilir † Al-Ansari 1984, Mozaffarian 1983, Giltay 2004

Azospermide varikoselektomi başarısını etkileyen faktörler Derece 2-3 varikosel ve bilateral ise daha etkili Eşin yaşı (<37 olmalı) İnfertilite süresi kısa Azospermi süresi kısa AZF Y kromozon delesyonları olmamalı (%15 gözleniyor) Karyotip bozuklukları olmamalı Testis histopatolojisi 54

Testis histopatolojisi Testis histopatolojisi SCO veya erken evrede matürasyon duraklaması ise yapılan çalışmalarda varikoselektominin başarısının geç evre matürasyon duraklaması ve hipospermatogenezis saptananlara göre daha düşük olduğu gösterilmiştir. Kim et al. J Urol 1999 Esteves et al. J Urol 1999 55

Varikoselektomi sonrası NOA olgularında ejakülatta sperm elde edildiğine ait çalışmalar Matthews %55 (Fertil Steril 1998) Kim %43 (J Urol 1999) Kadıoğlu %21 (Urology 2001) Pasqualotto %47 (Hum Reprod 2003) 56

Uzun Dönem Başarı Sınırlı Varikoselektomi sonrası 6-12. aylar sonunda ejakülatta varolan sperm sayısı yeniden azospermi haline gerileyebilmektedir. Dolayısıyla yapılan cerrahi her zaman uzun süreli olamamaktadır ve ejakülatta sperm(+) olgularda kriyoprezervasyon önerilmelidir. 57

Düşük ejakülat hacmi (Hipovolemik ejakülat) Düşük ejakülat hacmi (<1.5ml) ile başvuran hastalarda konjenital vaz deferens agenezisi, distal ejakülator kanal obstrüksiyonları ve retrograd ejakülasyon akla gelmelidir.

Radyolojik Değerlendirme Transrektal US ile distal ejakülator kanalların görüntülenmesi ejakülator kanala ait kistlerin tanımlanmasında gereklidir. Klinik olarak düşük hacimli ejalülat ile karşımıza çıkar.

Seminal veziküller sıklıkla dilatedir Tedavi: TUR-ED Ejakülatuar kanalın konjenital veya kazanılmış komplet obst. semen volümü seminal fruktoz asit PH Seminal veziküller sıklıkla dilatedir Tedavi: TUR-ED

Ejakülat yokluğu/hipovolemik ejakulat Tip1 Diyabet, MS, Spinal kord yaralanmaları, prostat op., abd.-pelvik cerrahi, hipogonadizm, distal ejakülator kanal obstrüksiyonları, vaz deferens agenezisi ejakülat miktarını etkileyen klinik tablolardır. Retrograd ejakülayon tedavisinde alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler ile elektro-ejakülayon ile ÜYT kullanılabilir

Sperm sayı, morfoloji ve hareket bozuklukları olan hastalarda izlenen politika:

OAT tedavisinde anti-östrojenler (Klomifen ve tamoksifen sitrat) Etki mekanizmaları: Hipotalamus ve periferik dokularda östrojen reseptörleriyle kompetetif bağlanma ve GnRH salgısı artarak hipofizde FSH ve LH salgılanmasına yol açmaktadır. Günlük doz: Klomifen sitrat 12.5-50 mg Tamoksifen sitrat 20-30 mg

Anti-Östrojenler Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen Hafif östrojenik etki Kompetetif olarak E2 reseptörlerine bağlanarak etki eder. Tamoksifen: Klomifen benzeri etki Daha düşük östrojenik etki

OAT tedavisinde anti-östrojenler (Klomifen ve tamoksifen sitrat) Bu ilaçlarla tedavi planlanırken serum FSH, Testosteron değerleri ve sperm analizi ile yakın takip gereklidir. Yan etkiler: Kilo artışı, kan basıncında artış, libido değişiklikleri, nadiren jinekomasti Meta-analiz çalışmalarında hamilelik üzerine olumlu etki gösterilememiştir.

Aromataz İnhibitörleri Testosteronun E2 dönüşümünü engeller T/ E2 oranını artırır. Testolactone-Steroidal Aromataz inhibitörü Anastrazole –Non-steroidal Aromataz inhibitörü

Pentoksifilin Fosfodiesteraz inhibitörü olarak cAMP yıkımını önler ve hücrede glikolizisi ve endojen ATP yapımını attırır ve bu şekilde motilite artışına yol açabilir. Trental 400 mg draje x3/gün 3-6 ay tedavi Yan etki profili oldukça düşüktür. Ağır hemorajilerde kontrendikedir.

Anti-oksidanlar ROS artışı geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası gözlenmektedir. ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak arttığı durumlarda, sperm parametrelerini bozmaktadır.

Lökospermi Semende >1milyon/ml veya her büyük büyütmede >10-15 görülerek tanımlanır. Daha ileri yöntemler: peroksidaz ve monoklonal antikor testi. Sperm parametreleri ve in-vitro fertilizasyonda sitokinler (TNF,interferon), ROS ve reaktif nitrojen araçları ile olumsuz etkilidir. Ayrıca HIV, CMV ve chlamidya taşıyıcı söz konusudur.

Serbest Oksijen Radikalleri (ROS) ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında gözlenmektedir. Özellikle lökosit ve immatür germ hücrelerinden salınan ROS, sperm membranında poliansatüre yağ asitlerinde peroksidasyon yaparak membranda bozulmaya yol açar. Koruyucu mekanizmalar superoksid dismutaz ve glutatyon peroksidaz yetersiz kaldığında sperm motilitesinde azalma, akrozom reak. yetersizlik ve sperm-oosit füzyonunda bozulmalar olarak infertilite üzerine etki eder. Tedavi: Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay Vitamin E 400-1200 IU

Koagülasyon Bozukluğu Semen örneğinin likefaksiyonu için prostattan salgılanan proteazlar önemlidir. Prostat ve seminal veziküle ait patolojilerde likefaksiyon zamanında bozukluklar gözlenebilir. Tedavide antibiyoterapi-anti-enflamatuar tedavi ile IUI ve gerekirse ICSI seçenekler arasındadır.

Diyet Destekleyiciler Metabolil substratlar: Karnitin, Arginin Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B12 Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon, Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)

Zn ve Folat RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak görev yapmaktadırlar Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün Zn sülfat (Zinfo) 66mg/gün 3 ayda bir spermiogram takibi

Yaşam tarzında değişiklikler Stresin azaltılması Kilo kaybı Spor Sigara ve alkolden uzak durma Çevresel zararlı atıklardan kaçınma

Yaşam tarzı-Sigara Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır. Sigaraya bağlı ise: Oksidatif DNA hasarı artışı Yüksek aneuploidi oranı Prolaktin ve östrojen artışı Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri ve hamilelik oranları azalmaktadır.

Alkol Kronik kullanım sonrası: Azalan Testosteron düzeyi Karaciğerde artan testosteron klirensi Testosteronun östrojene dönüşümünde artış Erektil disfonksiyon, libidoda azalma, jinekomasti

Uyuşturucular Kokain: Kateşolamin geri alımı azalmakta ve hiperprolaktinemi gelişmektedir.Rat testisinde apoptozis artışı, sperm sayı ve morfolojisinde bozulma gösterilmiştir. Marijuana: GnRH inhibisyonu ile LH ve FSH azalmaktadır. Sperm sayı ve motilitesi azalmakta, lökospermi artmaktadır.

Yüksek Isı İntraskrotal ısı artışı>3°, sayıda azalma>%50 (5 hafta içinde) Dar giyisilerden kaçınmalı Sauna/sıcak banyo uygun değil Dizüstü bilgisayarların uzun süreli kullanım zararlı Tüm gün oturarak çalışmak yine önerilmemektedir.

Ateşli Enfeksiyon Öyküsü Yüksek ateşe bağlı sperm DNA hasarı (SCSA ile)18-40 gün sürmektedir. ÜYT, ateşli dönemden 2 ay sonra planlanmalıdır.

OAT tanısı alan varikoselli erkeklerde yaklaşım nasıl olmalı?

Varikosel Erkek infertilitesinde düzeltilebilir ve en sık gözlenen nedendir (%20-40). Sperm motilitesi %90 ve sayısı %65 oranında azalmaktadır. Palpe edilebilir varikoseli ve infertilite süresi kısa olan erkeklerde; eşin yaşı da göz önüne alınarak mikroskobik varikoselektomi ile sperm parametrelerinde ve ÜYT başarı oranlarında artış farklı çalışmalarda gösterilmiştir.

Varikoselli infertil erkeğin standart değerlendirmesi Tanı fizik bakı ile konulur En az 2 sperm analizi ile değerlendirme (süre 7-21 gün arasında) Her olguda rutin endokrin ve genetik incelemeye gerek yoktur Sadece fizik bakıyı güçleştiren olgularda renkli doppler ultrason gereklidir

Varikoselin ÜYT’e etkisi Varikosel tedavisi ile ÜYT gereksinimini azaltmak Varikosel tedavisi ile spontan gebelik sağlanmayan olgularda, sperm parametrelerinde iyileşme ile IVF/ICSI yerine IUI ile daha ucuz ve daha kolay uygulanabilen yöntem ile başarı şansı Spontan gebelik sağlanmayan olgularda sperm sayı, motilite veya morfolojisindeki iyileşme ile ÜYT başarısını arttırmak

Varikoselin ÜYT’e etkisi Cerrahi sonrası yaklaşık 1/3’ünde spontan gebelik şansı (Preoperatif TMSS ile doğru orantılı) IVF/ICSI adayı olguların yine yaklaşık 1/3’ünde IUI veya spontan gebelik ile başarı (Eşin yaşı ve infertilite süresi önemli) IUI adayı olgularda post-operatif dönemde 1/3 oranında spontan gebelik şansı bildirilmektedir. Çayan ve ark. J Urol 2002 (Mik. varikoselektomi ile)

Varikosel Başarısı - Yeni Metanaliz çalışmaları Sperm parametreleri-varikosel arasındaki ilişkiye ait 136 çalışmadan yine skorlama yöntemi ile yapılan değerlendirme sonrası 17 çalışma değerlendirmeye alınmıştır. Sayı 10 çalışma sonrası 9.7milyon/cc Motilite 8 çalışma sonrası %11.7 Morfoloji 7 çalışma sonrası %3.1 oranında düzelme göstermektedir. Agarwal et al. Urology 2007