ZEHİRLENMELER VE EKSTRAKORPORAL TEDAVİLER Doç Dr Sevgi Şahin

ZEHİRLENMELER Mantar zehirlenmeler Metanol zehirlenmeleri İlaç zehirlenmeleri

MANTAR ZEHİRLENMESİ Toksin: alfa amanitin Düşük molekül ağırlıklı bir madde RNA polimeraz II’yi selektif olarak inhibe eder Serum albuminine bağlanır ve enterohepatik dolaşıma katılır Amatoksinler kan ve idrarda radioimmunoassay ile saptanabilir Amanita phalloides her 1 gram kuru ağırlığı başına 2-3 mg amatoksin içerir. Yaklaşık 50 gram Amanita phalloides yendiğinde, fatal sonuçlar ortaya çıkar.

MANTAR ZEHİRLENMESİ Zehirlenme; kolik tarzıda karın ağrısının eşlik ettiği akut gastroenterit, bulantı, kusma, gıda alımını takiben saat sonra diyare gelişmesi. Klinik tablonun oturması genellikle saat sonra (akut böbrek yetmezliği ve/veya fulminan karaciğer nekrozu ile birlikte)‏ Mortalite hızı %20-30 Mortalite için risk faktörleri: - <10 yaş - ciddi koagülopati - gıda alımı ile semptomların görülmesi arasında geçen sürenin kısa olması (<8 saat fatal gidişin erken göstergesi)‏

-Alfa-amanitin'in ortalama yarı ömrü 22 saattir, altı saat içinde % 85’i idrarla atılır -Amanitinler birinci fazda hızla emilir, vücutta dağılıma uğrar ve karaciğer hücresine girerler. Bu nedenle, çok erken tedaviye alınanlarda bile, toksin kolaylıkla uzaklaştırılamaz -Amanitin'in herhangi bir ekstrakorporal detoksifikasyon yönteminin temizleme hızından daha süratli olarak karaciğer ve diğer organlara yerleştiği, hepatik hücre endoplazmik retikulumunda irreversibl ve süreğen hücre hasarını devam ettirmekte olduğu unutulmamalı!! - Amanita phalloides'in toksinleri olan amanitin ve phalloidin'in molekül ağırlıklarının Dalton'un altında olmasına ve proteine bağlanmamalarına karşın, ekstrakorporal tedavi yöntemleri her zaman başarılı olamazlar

MANTAR ZEHİRLENMELERİ 1)Siklopeptit içerenler (A.Phalloides) 2)Monometilhidrazin içerenler ( gramitra ) 3)Muskarin içerenler 4)Koprin içerenler 5)İbotenik asit-musimol içerenler 6)Psilosibin içerenler 7)Non-spesifik GİS irritanları 8)Orellanin içerenler

Siklopeptit içeren mantarlar: -En önemlisi: Amanita phalloides Kuzey Amerika’daki mantar zehirlenmesine bağlı ölümlerin %90’ından sorumludur -Zehirlenmeye neden olan: Amatoksin -Amatoksinler, intestinal lümenden kolayca emilerek plazma proteinlerine zayıf şekilde bağlanırlar -Plazmada bulunan toksinler 36 saat içinde böbrekler tarafından atılırlar -Toksinlerin %60’ı safra yoluyla atılarak enterohepatik dolaşımla KC’e geri döner ve kalıcı hasar yapar

AMATOKSİNLER -Amatoksinler ısıya dayanıklı,diyaliz edilebilen oktapeptitlerdir - Amatoksinler içerisinde en önemlisi: alfa-amanitin - Toksik etki: RNA-polimeraz II inhibisyonu mRNA sentezi yapılamaz hücre nekroza uğrar Özellikle protein sentezinin fazla olduğu KC, böbrek, pankreas ve beyin hedef dokulardır

Metanol Zehirlenmesi: Klinik Seyir  Uyku hali, konfüzyon, ataksi  Ciddi anyon açıklı metabolik asidoz  Oküler hasar, optik diskte hiperemi, körlük (lokal olarak formaldehide transformasyon sonucu)‏  Kusma, diyare, baş dönmesi, sırt ağrısı, bradikardi, delirium  Koma, konvülsiyon, hipotansiyon, ölüm

Amanita zehirlenmesi birbirinden bağımsız olan başlangıç, latent ve letal fazlar ile seyreder

Amatoksin intoksikasyonunda klinik dönemler-I 1)Latent asemptomatik dönem : mantar alımından sonraki 6-48 saat 2)Gastrointestinal dönem : (12-24 saat sürer) -ciddi karın ağrısı,bulantı,kusma,sulu ishal -dehidratasyon ve elektrolit bozukluğu görülebilir

Amatoksin intoksikasyonunda klinik dönemler-II 3)İkinci latent dönem: saat süre ile GİS semptomları düzelir - hasta kendisini iyi hissetmesine rağmen labaratuvar bulgularında bozulma olur. - ALT-AST- bilirubinler ↑ PT’de uzama bulgular geç dönemde ortaya çıktığından mantar intoksikasyonu düşünülen hastalar en az bir hafta süreyle hastanede takip edilmeli !!!

Amatoksin intoksikasyonunda klinik dönemler-III 4)Hepatik yetmezlik dönemi: - mantar alımını izleyen saatler arasında KC’de sentrilobüler nekroz - ALT-AST ↑, ikter +koagulopati -klinik hızla bozulur; hipoglisemi, asidoz, hepatik ensefalopati - Fulminan hepatik yetmezliğe bağlı ölüm (alımdan 6-16 gün sonra)

Kötü prognostik faktörler 10 yaş altı Hepatik ensefalopati gelişmesi Hipoglisemi. PT’nin normalin 2 katından uzun olması (en önemli prognostik faktör)‏ Bilirubin düzeyinin 25 mg/dl’nin üzerinde olması

Kötü prognostik faktörler - Transaminazların değerinin prognostik önemi yok - Böbrek yetmezliği: hepatorenal sendroma ve alfa-amanitinin direkt toksik etkisine bağlı olarak gelişir -%50 hastada pankreatit gelişir

MANTAR ZEHİRLENMESİ Şüpheli mantar yediği düşünülen kişiye ( semptomatik olmasa da ): -Mide lavajı -Aktif kömür uygulaması (72 saat boyunca 4 saat ara ile) -Sıvı replasmanı ve elektrolit bozuklukları veya koagülopati düzeltilmelidir. -Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon gıda alımını takiben 24 saat içinde başlanırsa etkili olur -Fulminan karaciğer yetmezliği geliştiğinde tanımlanmış tek tedavi yöntemi karaciğer transplantasyonudur

MANTAR ZEHİRLENMESİNDE TEDAVİ Amanita zehirlenmesinde destek tedavisi çok önemli -İlk aşamada barsakların dekontaminasyonu ve sıvı-elektrolit replasman tedavisi uygulanır -Plazmada bulunan toksinler böbrekler tarafından atıldığından hastanın 3-6 ml/kg/h olacak şekilde idrar çıkışı sağlanmalıdır -Gastrik lavaj, seri aktif kömür (1gr/kg 4-6 saatte bir doz %50 azaltılarak) ve devamlı duodenal aspirasyona hemen başlanmalıdır

MANTAR ZEHİRLENMESİNDE TEDAVİ Detoksifikasyon açısından etkisi kesin bir ilaç yoktur -Penisilin-G ve sibilinin’in toksinin hepatositlere alınımını engellediği düşünülmektedir (etkisi kesin bilinmiyor) -Yüksek doz Pen-G ( ü/kg/gün 6 gün) - Penisilin + sibilin (20-50 mg/kg/gün 4 dozda i.v.) infüzyonla verilmesi önerilmektedir

Etki mekanizması bilinmeyen fakat hepatotoksisiteyi azalttığı düşünülen tedaviler : tioktik asit sitokrom-c vitamin-C yüksek doz steroid N-asetil-sistein simetidin MANTAR ZEHİRLENMESİNDE TEDAVİ

PROGNOZ Destek tedavisine rağmen vakaların %20-30’u ölümle sonuçlanır Erken dönemde ölüm nedenleri; kontrol edilemeyen kanamalar, solunum veya dolaşım yetmezliği, enfeksiyon ve hepatorenal sendrom

Metanol  Berrak, uçucu bir sıvı  Genellikle: Kaçak içki yapımında Antifriz üretiminde  Letal doz 1ml/kg

Metanol Zehirlenmesi  Metanol tek başına toksik değil  Ciddi zehirlenme belirtileri metabolitlerinin (formik asit) toksik miktarda birikimine bağlıdır  Metanol alımını takiben dk sonra en yüksek kan düzeyine ulaşır

Metanol Metabolizması Metanol Formaldehid (Alkol Dehidrogenaz)‏ (Aldehid Dehidrogenaz)‏ Formik Asit

Metanol zehirlenmesi: Tedavi Amaçları  Hastayı stabil hale getirmek  Metabolik asidozu düzeltmek  Metanolün metabolize olmasını engellemek (alkol dehidrogenaz enzimini inhibe etmek)‏ Etanol, 4-metilpyrazol (Antizol), folik ve folinik asit  Metabolize olmamış toksin ve metabolitlerinin atılımını arttırmak  a

Doolan ve ark. 1951: Eksojen toksinlerin ekstrakorporal teknikle vücuttan uzaklaştırılabileceğini bildirmiştir (bir salisilat zehirlenmesi olgusu dolayısıyla)‏ Schreiner 1958: akut zehirlenmelerde hemodiyalizin rolünü vurgulamış ve diyalizabl onbeş toksin bildirmiş Toksinlerin atılımını arttırmak !!!

Metabolize olmamış toksin ve metabolitlerinin atılımını arttırmak : HEMODİYALİZ Metanol ve metabolitlerini vücuttan uzaklaştırmak Metabolik asidozu düzeltmek Serum metanol düzeyleri >50mg/dl Dirençli asidoz Ciddi semptomlar Metanol zehirlenmesinde DİYALİZ İNDİKASYONLARI: Serum metanol düzeyleri <20mg/dl olana dek diyalize devam edilmeli

MANTAR ZEHİRLENMESİNDE EKSTRAKORPORAL YÖNTEMLER PERİTON DİYALİZİ: çelişkili sonuçlar vardır HEMODİYALİZ: lipidde eriyen ve proteine bağlanan maddelerde etkisiz HEMOFİLTRASYON: mantar zehirlenmesinde yeri yok HEMOPERFÜZYON: KOMBİNE HEMODİYALİZ VE HEMOPERFÜZYON: Birçok toksin için, bu kombine yöntem ile klirens oranları, tek tek her bir yöntem ile elde edilenden daha yüksek bulunur. Pahalı bir yöntem olmasına rağmen, ekstrakorporal detoksifikasyon gerektiren mantar zehirlenmelerinde kullanılabilir PLAZMAFEREZ: etkin fakat en pahalı yöntem (Geç dönemde karaciğer yetmezliğine yönelik plazma değişimi yapılması hemoperfüzyona oranla tercih edilir)‏

ZEHİRLENMELERDE EKSTRAKORPORAL TEDAVİLERİ UYGULAMA KRİTERLERİ 1. Destek tedavisine karşın, hastanın genel durumunun kötüleşmesi 2. Serebral işlevlerin baskılandığını düşündüren (hipotermi, hipotansiyon, hipoventilasyon) belirtilerin ortaya çıkması 3. İlacın normal metabolizma yolunun bozuk olması ( karaciğer, böbrek hastalığı gibi), 4. Toksik etkisini geç gösteren metanol, etilen glikol, paraquat gibi maddelerle zehirlenme 5. Ekstrakorporal tedavi yöntemleri zehirlenmeye neden olan ilacı endojen mekanizmalardan daha hızlı uzaklaştırılabiliyor ise 6. Koma komplikasyonları (septisemi, pnömoni vb) oluşmaya başlamış ise 7. Zehirlenmeye neden olan ilacın dağılım hacmi düşükse ve serum düzeyleri ile toksik belirtilerin şiddeti arasında pozitif korelasyon olması 8. Zehirlenmeye neden olan ilacın metabolitlerinin kendisinden daha toksik olması

HEMODİYALİZ Diyalizle ilacın uzaklaştırılmasını etkileyen faktörler 1- İlaca ait faktörler 2- Diyalize ait faktörler

-Molekül ağırlığı (< 500 dalton)‏ -Suda çözünürlüğün yüksek olması -Proteine bağlanma oranının düşüklüğü -Vücutta dağılım hacminin küçüklüğü (<1lt/kg) (salisilatlar, lityum, etanol ve metanol)‏ HEMODİYALİZ- ilaç ile ilişkili faktörler

HEMODİYALİZ İLE UZAKLAŞTIRILABİLEN MADDELER Ağır metaller (muhtemel) ‏ Salisilatlar Teofilin Prokainamid Lityum Etilen glikol Metanol Aseton Isopropanol Etanol Alkoller Kloral hidrat Bromidler Barbituratlar

HEMOPERFÜZYON İLE UZAKLAŞTIRILAN MADDELER Kloramfenikol Disopyramid Teofilin Fenitoin Glutetimid Metakualon Meprobamat Sedatif-hipnotikler Primidon Fenobarbital Barbituratlar Paraquat Karbon tetraklorid Fenilbutazon Methotrexate Dapson Kloral hidrat Kafein Prokainamid Valproat Karbamazepin Amanita Phalloides ©2009 UpToDate® ©2009 UpToDate®

-Damar giriş yolu -Kan ve diyalizat akım hızı -Diyalizör özellikleri (materyal, yüzey alanı, por genişliği)‏ HEMODİYALİZ- diyaliz ile ilişkili faktörler -Düşük kan akım hızı hemodinamik instabiliteyi engeller fakat, yeterli klirens için daha uzun süreye ihtiyaç olur -Yüksek diyalizat akım hızı diffuzif klirensi belli bir oranda arttırır..diyalizat akım hızının kan akım hızının 1.5 katından daha yüksek olmasının ek katkısı yoktur -Büyük por çapı olan diyalizör kullanımı ile (High-flux) daha büyük molekül ağırlıklı maddeler uzaklaştırılabilir

HEMOPERFÜZYON Kanın karbon, aktif kömür veya reçine içeren bir kartuştan geçirilme işlemidir. Proteine yüksek oranda bağlanan ve yağda çözünen ilaçlar kartuştaki kömür veya reçinede adhezyona uğrarlar ve böylece hemoperfüzyon ile daha kolay uzaklaştırılırlar

HEMOPERFÜZYON Hemoperfüzyon işlemi, prensibi gereği, en fazla 4-8 saat sürdürülebilir. Adsorban maddenin doygunluğa ulaşması, filtrede pıhtılaşma olması, yüksek dozda heparin kullanma zorunluluğu (2.000 ünit/saat) ve kullanılan heparinin de adsorban yüzeye yapışması Amberlite XAD içeren hemoperfüzyon filtreleri gibi temini güç malzemeler gerektirmesi bu yöntemin zorluklarını oluşturur.

HEMOPERFÜZYON Hastanın sistemik dolaşımından uzaklaştırmak amacı ile kullanılır Aktif kömür ile doyurulmuş filtre içerir Toksin dağılım volümü küçük olmalı ve kömür ile absorbe edilebilmelidir

HEMODİYALİZ-HEMOPERFÜZYON FARKLARI Hemoperfüzyonda diyaliz solüsyonu kullanılmaz Genellikle 3 saatten uzun süren hemoperfüzyon etkin değildir. Kartuşlar 2-3 saat içinde temizlenecek madde tarafından sature hale getirilir. En önemli handikapları- hemoperfüzyon kartuşunun maliyetinin yüksek olması, yüksek maliyet ve eksik eğitim nedeniyle hemoperfüzyon tedavisinin başlatılmasının gecikmesidir. Mantar zehirlenmelerinde reçine içeren kartuşların kullanıldığı hemoperfüzyon işlemi hemodiyalizden daha başarılı

PERİTON DİYALİZİ AVANTAJ Antikogulan kullanılmaması Ayrıntılı ekipman gerektirmemesi DEZAVANTAJ İlaçlar çok yavaş uzaklaştırılır hemodiyalizdeki ilaç klirensine ulaşılamaz Akut periton diyalizi zehirlenmelerde kullanılmayan bir tekniktir

HEMOFİLTRASYON vs HEMODİYALİZ Avantajları: Hemofiltrasyon ile homeostazisin idamesi daha kolay hipotansiyona ve disequilibriuma rastlanmaz sıvı dengesinin kontrolü daha kolay ekstrakorporal dolaşımdaki kanın hacmi daha düşük kompleman sistemini aktive etmez pahalı ekipmana ve yetişmiş personele gereksinim duymaz orta-ağır moleküllerin klirensi daha yüksek Dezavantajları: Her iki yöntemde de antikoagulasyon zorunlu Her iki yöntemde de vasküler giriş yolu sorunu var Personel hemofiltrasyon işlemine genellikle yabancı Hemofiltrasyonda düşük molekül ağırlıklı maddelerin klirensi düşük Hemofiltrasyon hiperkatabolik hastaların azot dengesini sağlayamaz

Tüm işlemlerde görülen komplikasyonlar Hipotansiyon Kan kaybı Hematomlar Hava embolisi Kateter komplikasyonlan Metabolik disequilibrium Kanama diskrazileri (antikoagulasyona bağlı)‏ Hemoperfüzyona özgü komplikasyonlar Trombositopeni (%30 ↓)‏ Lökopeni (%10 ↓)‏ Hipokalsemi Plazmafereze özgü komplikasyonlar Koagulasyon faktörlerinde azalma Trombositopeni Fatal aritmiler DIC Parestezi, tetani, senkop Tromboembolizm Anafilaksi ARDS Ekstrakorporal tekniklerin komplikasyonları

Ekstrakorporal teknikler ile uzaklaştırılan ilaçların kinetik özellikleri Hemodiyaliz Molekül ağırlığı < 500 Suda erirler Dağılım hacimleri düşüktür Plazma proteinlerine az bağlanırlar Klirensleri < 4 ml/dk/kg Hemoperfüzyon Aktif kömür tarafından tutulurlar Dağılım hacimleri düşüktür Plazma proteinlerine az bağlanırlar Klirensleri < 4 ml/dk/kg Hemofiltrasyon Molekül ağırlıkları < 40,000 Dağılım hacimleri düşüktür Klirensleri < 4 ml/dk/kg

HEMODİYALİZ / HEMOPERFÜZYON Diyaliz bazı özel toksinlere etkili: salisilat, metanol, etilen glikol, lityum, teofilin, mantar Yararları: barsaklardan emilmiş toksinlerin uzaklaştırılmasında etkili, toksinin bileşeni ve aktif metabolitini uzaklaştırır

DİYALİZİN DEZAVANTAJLARI Toksinin dağılım volümü geniş ise (>1lt/kg), molekül ağırlığı büyük ise veya proteinlere yüksek oranda bağlanıyorsa daha az etkindir. Diyaliz nadir olarak kontrindike olabilir