Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009-1

Kanser hemen her dokudan köken alabilen temelde genetik bir olaydır. Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler çok büyük değişikliklere sahip olsa da; tüm kanser tiplerindeki ortak özellik kontrolsüz hücre bölünmesi dir. TND 2009-2

Normal hücreler çevreden aldıkları sinyaller doğrultusunda davranışlarını belirlerler. Bölünebilirler Farklılaşabilirler Apoptozis ile ölebilirler TND 2009-3

Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar hücre bölünmesi yaşanır. Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya çıktığında kanser başlayabilir. TND 2009-4

Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesi Apopitoz Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir. Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesi Apopitoz DNA tamirinde rol alan genlerdir. TND 2009-5

Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza kadar bölünebilme özelliği kazanır. Kanser hücresini sınırlandıran tek etken; Besin kaynaklarının yetersizliği (muhtemelen konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi (angiogenez) Konağın bağışıklık savunması başlatabilme becerisidir. TND 2009-6

Normal koşullar altında hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü (apopitozis) arasında bir denge vardır. Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki önemli bazı genlerin ekspresyonunun yitirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. TND 2009-7

Kanser hücrelerinin belirgin özellikleri Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar Apopitozise gitmezler Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar Genetik instabilite gösterirler Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği (benign- malign farkı) Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği) TND 2009-8

Morfolojik olarak Kanser hücresinin ayırıcı özellikleri Artmış mitotik hücre sayısı Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını gösteren bulgular Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre tiplerinin varlığı Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin varlığı TND 2009-9

Harici kontrol noktası R S Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir. Boyut uygun mu? Besin uygun mu ? Adhezyon uygun mu? DNA sentezi Harici kontrol noktası R S G1 Hücre büyümesi Protein sentezi Dahili kontrol noktası DNA replikasyonu tamamlandı mı? DNA hasarı tamir edildi mi? G2 M Mitoz/sitokinez Go Mitotik kontrol Noktası İğ uygun bir araya geldi mi? İstirahat En son biçimlenme TND 2009-10

Tüm hücresel olaylar çok ciddi denetleme mekanizmalarına tabidir. TND 2009-11

Hücre siklusunda rol alan önemli kimyasallar. Protein kinazlar (PK) Siklinler (A,B,C,D ve E) Siklin bağımlı kinazlar (CDK) Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI) Siklkin ve CDK kompleksleri TND 2009-12

CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir. CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda bütünleştirici role sahiptir. CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir. Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir. Ayrıca CDKI lar: Terminal hücre farklılaşması DNA replikasyonu Apopitoz indüksiyonu Hücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de katılması olasıdır. Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p16INK4A nın yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki kurulmuştur. TND 2009-13

Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit gen sınıfının etkili olduğunu göstermiştir Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona uğramış şekilleridir. Tümör supressor genler: Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde etki eden genlerdir. DNA tamir genleri: DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır TND 2009-14

Bu değişikliklerin %90’ı çevresel etmenler ile meydana gelmektedir. TND 2009-15

Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli mutasyonlar meydana gelebilmektedir. Çevresel Faktörler KANSER TİPİ Mesane Kan Beyin Meme Kolon Özefagus Karaciğer Akciğer Dalak Tiroid TND 2009-16

KANSER Fiziksel ajanlar Letal Kimyasal ajanlar DNA HASARI Tamir edilir Virüsler Mutasyon Hücresel fonksiyonlarda değişiklik İmmün Sistem tanıyarak İlgili hücreleri yok eder KANSER TND 2009-17

İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER ÇEVRESEL GENETİK Çevre Beslenme Yaşam Koşulları Biçimi Biçimi (Alışkanlıklar) TND 2009-18

Çevresel Faktörler Yüksek gerilim Baz istasyonları Petrokimya sanayi Çeşitli yapıştırıcılar Cep telefonu Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal ajanlar Sigara Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi) TND 2009-19

Beyin Tümörlerinin Biyolojisi Beyin Tümör Oluşumu Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü İnvazyon Yeni damar teşekkülü Tümörün Metastazı TND 2009-20

Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir. Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini kaybederler. Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları düşünülmektedir. İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır. Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak bilinmemektedir. TND 2009-21

(aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu) Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının yaklaşık 1cm (yaklaşık 109 hücre) olması gerekir. Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine daha duyarlıdır. Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir. (aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu) Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır. TND 2009-22

Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi (labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi kanıtlanmıştır. Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede ölmesine yol açtığı belirlenmiştir. TND 2009-23

Ki67 indeksi G1, S, G2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir. İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki67 malignitenin biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir. Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki67 skorunun %0-%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği belirlenmiştir. TND 2009-24

EGFR amplifikasyonu (%40) Astrositom’un GBM’e transformasyonu sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar KÖK HÜCRE p53 fonksiyon kaybı (%65) PDGF ve PDGFR co- ekspresyonu Olig 2 ekspresyonu EGFR amplifikasyonu (%40) EGFR mutasyonu (%16) MDM2 gen amplifikasyonu (%8-10) MDM2 protein over- ekspresyonu (>%50) P16INK4A (%36) P14ARF delesyonu (%36) PTEN kaybı (%30-40) Olig2 ekspresyonu Düşük Evreli ASTROSİTOM Rb mutasyonu (%25) CDK4 gen amplifikasyonu (%15) MDM2 protein over-ekspresyonu (%10) P16INK4A (%4) P14ARF delesyonu (%4) ANAPLASTİK ASTROSİTOM PDGFR-alpha gen amplifikasyonu PTEN kaybı (%4) SEKONDER GLİOBLASTOM PRİMER GLİOBLASTOM TND 2009-25

EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır. Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü (EGF)işaret yollarındadır. EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır. Reseptör tirozin kinazın aktivasyon işareti; proliferasyonda artış ve apopitozda azalma ile sonuçlanır. TND 2009-26

P53 bir tümör supressör gendir P53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde apopitozu tetikler, hücre siklusunu durdurur, angiogenezi baskılar. TND 2009-27

PTEN:Bir tümör supressor gendir. Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit edilir. Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir fosfataz proteini içerir. Kromozom lokalizasyonu 10q23 dür. PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit edilir. TND 2009-28

Oligodendrogliom gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN Loss-of heterozygosity 1p, 19q EGFR overexpressionu PDGF and PDGFR co-expression p14ARF promoter hypermetilation Olig2 expression GRADE II OLIGODENDROGLIOMA CDK4 amplification p16INK4a deletion p14ARF deletion Rb mutations P53 protein accumulation PTEN mutations Loss-of heterozygosity 10q GRADE III ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMA TND 2009-29

Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN NF2 mutations /loss of chromosome 22q Protein 4.1B(DAL-1) loss Protein 4.1R loss Progesterone receptor gain (96% meningiomas) Co-expession of PDGF-beta receptor and PDGF-BB ligands Co-expression of EGFR and its ligands EGF and TGF-alpha BENIGN MENINGIOMA Loss on chromosomal arms 1p, 6q, 10q, 14q, 18q Amplifications/gains on chromosomal arms 1p, 9q, 12q, 15q, 17q, 20q Telomerase protein expression (60% meningiomas) Co-expression of IGFBP2 receptor expression and IGF-II ligand ATYPICAL MENINGIOMA Loss on chromosome 9p Telomerase protein expression (90% meningiomas) Progesterone recepor loss (40%) Increased co-expression of PDGF receptors and ligands PTEN mutations (rare) CDK deletions (rare) ANAPLASTIC MENINGIOMA TND 2009-30

Metastaz nedir ? 1. Cancer cells invade surrounding tissues and vessels 1. Kanser hücreleri çevre dokulara ve damarlara yayılır. Kan damarı Blood vessel 2. Kanser hücreleri dolaşım sistemi ile uzak bölgelere taşınır 2. Cancer cells are transported by the circulatory system to distant sites When patients are diagnosed with cancer, they want to know whether their disease is local or has spread to other locations. Cancer spreads by metastasis, the ability of cancer cells to penetrate into lymphatic and blood vessels, circulate through the bloodstream, and then invade and grow in normal tissues elsewhere. In large measure, it is this ability to spread to other tissues and organs that makes cancer a potentially life-threatening disease, so there is great interest in understanding what makes metastasis possible for a cancerous tumor. 3. Cancer cells reinvade and grow at new location 3. Kanser hücreleri yeni lokalizasyonda yayılır ve büyür. TND 2009-31

Metastaz Angiogenez gerektirir. Cancer researchers studying the conditions necessary for cancer metastasis have discovered that one of the critical events required is the growth of a new network of blood vessels. This process of forming new blood vessels is called angiogenesis. TND 2009-32

Tümör Angiogenezi nedir? Küçük lokalize olmuş tümör Büyüyüp yayılabilir tümör Angiogenez Kan damarı Uyarıcı moleküller Tumor angiogenesis is the proliferation of a network of blood vessels that penetrates into cancerous growths, supplying nutrients and oxygen and removing waste products. Tumor angiogenesis actually starts with cancerous tumor cells releasing molecules that send signals to surrounding normal host tissue. This signaling activates certain genes in the host tissue that, in turn, make proteins to encourage growth of new blood vessels. Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir. TND 2009-33

Angiogenez olmaksızın Tümör büyümesi durur Besleyici solüsyon infüzyonu İzole edilmiş organ Örn:Tiroid bezi Enjekte edilen CA hücrelerinin büyümesi 1-2 mm sonra durdu. In early experiments, researchers asked whether cancer growth requires angiogenesis. Scientists removed a cancerous tumor from a laboratory animal and injected some of the cancer cells into a normal organ removed from the same strain of animal. The organ was then placed in a glass chamber and a nutrient solution was pumped into the organ to keep it alive for a week or two. Scientists found that the cancer cells grew into tiny tumors but failed to link up to the organ’s blood vessels. As a result, tumor growth stopped at a diameter of about 1-2mm. Without angiogenesis, tumor growth stopped. Kan damarlarına bağlantı yok TND 2009-34

Angiogenez ile Tümör büyümesi Anterior chamber da asılı duran tümör İris üzerinde büyüyen tümör İris üzerinde büyüyen tümör Kornea Tumor size Anterior chamber da asılı duran tümör Iris Lens In another experiment designed to find out whether cancer growth can continue when angiogenesis occurs, researchers compared the behavior of cancer cells in two regions of the same organ. Both locations in the eye had nutrients available, but only one could support angiogenesis. Scientists found that the same starting injection of cancer cells grew to 1-2mm in diameter and then stopped in the region without nearby blood vessels, but grew well beyond 2 mm when placed in the area where angiogenesis was possible. With angiogenesis, tumor growth continued. Days TND 2009-35

Angiogenezi başlatan nedir? Kanser hücresi Uyarıcı molekül Tümör hücresi içeren chamber deney hayvanı cilt altına konuldu Angiogenez Once researchers knew that cancer cells could release molecules to activate the process of angiogenesis, the challenge became to find and study these angiogenesis-stimulating molecules in animal and human tumors. From such studies more than a dozen different proteins, as well as several smaller molecules, have been identified as angiogenic, meaning that they are released by tumors as signals for angiogenesis. Among these molecules, two proteins appear to be the most important for sustaining tumor growth: vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF). VEGF and bFGF are produced by many kinds of cancer cells and by certain types of normal cells, too. TND 2009-36

Angiogenez inhibitörleri Although many tumors produce angiogenic molecules such as VEGF and bFGF, their presence is not enough to begin blood vessel growth. For angiogenesis to begin, these activator molecules must overcome a variety of angiogenesis inhibitors that normally restrain blood vessel growth. Almost a dozen naturally occurring proteins can inhibit angiogenesis. Among this group of molecules, proteins called angiostatin, endostatin, and thrombospondin appear to be especially important. A finely tuned balance between the concentration of angiogenesis inhibitors and of activators such as VEGF and bFGF determines whether a tumor can induce the growth of new blood vessels. To trigger angiogenesis, the production of activators must increase as the production of inhibitors decreases. TND 2009-37

Yeni Tedavi Seçenekleri Gen Terapi Değişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt) İntihar genlerin girişi (İndirekt) Onkolitik Viroterapi Herpes virus Adeno virus Polio virus İmmuno terapi Sistemik aşılanma Lokal sitokinlerin hedeflenmesi Pasif antikor hedefli Multimodal moleküler Terapi İmmüno gen terapi Onkolitik gen terapi Sinerjistik kombinasyon terapisi TND 2009-38