OVARİAN STİMULASYONDA LH EKLENMELİ Mİ? Dr Cemil Kaya TOBB-ETU Hastanesi

Foliküler fazda yüksek LH (Premature luteinization) Oosit kalitesinde bozulma Fertilizasyon ve implantasyon oranlarında azalma Düşük oranlarında artma Stanger&Yovich, 1985; Punnonen, 1988;Regan,1990; Conway,1989;Howles, 1986;Watson, 1989;Homburg, 1988; Verma, 1991

LH threshold konsepti? Teka hücrelerinde max. steroidogenik kapasite sağlayan LH dozu 1-10 IU LH/L. Min.threshold? LH resp. %1’inden daha azının aktivasyonu normal steroidogenezisi sağlayabilir. Sullivan, 1999; Shoham 1991;Chappel, 1991

LH threshold Hipogonadotropik hipogonadizm olgularında E2 sentezi için LH gerekli Minimum effektif doz – threshold – nedir? KOH siklusları için önemli olabilir

LH threshold konsepti Klinik çalışmalar Hipogonadotropik hipogonadizm olguları R-hFSH folliküler büyüme için yeterli olsa da E2 sentezi için (fonksiyon) yeterli değil! 2-cell/2-Gn teorisi Sinerjistik FSH-LH etkisi

LH threshold konsepti

LH threshold konsepti

European Multicenter r-LSH Study r-LH 75/225 IU/gün alan olgularda dahi serum LH düzeyi <1.0 IU/L

KOH’da LH GnRH-agonist GnRH-antagonist

Agonist long p LH Post-supresyon LH: 0.5-2.5 IU/L ve Oİ nun devamında <0.5 IU/L

Geç foliküler faz Day 8 Geç folliküler fazda suprafizyolojik FSH, GnSAF, estrojen LH’baskılamakta; Sonuçlara etkisi??

Geç foliküler faz LH LH Day 8 LH; cut of;05-0,7-1.5 IU/L Westergraad 1996,2000 Fleming 1998,2000 Esposito, 2001 LH not influenced Chappel-Hawles,1991 Daya,1995 Loumaye 1997 Balasch, 2001 Bjercke, 2005 Griesinger, 2011 Humadian, 2002

Düşük LH ortamında ovaryen/IVF sonuçları ? GnRHa uzun protokol

Düşük LH ortamında ovaryen/IVF sonuçları ? GnRHa uzun protokol

E.M.Kolibianakis

Agonist sikluslarda LH add-back

Abdelmassih 2006 Balasch 2001 Barrenetxea 2006 De Placido 2005 Ferraretti 2004 Fabreques 2006 Griesinger 2005 Humaidan 2004 Levi-Setti 2006 Lisi 2005 Marrs 2003 Nyboe Andersen 2006 Sauer 2004 Tarlatzis 2006

14 çalışma 2.396 olgu 10 çalışma long agonist 1 çalışma short flare up 3 çalışma-total 216 olgu- antagonist Sadece 2 çalışmada canlı doğum oranları verilmiş

Meta-analize poor responder olgularda dahil edilmiş Canlı doğum oranları sadece iki çalışmada var Agonist-antagonist ayrıntılı analiz yok LH doz ve uygulama günü farklılıkları

Primer outcome;ongoing pregnancy rate 2008 Primer outcome;ongoing pregnancy rate

GnRH agonist KOH’da LH add-back !!! Cochrane review desteklemiyor

GnRH-a/normogonadotropik olgularda düşük LH nasıl etkili Spare reseptör hipotezi: LH-R’nin <%1’i yeterli Adaptasyon mekanizmaları: İnhibin, IGF-I ve TGF-beta (FSH bağımlı parakrin aktiviteler) teka hücrelerinin LH’a duyarlılığını artırmakta Düşük LH: Küçük folliküllerin supresyonunu önlemekte Endometrial ve folliküler senkronizasyon ve başarılı embryo implantasyonu Suprafizyolojik FSH: LH-R ekspresyonunu artırmakta ve granuloza hücrelerinin düşük LH konsantrasyonuna daha duyarlı olmasını sağlamakta Chappel & Howles, 1991 Kolibianakis, 2004 BB3

Antagonist sikluslarda endojen LH

Antagonist-endojen LH Ernesto Bosch, FS, 2005

Antagonist-endojen LH Ernesto Bosch, FS, 2005

Antagonist-endojen LH Meta-analiz sonuçlarına göre antagonist sikluslarındaki düşük endojen LH düzeyleri ile klinik ve devam eden gebelik oranları açısından ilişki saptanmamıştır. Bosch, 2005 Merviel, 2004 Kolibianakis, 2006

Antagonist sikluslarda LH add-back

Antagonist sikluslarda Canlı doğum oranları açısından

Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007

Optimal sample size 2504 Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007

Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007

Kolibianakis EM. Hum Reprod Update 2007

IVF sikluslarında LH eklenmesi Sekonder outcomes FSH ihtiyacı FSH stimülasyon süresi hCG günündeki E2 hCG günündeki P Oosit sayısı Fertilizasyon oranı FARK YOK Mochtar MH. 2007 Kolibianakis EM. 2007 BB5

KOH’da LH add-back GnRH analog-antagonist kullanımı sırasında LH eklenmesi IVF sonuçlarını etkilemiyor görünmekte… ????: Olgu sayısı sınırlı Çalışmalar standardize değil Down regülasyon: tip, doz, süre LH desteği: doz, başlangıç günü, süresi LH ölçüm yöntemi

Seçilmiş olgularda LH add-back >35 yaş olgularda Poor responder olgularda Suboptimal –steady-response olgularda

%15.7 %21.7 Marrs R. RBM Online 2003

Marrs R. RBM Online 2003

Humadian P, Reprod Biomed Online, 2004

Fertil Steril 2005

rFSH+rLH rFSH

Prospektive randomize flare-up protokol rFSH+rLH rFSH rFSH+rLH rFSH

“Steady Response” olgularda LH

KOH’da optimal bir endojen LH düzeyi var mı? Sorunlar KOH’da optimal bir endojen LH düzeyi var mı? Çalışmalar da standardizasyon yok Down regülasyon: tip, doz, süre LH ölçüm yöntemi, cut-off değerleri Kritik LH treshold düzeylerindeki farklılıklar LH da immunreaktivite-bioaktivite farklılıkları Normogonadotropik pitüiter down-regüle olgularda optimal sonuçlar S8. gününde LH: 0.5 - 1.5 IU/L Humadian. Hum Reprod 2002 Griesinger, J Reprod Med, 2011

SONUÇ-I HH olgularda optimal follikülogenez – steroidogenez ve reproduktif sonuçlar açısından LH desteği gerekli Agonist-antagonist KOH sikluslarda düşük endojen LH sonuçları olumsuz etkilemiyor görünmekte..add-back uygulama faydalı görünmüyor..

SONUÇ-II Seçilmiş olgularda LH eklenmesi faydalı ??? Tartışmalı: >35 yaş (Analog-antagonist) FSH’a yetersiz yanıt (steady responders) (Depo GnRH-analog kullanımına bağlı derin LH baskılanması)

TEŞEKKÜRLER