Tularemi Prof. Dr. Mehmet BAKIR

Tularemi Zoonotik bir infeksiyon Etken F.tularensis Francisella tularensis küçük, gram negatif bir kokobasil F.tularensis İnsanlar Bazı kemirgenler ve tavşanlar için oldukça virulan bir bakteridir

Bulaşma İnsandan insana geçiş saptanmamış İnsanlara bulaşma: Artropod ısırıkları İnfekte hayvan, infeksiyöz hayvana ait doku yada sıvılar Kontamine su veya yiyecek yenilmesi İnfektif aerosollerin inhalasyonu F.tularensis tularensis Bulaşmada tavşan, koyun ve kene önemlidir F.tularensis holarctica Bulaşmada misk sıçanı, kunduz gibi suyla yaşamsal ilişkisi olan çok sayıda vektör önemlidir

F.tularensis tularensis İnsanlar için bilinen en infeksiyöz patojenlerden biridir Antibiyotikler kullanıma girmeden önce Mortalite %5–60 arasındaydı. Günümüzde %2 olarak kabul edilmekte

Tularemi Avrupa Türkiye’de >%95’i ülseroglandüler yada glandüler formda. Türkiye’de Olguların %77.4 orofarengeal form Orofarengeal form genellikle baş ve boyunda lokalizedi.

Klinik ve laboratuar bulgularına göre tularemi olgularının tanımlanması Tularemi Olgu Tanımı Özelliği Şüpheli Tularemi Tularemi ile uyumlu klinik semptomlar ve riskli temas hikayesi Olası Tularemi Tularemi ile uyumlu klinik semptomlar var ve klinik örneklerden Antijen yada DNA pozitifliğinin gösterilmesi Tek bir serumda serolojik olarak pozitifliğin saptanması Kesin (İspatlanmış) Tularemi Kültürde üreyen F.tularensis’in identifikasyonu (Ag yada DNA bakılarak) Farklı zamanda alınan serum örneklerinde 4 kat artış (Tüp yada mikroagglütinasyon testi) ELISA ile en az bir serumda yüksek düzeyde pozitiflik saptanması

Etken Proteobakteri F.tularensis (4 alttürü var) gama-altsınıfında Francisella familyasında İki farklı F.tularensis türü var F.tularensis ve F.philomiragia F.tularensis (4 alttürü var) F.tularensis alttür tularensis F.tularensis alttür holarctica F.tularensis alttür novicida F.tularensis alttür mediasiatica

Francisella Küçük, aerobik, katalaz pozitif, pleomorfik, gram negatif kokobasil Gram veya Giemza yöntemiyle bipolar boyanır F. Tularensis üreme için sistein veya sistin( diğer bir sulfidril kaynağı) gerektirir Glukoz sistein agar,Tiyoglikolat et suyu, Çukulatamsı agar, Modifiye Thayer-Martin besi yeri 35° C de CO2 li ortam yada olmaksızın inkube edilir. 2-5 günde üreme görülür Kontamine örneklerden üremeyi kolaylaştırmak için ortama pensilin, siklohekzimid veya polimiksin ilave edilir F. tularensis suşlarının hepsi β-laktamaz pozitiftir.

Francisella suşlarının özellikleri F.tularensis alttipler Özellik tularensis holarctica novicida F.philomiragia Üreme için sistein gereksinimi + - %6 NaCl ilave edilmiş et suyunda üreme Haraketli Oksidaz Nitrat redüksiyonu Asid oluşumu Glukozdan Gliserol Jelatin hidrolizi Virulans İnsan Yüksek Orta düşük Tavşan Elde mevcut değil

F.tularensis alttürlerinin genel özellikleri F.tularensis alttür tularensis (Tip A) Yüksek düzeyde virulandır. Kuzey Amerikada yaygın. F.tularensis alttür holarctica (Tip B) Tüm kuzey hemisferde bulunur Türkiye’de salgınlara neden olan alttürdür Daha az virulandır F.tularensis alttür mediasiatica: Kazakistan ve Özbekistan’dan izole edilmiştir. Orta düzeyde virulansa sahiptir. F.tularensis alttür novicida: ABD ve Avusturalya’dan izole edilmiştir. İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık oluşturur. Düşük virulansa sahiptir.

Tularemi’de klinik Bakterinin virülansına giriş yerine alınan bakteri miktarına ve kişinin bağışıklık durumuna bağlı olarak değişi. F tularensis tularensis infeksiyonu F tularensis holarctica’ya göre daha ağır seyirlidir.

Kuluçka süresi 1-21 gün arasında değişir Tularemi Ortalama 3-5 gün Asemptomatik infeksiyondan Bakteriyemiye kadar değişen infeksiyona neden olur.

Klinik Ani başlayan Ateş (38-40oC) Üşüme Baş ağrısı Bulantı-kusma Tedavi edilmeyen olgularda haftalarca sürebilir Üşüme Baş ağrısı Bulantı-kusma Kırıklık, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık ve terleme gibi belirtilerle başlayabilir Yada ateş, boğaz ağrısı, öksürük, miyalji, karın ağrısı, diyare yakınmaları ile de başlayabilir.

Klinik şekilleri Ülseroglandüler Glandüler Oküloglandüler Pnömonik Tifoid Orofarenjiyal

Ülseroglandüler tularemi-1 Hastalık: Kene ısırması veya infekte hayvanın dokularına temas sonrası gelişir Bir kaç gün sonra Giriş yerinde kırmızı, ağrılı papül gelişir Birkaç gün sonra Ülser gelişir (eskar) kenarları kalkık, ağrılı, düz tabanlı, çoğu zaman koyu kabuklu

Ülseroglandüler tularemi-1 Ağrılı lenfadenopati Bölgesel Lenf bezleri Bazen süpüre olur ve kendiliğinde drene olabilir Hastalık 3-4 hafta ve daha fazla süre devam edebilir

Glandüler tularemi Giriş yeri belli değildir Ateş Lenfadenopati Tedavi edilmeyen hastalarda hastalık haftalarca devam edebilir

Oküloglandüler tularemi Giriş alanı konjonktiva Tek taraflı konjonktivit (genellikle) Gözde: Ağrı, kaşınma, fotofobi, lakrimasyon, Gözde konjesyon, Konjonktival ödem ve Mukopürülan akıntı Ve lenfadenopati Preauriküler Submandibüler veya Servikal

Pnömonik tularemi Etken Bazen solunum yoluyla alınır Özellikle laboratuvarda bulaşma Bazen Tifoid veya ülseroglandüler tularemi olgularında görülebilir

Pnömonik Tularemi Klinik belirtiler Ateş Öksürük Substernal yanma Yan ağrısı Balgam Hiler lenfadenopati Akciğer grafisi Yama tarzında infiltrasyon Bilateral olabilirler Lober konsolidasyon Plevral effüzyon

Tifoid Tularemi-1 Etkenin giriş yeri belli değil Çoğunlukla altta Lenfadenopati yok Klinik sepsis şeklindedir Çoğunlukla altta Kronik hastalık ve ya direnci düşüren bir neden vardır

Tifoid Tularemi-2 Yüksek ateş Üşüme Şiddetli baş ağrısı Kusma Karın ağrısı İshal Öksürük DIC ARDS, Organ yetmezliği ve şok Olguların %50’sinde pnömoni Menenjit görülebilir Bakteri kandan izole edilir

Orofarenjiyal tularemi Etken kontamine su veya besinler ile alınır Klinik Ateş Ve şiddetli boğaz ağrısı Eksüdatif tonsilit Bazen ülseratif tonsilit Ağız mukozasında ülserler Tek taraflı veya iki taraflı ağrılı servikal lenfadenopati

Tularemi Seyrinde Görülebilen Deri Lezyonları Papüler Papülo-veziküler Erythema nodosum Erythema multiforme

Komplikasyonlar Lenf nodu süpürasyonu Menenjit Perikardit Endokardit Hepatit Peritonit Osteomyelit

Laboratuvar Tetkiklerinde Beyaz küre Normal veya lökositoz olabilir Sedimantasyon yükselebilir CPK, AST, ALT yükselebilir Trombositopeni, Na düşüklüğü Pyüri Böbrek yetmezliği Miyoglobinüri

Örnek Hastaya ait Memeli hayvanlara ait Artropodlar (kene, sivrisinek) Tam kan, serum Solunum sistemine ait sekresyonlar Lezyondan sürüntü Lezyondan yapılan aspiratlar Doku biyopsisi Otopsi materyal, Memeli hayvanlara ait Serum Lezyondan yapılan aspirat Otopsi materyali Artropodlar (kene, sivrisinek) Çevresel örnekler Su, toprak, çamur, hayvan dışkıları yada çıkartıları

Kültür Altın standart Düzey III Emniyet kabini kullanılmalı Kültür Moleküler epidemiyoloji, tiplendirme ve alttürlerin saptanmasını sağlar Besiyeri olarak Sistein yada sistin içeren agarlar

Serolojik Tanı ELISA ve aglütinasyon testleri: Antijen olarak Mikroagglütinasyon yada tüp aglütinasyonu Antijen olarak FopA, LPS, dış membran karbohidrat fraksiyonu (OMP) ve ölü bakteri hücresi kullanılır. Dezavantajı antikorların genellikle hastalığın 2. haftasına kadar saptanamaması Bazen brusella, proteus yada yersinia cinsi bakterilerle çapraz reaksiyonlar göstermesidir.

Antijen saptamasına yönelik testler Direkt floresan antikor testi İmmunohistokimyasal boyama Ag-Capture ELISA başlıca testlerdir Direkt Floresan Antikor testi Hızlı ve özgün bir testtir (duyarlılık sınırı ~106 hücre/ml).

Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) Hastaya ait lezyon, aspirat ve çevresel örneklerden yapılabilen PCR ile F. tularensis genomik segmentlerinin amplifikasyonu sağlanır Son yıllarda Real-Time PCR teknikleri tercih edilmektedir

Tedavi

Tedavi Streptomisin Tetrasiklin veya her iki ilaç kombine verilebilir Tedavi süresi 10-14 gündür Gerekirse süpürasyon gösteren lenf nodları cerrahi olarak drene edilir

Tedavi Streptomisin (ilk seçilecek antibiyotik) Gentamisin 2 X 7,5–10 mg/kg İM (İlk 3 gün 15 mg/kg 12 saatte bir uygulanabilir) Gentamisin 3-5 mg/kg İV/İM Tetrasiklinler (özellikle doksisiklin) Doksisiklin 2 X 100 mg İV/PO Kloramfenikol (menenjit olgularında düşünülmelidir) 4 X 15 mg/kg İV

Tedavi Kinolonlar Siprofloksasin Levofloksasin 2 X 400 mg İV veya 2 X 500-750 mg PO Levofloksasin 1 X 500 mg İV/PO

Pnömonik Tularemi Streptomisin Gentamisin Doksisiklin Kloramfenikol 2 X 1 g İM Gentamisin 5 mg/kg İM/İV tek doz halinde veya 3 dozda Doksisiklin 2 X 100 mg İV Kloramfenikol 4 X 15 mg/kg İV Siprofloksasin 2 X 400 mg İV Levofloksasin 1 X 500 mg İV Gatifloksasin 1 X 400 mg İV

Çocuklarda Streptomisin Gentamisin Doksisiklin Kloramfenikol 2 X 15 mg/kg İM (2 g/gün geçmemeli) Gentamisin 2,5 mg/kg İM/İV 3 kez günde Doksisiklin ≥45 kg 2 X 100 mg İV <45 kg 2 X 2,2 mg/kg Kloramfenikol 4 X 15 mg/kg İV Siprofloksasin 2 X 15 mg/kg İV

Gebelerde Gentamisin Streptomisin Doksisiklin Siprofloksasin 5 mg/kg İM/İV/gün Streptomisin 2X1 g İM/gün Doksisiklin 2X100 mg İV/gün Siprofloksasin 2X400 mg İV/gün

SM+TET TET SM+DOX AZITRO OFLO GM+TET SM+CHM DOX 80 18 16 9 6 4 3 51 17 Antibiyotikler* Toplam Olgu Sayısı İzlenen İlk 20 Günde Başarılı Kür Oranı (%) 20 Günden Sonra Başarılı Kür Oranı (%) SM+TET TET SM+DOX AZITRO OFLO GM+TET SM+CHM DOX 80 18 16 9 6 4 3 51 17 12 8 5 1 13/20 (65) 6/8 (75) 2/3 (67) -- 1/1 (100) 7/31 (22) 4/9 (44) 2/9 (22) 0/8 (0) 3/5 (60) 1/1 (100) 3/3 (100) TOPLAM 142 99 22/32 (70) 21/67 (31) Helvaci S, Gedikoglu S, Akalin H, Oral HB. Tularemia in Bursa, Turkey: 205 cases in ten years. European Journal of Epidemiology.16 (3): 271-276 MAR 2000.

Korunma Endemik bölgelere seyahat İnfekte hayvan ve laboratuvar teması Koruyucu elbise Kimyasal sinek kovucular İnfekte hayvan ve laboratuvar teması Uygun koruyucu elbise giymeli Deneyimli personel çalışmalı Yüksek riskli meslektekiler (Ör.kırsal alanda çalışanlar) Hastalıktan korunma konusunda eğitilmeli İnfekte hastalar sekonder infeksiyon kaynağı değildir Standar önlemler yeterlidir

Korunmada aşı Aşı: ABD askeri araştırma laboratuvarında Eski Sovyetler Birliğinde canlı atenüe bir aşı geliştirilmeş Sınırlı alan çalışmalarında risk gruplarında iyi sonuçlar elde edilmiş ABD askeri araştırma laboratuvarında Canlı aşı inhalasyon tularemi olgu sayısını azaltmış Ulseroglandüler olgu sayısı değişmemiş fakat semptomların şiddeti daha azdır Aşı suşunun virulans potansiyeli ve suş varyasyonları nedeniyle yaygın kullanılmamaktadır

Maruz kalma sonrası korunma Erişkinler Doksisiklin 2X100 mg/gün PO Siprofloksasin 2X500 mg PO/güna Çocuklar Doksisiklin > 45 kg, 2X100 mg PO; < 45 kg, 2.2 mg/kg PO/gün(iki dozda) Siprofloksasin 15 mg/kg PO/gün (iki dozda) a,b Gebe kadın Doksisiklin 2X100 mg PO Tedavi süresi 14 gündür aFDA tarafından kullanımı onaylanmamıştır bÇocuklarda siprofloksasinin dozu 1g/günü aşmamalıdır Data from Tularemia as a Biologic Weapon: Medical and Public HealthManagement. JAMA 2001;285(21):2763–73.