MİTOPKONDRİYAL HASTALIKLARIN TEMELİ Mitokondriyal hastalıklar mitokondri yetmezliği sonucu oluşur, özellikle vücudun bütün organlarında (eritrosit hariç). Mitokondriyal hastalıklar mitokondri yetmezliği sonucu oluşur, özellikle vücudun bütün organlarında (eritrosit hariç). Vücut ihtiyacının %90’dan fazlası mitokondri tarafından sağlanmaktadır, bu nedenle mitokondri hasar gördüğü zaman çok az enerji meydana gelir Vücut ihtiyacının %90’dan fazlası mitokondri tarafından sağlanmaktadır, bu nedenle mitokondri hasar gördüğü zaman çok az enerji meydana gelir Eğer bu mitokondri hasarı vücutta sürekli olursa bütün sistem çöker ve insanın hayatını tehdit eder. Eğer bu mitokondri hasarı vücutta sürekli olursa bütün sistem çöker ve insanın hayatını tehdit eder.

Mitokondri hastalığı ilk olarak çocukları etkiler aynı zamanda yetişkinleri de etkileyebilir. Bu durum yetişkinlerde daha çok hasara yol açar. Mitokondri hastalığı vücudun pek çok organını etkiler beyin, kalp, karaciğer, iskeletal kaslar, böbrek, endokrin ve resperisyon sistemlerinde hasara yol açar. Mitokondri hastalığı vücudun pek çok organını etkiler beyin, kalp, karaciğer, iskeletal kaslar, böbrek, endokrin ve resperisyon sistemlerinde hasara yol açar. Mitotkondiriyal hastalık etkilenen hücreye bağlıdır. Sympatomları da motor kontrolde kayıp, kasların zayıflığı ve ağırlığı, gasrtro-intestinal hastalığı ve yutma zorluğu, gelişme geriliği, kalp hastalığı, karaciğer hastalığı, şeker hastalığı, solunum bozukluğu, görme- duyma problemleri laktik asidusis vs… Mitotkondiriyal hastalık etkilenen hücreye bağlıdır. Sympatomları da motor kontrolde kayıp, kasların zayıflığı ve ağırlığı, gasrtro-intestinal hastalığı ve yutma zorluğu, gelişme geriliği, kalp hastalığı, karaciğer hastalığı, şeker hastalığı, solunum bozukluğu, görme- duyma problemleri laktik asidusis vs…

Mitokondrial Hastalıklarda Şüphelenilen Durumlar Mitokondriyal hastalık hakkında henüz kesin bir sebep saptanmamıştır. Hasta doğum öncesinden yetişkin çağına kadar bir takım sorunlar yaşayabilir. Mitokondriden şüphelenilen durumlar: Ortak hastalıklarda Ortak hastalıklarda Üç veya daha fazla organ sisteminin rahatsızlığında Üç veya daha fazla organ sisteminin rahatsızlığında Enfeksiyona bağlı ilerleyen kronik hastalılarda Enfeksiyona bağlı ilerleyen kronik hastalılarda

MİTOKONDRİYAL DNA’DAKİ MUTASYONLAR BAZI MİYOPATİLERE VE NÖROLOJİK HASTALIKLARA NEDEN OLMAKTADIR ► ► İnsan mitokondrilerinde küçük bir halkasal, çift sarmallı DNA molekülünden 2-10 kopya bulunur ve bunlar total hücre DNA’sının %1’i kadarını oluşturur.   Halkasal ve çift sarmallıdır, bir ağır (H) ve bir hafif (L) zincir içerir.   Dizilimi tamamen belirlenmiş bp içerir.   Solunum zincirinin toplam 67 tane kadar olan protein alt birimlerinden 13 tanesini kodlar: NADH dehidrogenazın 7 alt birimi (kompleks I) kompleks III’ün sitokrom b’si sitokrom oksidazın üç alt birimi (kompleks IV) ATP sintazın iki alt birimi.

► İnsan mitokondriyal (mt) DNA’daki mutasyonlara bağlı hastalıklarda, kurumsal olarak hasta olan anne bu hastalığı tüm çocuklarına aktarır. Yani sadece kızlar hastalık için taşıyıcıdır. Bunun nedeni zigot oluşumu sırasında mitokondrilerin tümünü ovum tarafından sağlanmaktadır ve bu mitokondriyal (mt) DNA’sının önemli bir niteliğidir. ► Öte yandan, bazı olgularda oogenez sırasında mt DNA’da kopmalar görülür; böylece bunlar anneden kalıtılmaz.

► ► Günümüzde pek çok hastalığın mt DNA’daki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir. Bunların bir kısmı iskeletal kaslarda anormal boy ve biçimde mitokondriler bulunmasıyla karakterize mitokondriyal miyopatileri kapsar. Bu anormal mitokondriler tipik olarak kas liflerinin tiftiklenmiş kırmızı lifler halinde görünmesine neden olur.

MİTOKONDRİYAL GENLERDEKİ MUTASYONLARA BAĞLI BAZI MİTOKONDRİYAL MİYOPATİ VE HASTALIKLAR 20 yaş civarında erkeklerde görünen akut ve subakut görme kaybı NADH-ubikinon redüktazda (konuş ) nokta mutasyon - Leber’in kalıtımsal optik nöropatisi (LHON) (MIM ) Buluğ çağında veya daha sonra beliren intermitent kusma, proksimal ekstremite zayıflığı ve inme benzerri nöbetleri Lösin tRNA’sında (konuş 3423) nokta mutasyon + Laktik asidoz ve inme benzeri nöbetlerle seyreden mitokondriyal ensefalopati (MELAS) (MIM ) Çocukluk veya erişkinlikte ortaya çıkabilen miyoklonus, sara ve ataksi Lizin tRNA’sında (konuş 8344) nokta mutasyon + Tiftiklenmiş kırmızı liflerle seyreden miyoklonik epilepsi (MERRF) (MIM ) Çocukluk çağında ortaya çıkan ilerleyici eksternal oftalmopleji, pigmentler retinopati ve kalpte iletim kusurları Kopmalar, çiftlenmeler + Kearns-Sayre sendromu (KSS) (MIM ) KLİNİK İFADEMUTASYON 2 TİFTİKLENMİŞ KIRMIZI LİFLER HASTALIK

 KSS’deki kopmaların anneden kalıtılmadığı, oogenez sırasında oluştuğu sanılmaktadır.  Bu kopmalar bütün hücrelerde bulunmayabilir, örneğin likositler etkilenmeyebilir.  MERRF sendromu, MELAS sendromu ve LHON bulunan hastalarda özgül bulunur.  MERRF sendromu, MELAS sendromu ve LHON bulunan hastalarda özgül nokta mutasyonları bulunur.  Bu tip kopmalardan farklı olarak genellikle anneden kalıtılır.  Bu tip nokta mutasyonları kopmalardan farklı olarak genellikle anneden kalıtılır.

mtDNA’daki Mutasyonlara Bağlı Hastalıkların Tanısında Değer Taşıyan Laboratuar Testleri  Kas biyopsisinde tiftiklenmiş kırmızı liflerin varlığı (Leber’in kalıtımsal optik nöropatisinde bulunmaz)  Solunum zincirindeki çeşitli enzimlerin araştırılması  mtDNA analizleri (örn: kasta veya bazı olgularda akyuvarlarda)

mtDNA’daki Mutasyonlara Bağlı Hastalıklar Hakkında Bazı Diğer Noktalara Değinmede Yarar Vardır Bu tür hastalıları bulunan olguların mitokondrilerindeki DNA’lar, mutant ve normal DNA’nın bir karışımı (heteroplazmi) veya tümü ile mutant (homoroplazmi) olabilir. Mutant DNA miktarı genellikle hastalığın şiddetiyle orantılıdır. Mitokondriyal polipeptitlerin çoğu (yaklaşık 54/67 kadarı) nükleer genler tarafından kodlanır. Bu nedenle, anılan gruptaki genlerin mutasyonları da mitokondrilerin yapı ve işlevini etkileyebilir. (örn: LHON), nükleer ve mitokndriyal genler arasındaki karşılıklı etkileşmişler.

Mitokondri ve mutasyonları özgül doku etkilerini nasıl gösterir? Örneğin LHON’da optik sinir neden özgül olarak etkilenmektedir? Bu soruların yanıtı olasılıkla, zarar gören dokunun fizyolojisinde gizlidir; NADH-koenzim Q redüktaz etkinliğinin (LHON’da zarar görür) bu doku için özellikle önemli olduğu düşünülmektedir. Bazı memelilere kronik sodyum asit uygulanmasının (sitokrom c oksidazı inhibe eder) LHON’a benzer bir nöropati gelişmesine yol açması ilgi çekicidir.

Parkinson hastalığı bulunan bazı kişilerde anormallikleri bulunur, ayrıca, bunların yaşlanma sürecine katılabilecekleri düşünülmektedir. Diabetes mellituslu bazı kişilerde, mtDNA mutasyonlarının bulunduğu saptanmıştır.

SYMPTOMS ENCEFALOPATİ Nöbet ya da felç Nöbet ya da felç Gelişme geriliği ya da gerileme (regresyon) erken ve geç akıl hastalıklarında görülebilir (demans) Gelişme geriliği ya da gerileme (regresyon) erken ve geç akıl hastalıklarında görülebilir (demans) Myoklonus Myoklonus Hareket düzensizliği (distoni, diskinezi, kora) Hareket düzensizliği (distoni, diskinezi, kora) Migren Migren Kriz nöbeti Kriz nöbeti

NÖROPATİ KALP HASTALIKLARI YA DA CARDİOMYOPATHY DUYMA BOZUKLUĞU EXTRAOCCULAR KASLARIN DÜZENSİZ HAREKETLERİ Ptosis Ptosis Şaşılık Şaşılık Ophthalmoplegia Ophthalmoplegia

DİYABET RENAL TUBULAR HASTALIĞI GÖRME YETERSİZLİĞİ Retina pigmenti Optik atrofi LAKTİK ACİDOSİS (OLABİLİR)

Mitokondriyal Cytopathies ile Ortak Sorumlar Kalp yetmezliği, kardiomyopati Kalp Proximal renal tubular harabı sonucu protein, Mg, P, Ca vb kaybı gözlenir Böbrekler Kas ağrılığı ve zayıflığı, hipotoni, kramp Kaslar Nöropatik ağırlığı ve zayıflığı absent reflex, gastro-intestinal sorunlar (gastroesofogeal refleks, gastirik boşalmasında gecikme, konstipsyon, pseudo-obstrasyon) bayılmak, fazla ya da az terlemek olabilir Sinirler Gelişim geriliği, zihinsel geçikmesi, demans, felç, nöro psikiyatrik rahatsızlık, migren Beyin GÖRÜLEN PROBLEMLERORGAN SİSTEMİ

GÖRÜLEN PRPBLEMLERORGAN SİSTEMİ Kilo alımında problem, boy kısalığı, yorgunluk, solunum problemleri (nefes darlığı) Sistemik Diyabet ve eksokrin pankreatik bozukluğu (sindirim enzimlerinin yetmezliği) Pankreas Duyma kaybı ve sağırlık Kulaklar Görme kaybı ve körlük Gözler Hipoglicemia, kan şekeri düşmesi, karaciğer yetmezliği Karaciğer

Mitokondriyal HastalıKla İlgili Olan Ortak Duyma Ve Görme Kaybı 1.Alper Hastalığı (ProGressive infinitial poliodistophy): –Symptoms: Felç, demans, körlük, kraciğer bozukluğu, cerebeller dejenerasyon

2.Kompleks-I Bozukluğu: NADH dehidrogenas (NADH-CoQ redüktaz) bozukluğu –Symptoms: Fatal infinital multi sistem bozukluğu karakteristiği geç gelişme, kas zayıflığı, kalp hastalığı, konjenital laktik asidosiz ve solunum bozukluğu Myopati (çocuklarda ya da olgun kişilerde görülebilir) Mitokondriyal encefalomyopaty (MELAS)

3.Kompleks –III Bozukluğu Sitokrom C oksidüredüktaz bozukluğu Symptoms: –Fatal infinital encefalomyopaty, konjenital laktik asidosiz, hipotoni, distrofi postür, felç ve bayılma –Encefalomyopaty’nin başlamasında gecikme (doğumdan ileri yaşa kadar sürebilir), zayıflık, boy kısalığı, ataksi, demans, duyma kaybı, sensöri nöropati, pigmenteri retinopaty –Myopaty ve laktik asidosiz Not: Burada tiftiklenmiş kırmızı lifler etkileniy

a.Kompleks-IV bozukluğu (COX yetmezliği) Sitokrom C oksidaz bozukluğu –Symptoms: Encefalomyopaty: İlk (6-12 ay) yaş arasında normal olabilir ama bu süreden sonra hastalık ilerlemeye başlar. Regresyon, ataksi, laktik asidosiz, optik atrofi, ophtalmopleji, nistogmus, distoni ve solunum problemleri (kompleks-IV elektron transver zincirinin hasar görmesiyle meydana gelir)

–Myopati: Fatal infantile myopati bebeklerde, hipotoni, zayıflık, laktik osidosiz, böbrek yetmezliği, solunum bozukluğu. a.LCHAD (Long-Chain Hidroxyacyl- CoA Dehidrojenaz) –Symptoms: Encefalomyopaty, karaciğer yetmezliği, kardiyo-myopati, pigmenteri ve periferal nöropati.

a.NARP (Nöropati, Ataksi ve Retinitis Pigmentosa Syndrome) a.CPEO (Chronik Progressive External Ophthalmoplegina Syndrome): KSS hastalığı ile benzerlik gösterir ve klinik ifadeleri aynıdır.