Hepatit B Dr Rahman KURİ

Plan Virüs özellikleri Epidemiyoloji Bulaş yolları Riskli-taranması gerekenler Semptomlar Laboratuar tanısı Akut HBV tanısı Kronik HBV tanısı Genel serolojik tablo Tedavi İzlem Korunma

Hepatit B Virusu B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka süreli hepatit olarak adlandırılan hastalığın etkenidir. Hepatit B virusu (HBV) tüm dünyada akut ve kronik hepatitler, siroz ve hepatoselüler karsinomanın en önemli nedenidir. Blumberg isimli araştırıcı ilk defa 1967’de Avustralyalı bir hasta serumunda Avustralya antijeni olarak adlandırdığı HBsAg’yi tanımlamıştır. Dane isimli araştırıcı ise 1970 yılında tam virus partikülünü tanımlamıştır. Hepadnaviridae ailesinde yer alır. Diğer virüslerden farklı olarak kanda tam ve eksik virus partikülleri halinde bulunur.

Tam Virus Partikülleri 42 nm çapındadır. Küresel görünümdedir. En dışta yüzey antijeni olan HBsAg kılıfı bulunur. HBsAg kılıfının altında HBcAg kor antijeni bulunur. En iç kısımda ise DNA’dan oluşan genomik yapı yer alır. İç kısımda internal örtülü antijen olan HBeAg yer alır. Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri bulunur.

Eksik Virus Partikülleri Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri HBsAg’leridir. Kanda bol miktarda bulunurlar. Küresel ve ipliksi yapıda olabilirler. Hastalık yapma yeteneği bulunmaz. Vücuda girdiğinde antikor oluştururlar. Serumda saptanan HBsAg’lerin çoğu eksik partiküllerdir.

Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları Yüksek ısıya dayanıklıdır. 600C’de 10 saat Kaynatılmayla 1 dakika Otoklavda 15-20 dakikada ölürler. % 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika Sodyum klorid ile muamelede 10 dakikada ölürler. 30-320C 6 ay , -200C yıllarca canlı kalabilir.

HBV Genotipleri Yedi genotipi bulunur. Genotip A,B,C,D,E,F,G Gentip A : Kuzey Avrupa Genotip B,C :Asya Genotip D : Akdeniz ülkeleri Genotip E : Afrika Genotip F : Orta Amerika Genotip G : Yeterli veri yoktur Ülkemizde genotip D sık görülür.

Patogenez Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan dolaşımına karışır. Kandaki serum albuminlerine bağlanır. Oluşan kompleks virusu karaciğere taşır. Karaciğer hücrelerinde bol miktarda replike olur. Tam ve eksik partikülleri oluşur. Kan yoluyla vücuda yayılım gösterir. Tükrük, sperma, vaginal salgılar, anne sütü gibi vücut salgılarında bulunur. Virüs en yoğun kanda bulunur.

Değişik Vücut Sıvılarında HBV Konsantrasyonu Yüksek Orta Düşük Kan Sperma İdrar Serum Vaginal salgı Dışkı Yara eksudası Tükrük Ter Göz yaşı Anne sütü 1 1 9 1

Replikasyon Özellikleri Enfeksiyondan 3 gün sonra karaciğerde replikasyon başlar. Semptomların ortaya çıkışı 2-6 ay sonra olur. Süre kişinin direncine, alınan virus sayısına, giriş yoluna bağlıdır. Sitopatolojik etki oluşturmadığı için semptomlar geç gelişir. Oluşan hasar hepatositlerin immun yıkımına bağlıdır. Yeterli immun yanıt gelişmezse sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz. Bu durumda taşıyıcılık söz konusu olur.

Virusa Karşı Oluşan İmmun Yanıt Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir. Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir. Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler. Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır. T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür. Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar. Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar. Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar.

Epidemiyoloji Tüm dünyada ~350 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde taşıyıcılık oranı ~%5 Ülkemizde ~3-4 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde yılda ~15.000 kişi gelişen komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir. Dünyada her yıl hepatit B enfeksiyonuna bağlı olarak ~ 1-2 milyon insan ölmektedir.

Bulaş Virus başlıca parenteral yolla ve infekte serum, semen ve tükrük gibi vücut sıvılarıyla temas sonucunda bulaşır. Kan ve kan ürünleri nakli, Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler, Cinsel ilişki, Kan ve vücut sıvıları ile temas, Kanla kontamine olan eşyaların ortak kullanımı ile bulaşır. Serumda HBe antijeninin bulunması çoğunlukla fazla miktarda virus varlığına ve dolayısıyla yüksek bulaşma riskine işaret eder.

Bulaşmaz El sıkışmak, Dokunmak, Yanaktan öpüşmek gibi günlük normal temas gibi sosyal ilişkilerle ve gıdalarla bulaşmaz.

Riskli Gruplar Sağlık çalışanları, Orta/yüksek endemisite (prevalans ≥ %2) bölgelerinde doğanlar, yaşayanlar veya bu bölgelerden göç edenler; KHB hastalarıyla aynı evde kalanlar ve cinsel teması olanlar, İV. ilaç bağımlıları ve sürekli kan ürünlerini alanlar, Eşcinseller, çok eşli heteroseksüeller ve HIV+ hastalar, Kronik karaciğer hastalığı olanlar, (HIV/HCV enfekte) Hemodiyaliz hastaları, İmmunsupresif tedavi alanlar, Gebeler ve HBV ile enfekte anneden doğan bebekler

Klinik Bulgular Hepatit B virüsü ile enfekte kişilerde asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar varabilen semptomlar görülür. Virus ile temas edenlerin % 20’sinde akut enfeksiyon gelişir. % 80’inde klinik bulgu görülmez. Bu tür kişiler taramalarda antikor pozitifliği ile saptanır.

Akut Enfeksiyonlarda Semptomlar ve FM İkter öncesi 3-4 gün sürer. Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal, ateş, karın ağrısı Sklerada ikter, idrar renginde koyulaşma, akolik dışkı Kaşıntı FM : İkter, hepatomegali, splenomegali Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk iyileşme olur.

Kronik Enfeksiyonlar HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi kronikleşmeyi veya sağlıklı taşıyıcılığı gösterir. Hafif başlangıçlı vakalar daha yüksek oranda kronikleşir. İmmun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde sık görülür. Kronikleşme durumu : Yenidoğanlarda % 90 Bebeklerde % 50 Çocuklarda % 20 Erişkinlerde % 5 dolayındadır. Kronikleşen olgularda herhangi bir klinik bulgu ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenmezse sağlıklı taşıyıcılık söz konusu olur. Sağlıklı taşıyıcılık ve kronik hepatit ayrımı karaciğerin histolojik yapısı ile anlaşılır. Karaciğerde oluşan fibrozise göre sınıflandırma yapılır.

Tanı (Laboratuar) Tanıda kullanılan biyokimyasal testler; ALT-AST ALP GGT LDH Bilirubinler Protrombin zamanı Hemogram Serum proteinleri

ALT-AST KC hücre hasarının önemli göstergesidir Normal serum düzeyleri 30-40 IU/L den az Hepatositte AST mitokondrial(%80) ve sitozol(%20) içerisinde bulunur. ALT ise sitozolle sınırlıdır. Her iki enzimde kana, karaciğer hücre membranı hasarlandığında , fazla miktarda salınırlar. Viral hepatitlerde inflamatuvar yanıt, genellikle plazma membranına yönelik olduğundan, ALT düzeyleri AST düzeylerinden daha yüksek olmaktadır.

ALT-AST Klinik belirtilerin ortaya çıkmasından 1-2 gün önce yükselmeye başlar, 3-10 gün sonra en yüksek düzeylerine erişir. Akut hepatit B de transaminaz düzeyleri 500-3000 IU/l arasında değişir.

Bilirubinler Akut viral hepatit B de serum bilirubin düzeyleri çok değişkendir. Hepatitin şiddeti, genel olarak bilirubin düzeyiyle ilişkiliyse de birçok durumda böyle bir ilişki saptanamayabilir. Total serum bilirubin düzeyi genellikle 10 mg/dl nin altındadır, bazı olgularda 20 mg/dl ya da daha üzerine de çıkabilir, genelde direk bilirubin hakimiyeti vardır.

ALP-GGT Akut viral hepatitlerde genel olarak ALP ve GGT düzeyleri normalin iki katını aşmaz. Bu iki test kolestazın varlığını ve derecesini saptamakta yardımcıdırlar. Aynı membran bölümlerinde bulunan ALP ve GGT’nin birlikte ölçümü, bu yükselişlerin kaynağının karaciğer olduğunu belirler.

Protrombin zamanı Karaciğer tarafından sentezlenen pıhtılaşma faktörlerine (1,2,5,7,10) ihtiyaç duyulur. Hepatoselluler hasara bağlı protrombin zamanı uzamasını kolestazdan ayırmak klinikte önem taşır. Bu amaçla K vitamini kullanılır hepatoselluler hasar varsa protrombin zamanı kısalmaz.

LDH Akut Viral Hepatit B de ALT ve AST ye göre daha az olmak üzere serum LDH aktivitesi artar.

Proteinler Akut viral hepatit B de globulin düzeyinde bir artış da olabilir. Serum albumin düzeyleri karaciğerin bu proteini sentezleme yeteneğinin göstergesidir. Akut viral hepatitte normaldir. Kronik hepatit B de ise albumin düzeyi karaciğer hasarına bağlı olarak, azalmış sentez sonucu düşük bulunur. Prognozda gösterge olarak kullanılır.

Tanı (Laboratuar) Serolojik testler; HBsAg Anti HBc Total Anti HBcIgM Anti HBs HBeAg Anti HBe HBV DNA

HBsAg İlk bakılması gereken göstergedir. Virusa ait yüzey antijenidir. Akut enfeksiyonlarda ilk beliren antijendir. Semptomlardan 1-2 hafta öncesinde saptanabilecek düzeye ulaşır. 2-12 hafta pozitiflik devam eder. 6 ayı geçen pozitiflik kronikleşmeye işaret eder.

AntiHBc Total Hepatit B kor antijenine karşı oluşan antikordur. Genelde IgG’lerden oluşur. Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir. Ömür boyu pozitiflik devam eder. Bu antikorun pozitifliği kişinin tam virus partikülü ile karşılaştığını gösterir. Akut enfeksiyolarda, kronik enfeksiyonlarda ve taşıyıcılarda pozitiftir.

AntiHBc IgM Hepatit B kor antijenine karşı oluşan IgM sınıfı antikordur. Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir. 6-24 ay içinde negatifleşir. Akut ve yeni geçirilmiş enfeksiyonu gösterir.

HBeAg Virusun özünde yer alan internal antijendir. Erimiş halde kanda bulunur. HBsAg ile birlikte pozitifleşir. HBsAg’den daha önce negatifleşir. Kanda yüksek düzeyde virus olduğunu gösterir. Kişinin bulaştırıcılığın yüksek olduğunu gösterir.

AntiHBe HBe antijenine karşı oluşan antikordur. HBsAg kaybolmadan ve HBeAg negatifleştikten sonra oluşur. Viral replikasyonun azaldığını gösterir. Bulaştırıcılığın azaldığına işaret eder.

AntiHBs HBsAg’ye karşı oluşan antikordur. HBsAg negatifleştikten 2-3 ay sonra pozitifleşir. Ömür boyu kalıcıdır. Geçirilmiş enfeksiyonu gösterir. Aşılanan kişilerde de pozitiftir. Tek başına anti HBs pozitifliği her zaman enfeksiyon geçirildiği anlamına gelmez. Kişinin hepatit B enfeksiyonuna karşı bağışık olduğunu gösterir.

HBV DNA Virus varlığının en iyi göstergesidir. Aktif replikasyonun takibini sağlar. HBeAg’den daha güvenlidir. Tedavinin izlenmesinde önemlidir. Viral yükün belirlenmesini sağlar.

Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı HBsAg virusa ait ilk saptanan antijendir. HBV ile temastan 6-12 hafta sonra HBsAg ve HBeAg ortaya çıkmasıyla primer HBV enfeksiyonu serolojik olarak belirlenebilir. Virusla temastan ortalama 10 hafta sonra klinik belirtiler ortaya çıkar. Bu dönemde enzim yüksekliği saptanır. AntiHBc IgM antikorları saptanır.

Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı HBsAg’nin ortaya çıkmasından kısa süre sonra HBeAg ortaya çıkar. HBeAg nin varlığı; bulaşıcılık, infektivite ve viral replikasyon ile ilişkili, Akut enfeksiyonun iyileşme döneminde aminotransferazlar normale döner, HBeAg kaybolur, antiHbe oluşur. HBeAg ve antiHbe aynı anda pozitif olabilir.

Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı HBcAg’ni serumda saptamak güçtür. AntiHBc IgM akut enfeksiyonda, Akut enfeksiyonun pencere döneminde saptanır. AntiHBc IgM antikoru kronik HBV enfeksiyonunun akut alevlenmeleri sırasında da pozitif bulunabilir. AntiHBc IgM düzeyi 12-48 hafta içinde düşerken antiHBc IgG düzeyi yükselir ve ömür boyu serumda kalabilir.

Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı AntiHBc IgG ve AntiHBs antikorlarının beraber saptanması hastalığın geçirildiğinin ve bağışıklık oluştuğunun göstergesidir. AntiHBs ; aşılama sonrasında Hepatit B Ig verilmesi, Kan transfüzyonu, Anneden bebeğe pasif olarak da geçebilir. Bazen HBsAg ve AntiHBs birlikte saptanabilir. İki farklı suşla karşılaşmayı gösterir.

Kronik Hepatit B tanısı Kronik Hepatit B enfeksiyonu, HBV yüzey antijeni (HBsAg)’nin en az 6 ay serumda saptanması olarak tanımlanır. Kronik HBV infeksiyonunun tanısı, serumda HBV infeksiyonunun serolojik ve virolojik göstergeleri ile karaciğer hastalığının biyokimyasal ve histolojik göstergelerinin birlikte değerlendirilmesi esasına dayanır.

Kronik HBV Tanısı HBsAg (+) >6 aydan uzun süreli HBeAg pozitif hastalarda serum HBV DNA > 20.000 IU/mL, HBeAg negatif hastalarda HBV DNA > 2000 IU/mL olması Kalıcı veya aralıklı ALT / AST yüksekliği Karaciğer biyopsisi: Orta yada ileri düzeyde nekroz ve enflamasyonun gözlendiği kronik hepatit

İnaktif HBsAg Taşıyıcılığı HBsAg (+) 6 aydan uzun süreli HBeAg (-) / Anti HBe (+) HBV DNA < 2000 IU/ ml ALT ve AST düzeyi sürekli olarak normal Karaciğer biyopsisinde hepatite özgü bulguların görülmemesi.

İnaktif HBsAg Taşıyıcılığı/ HBeAg Negatif KHB Ayrımı İnaktif HBsAg taşıyıcılığı ile ALT:N HBeAg (-) KHB ayrımı ilk değerlendirmede yapılamaz. Bu ayrım için 1 yıllık izlemeye gereksinim duyulur. 3 ayda bir ALT (5 kez) 2 kez HBV DNA düzeyi (başta ve 12. ayda)

İzole AntiHBc Pozitifliği Akut infeksiyonlarda HBsAg kaybolmuştur, ancak antiHBs henüz oluşmamıştır.(pencere dönemi), HBsAg nin saptanamayacak düzeyde var olduğu kronik infeksiyonlar , HBV antijenlerine karşı humoral yanıtta bir bozukluk olması ve diğer antikorların oluşamaması, AntiHBs’nin zaman içinde kaybolmuş olması; ya da özellikle diyabetliler ile böbrek hastalarında sık görülen bir durum olan antiHBs oluşturamama söz konusudur.

Okült(Gizli)HBV Enfeksiyonu HBsAg negatif olguda HBV DNA’nın pozitif olmasıdır. HBV DNA <2000 IU/ml (dalgalanmalar gösterir) Nedanleri; S gen mutasyonu, HBV içeren kompleksler, konak yanıtında azalma, koenfeksiyon

HBV Serolojik Tablo - + +/- HBs Ag Hbe Ag Anti HBe AntiHBc IgM Anti HBc Anti HBs YORUM - HBV ile karşılaşmamış. + +/- *Erken HBV infeksiyonu? *Akut HBV infeksiyonu **Kronik HBV infeksiyonu *Akut HBV infeksiyonu (pencere dönemi) **Yalnız AntiHBc pozitifliği Geçirilmiş HBV infeksiyonu HBV aşı yanıtı * Serolojik izlem önerilir. ** İleri inceleme ve serolojik izlem önerilir.

Tedavi Yaklaşımı Akut Enfeksiyon Kronik Enfeksiyon İstirahat ve aşırı aktivitelerden kaçınma Gerektiğinde destek tedavisi Kronik Enfeksiyon Genelde interferon kullanımı Antiviral ilaç kullanımı HBeAg anti HBe dönüşümü % 40-45

İzlem Kronik hepatit B’de HBV DNA düzeyi dalgalanma gösterebileceği için, HBV DNA düzeyinin tek ölçümü ile inaktif HBsAg taşıyıcılığı tanısı koyulmamalıdır. Hastalar ilk yıl 3 ay arayla ALT yönünden izlenmelidir. ALT seviyesi normal devam eden olgularda ise 6- 12 ayda bir ALT düzeyi ölçülmelidir. İnaktif HBsAg taşıyıcılarında HBV DNA düzeyi 6- 12 ay ara ile ölçülmelidir. Hepatosellüler kanser (HSK) için 6 ayda bir kez US ve AFP kontrolü ile izlem yapılmalıdır. Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır.

Hepatik Dekompansasyonun Laboratuar Bulguları Protrombin zamanının uzaması Hipoalbuminemi Bilirubin yükselmesi (direk bilirubin) AFP yükselmesi

Siroza Gidişi Gösteren İpuçları AST > ALT Trombosit sayısında zamanla yavaş yavaş düşme Globulinlerde artış→ Protein elektroforezinde poliklonal gamapati AP veya GGT artışı AFP artışı

Korunma ve Kontrol Genel önlemler Aktif immünizasyon Pasif immünizasyon

Genel Önlemler Enfekte kan ve kan ürünlerinin naklinin engellenmesi, Kontamine materyalin kullanılmaması Kan ile deri ve mukozal temasın engellenmesi, Cinsel yolla bulaşın engellenmesi, Taşıyıcı anneden bebeğe geçişin engellenmesi, Virusla karşılaşıldığında gerekli önlemin alınması.

Virusla Temas Sonrası Alınacak Önlemler Temas bölgesi derhal bol sabunlu su ile yıkanmalı, Sıkma, emme, kanatmaya çalışma şeklinde travmatize edilmemelidir. Mümküse hemen hastanın ve temas edenin serolojik göstergeleri incelenmelidir. Temas eden negatif ise aşı uygulaması yapılır. Hasta negatif ise başka önlem alınmaz. Hasta pozitifse temas edenin hepatit göstergelerine göre önlem alınır.

Temas Eden Kişi HBV Yönünden Negatif En geç 72 saat içinde immun globulin uygulanır. Aynı zamanda HBV aşısı yapılır. Aşı şeması tamamlanır.

Temas Eden Kişide HBsAg veya anti HBs Pozitif HBsAg pozitifse başka önlem alınmaz. Anti HBs pozitifse düzeyine bakılır. Düzey düşükse aşılama yapılır.

Hastanın ve Temas Edenin Serolojik Durumu Bilinmiyor Hemen aşı yapılır. Serolojik göstergeler araştırılır. Hasta pozitif ise immunglobulin yapılır. Temas eden pozitif ise önlem alınmaz. Negatif ise aşı şeması tamamlanır.

Aktif Bağışıklama Aşı uygulaması ile elde edilir. Plazma aşısı ve rekombinant aşı vardır. Genellikle 3 doz uygulanır. 0.1. ve 6. aylarda yapılır. 0.1.2.12. aylarda da yapılabilir. En az 5 yıl koruyuculuk sağlar. Aşılananların % 95’inde bağışıklık oluşur. Sigara kullananlarda, aşırı şişman olanlarda, immun sistemi zayıf olanlarda bağışıklık oluşmayabilir.

Plazma Aşıları HBsAg pozitiflerden elde edilir. HBsAg’ler ayrıştırılır. İnaktive edilir. Günümüzde kullanılmamaktadır.

Rekombinant Aşılar Gen teknolojisiyle elde edilir. S geni maya hücrelerine rekombine edilir. Bu mayalar besiyerinde bol miktarda üretilir. Maya hücreleri parçalanır. HBsAg kısmı ayrıştırılarak saflaştırlır. Bu şekilde aşı hazırlanır.

Pasif Bağışıklama Hepatit B immunglobulinler(HBIG) ile yapılır. Anti HBs pozitif kişilerden elde edilir Hepatit B ile temas edenlere ilk 48 saat içinde yapılır. Aktif bağışıklamaya zaman kazanılır. HBV ile temas eden kişilere ve HBV’li anneden doğan bebeklere yapılır.

Aşı Uygulanması Gerekli Olanlar Tüm yeni doğanlar 10 yaş civarına kadar çocuklar Risk altındaki kişiler Sağlık personeli Hemodiyaliz hastaları Sürekli transfüzyon yapılanlar HBV taşıyıcısı kişi ile aynı evi paylaşanlar Damar içi uyuşturucu kullananlar Homoseksüeller Genelev kadınları Endemik bölgelere uzun süreli seyahata çıkanlar

Neleri Unutuyoruz ? Düzenli kontrolün önemini hastaya anlatmayı Aile taramasını HCC riskini

Teşekkürler…

Kaynaklar Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Viral Hepatitle Savaşım Derneği HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI; Prof. Dr. Ömer POYRAZ Viral Hepatitler; Prof. Dr. Fehmi TABAK