ÜLKEMİZDE SITMANIN DURUMU TANI VE SAĞALTIMDA YENİLİKLER Dr.Oğuz Reşat Sipahi

SITMA Sıtma etken Plazmodium türüne göre değişen ve belirli aralıklarla gelen ateş nöbetleri, sekonder anemi ve splenomegali ile karakterize, başlangıçta akut seyirli, fakat sonradan kronikleşen ve kronik dönemde yinelemeler gösteren bir hastalıktır. Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

EPİDEMİYOLOJİ Anofeller genellikle yüksekliği 2000 metrenin altında olan, ısının 15°C’nin altına düşmediği ve sivrisineklerin barınıp-çoğalmaları için elverişli sulak yerlerin bulunduğu iklim koşullarında bulunurlar. 45° kuzey - 40° güney enlemleri arası DSÖ verilerine göre 250 - 400 milyon sıtma olgusu saptanmakta, 1 - 4 milyon kişi sıtmadan ölmektedir. Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

Lancet Inf. Dis. 2:209, 2002

İl 1997 1998 1999 2000 2001 İzmir 171 118 180 70 20 Manisa 198 344 913 104 25 Aydın 99 150 41 Balıkesir 19 7 12 5 Muğla 66 33 10 Denizli 13 3 4 Türkiye Toplamı 35456 36842 20963 11432 10812 Sıtma Savaş Kurumu verileri, 2001

SITMA OLGULARININ PARAZİT CİNSİNE GÖRE DAĞILIMI (1995-1999) Tür 1995 1996 1997 1998 1999 P.vivax 82076 60863 35443 36824 20950 P.falciparum 13 20 10 14 P.malaria 2 P.ovale Karışık 7 1 3 Sıtma Savaş Kurumu verileri, 1999

SITMA OLGULARIMIZIN RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ 45 hasta, 20’si kadın, 25’i erkek 24 hastada endemik bölgeye seyahat 44 hastada periferik kandan, 1 hastada kemik iliğinden 39 hasta P.vivax, 6 hasta P.falciparum Ateş(%100), titreme (%84,4), bulantı-kusma (%46,6), başağrısı (%31,1), karın ağrısı (%15,5), bilinç değişikliği (%6,6) Dalakta büyüme (%84,4), karaciğerde büyüme (%64,4), sarılık (%11,1), herpes labialis (%8,8), peteşi(%4,4) İki hastada pansitopeni, bir hastada burun kanaması Bir hasta septik şoktan kaybedilmiş. Göksel S ve arkadaşları, CMI, 7:345, 2001

Evre Paraziter protein Hücresel protein Sporozoitlerin hepatositlere girişi Sirkumsporozoit protein Heparansülfat içeren proteoglikanlar, LDL-r P.vivax eritrosite giriş Pv 135 Duffy faktör P.falciparum eritrosite giriş Eritrosit bağlayıcı antijen (EBA)175 Glikoforin A P.falciparum ile enfekte hücrelerin rozetleşmesi PfEMP 1 Kompleman reseptörü 1 P.falciparum ile enfekte hücrelerin diğer hücrelere yapışması Trombospondin, CD 36, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, E-selectin Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817

PATOGENEZ Duffy a ve b determinanları içermeyen kişiler Plasmodium vivax enfeksiyonlarına dirençlidir. P.vivax ve P. ovale türleri genç eritrositleri, P. malaria yaşlı eritrositleri, P.falciparum ise her yaştan eritrositleri enfekte eder. P. vivax’ın yüzeyinde bulunan RBP (retikülosit bağlayıcı protein) bu parazitin genç eritrositleri enfekte etmesini sağlamaktadır. Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

ÜREME ÖZELLİKLERİ Tür Eşeyli üreme süresi (27°C de sivrisinek) Preeritrositer dönem (insanda) Eşeysiz üreme süresi (insanda) P.vivax 8-9 gün 8 gün 48 saat P.malariae 15-20 gün 15-16 gün 72 saat P.falciparum 9-10 gün 5-7 gün 36-48 saat P.ovale 14 gün 9 gün Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

BELİRTİLER-BULGULAR Ateş Sıtma nöbeti Uçuk Dalakta ve karaciğerde büyüme Sarılık Ürtiker Peteşiyal döküntüler Skleral ikter Retinal vazospazm Anemi Poikilositoz Anizositoz Nöbet esnasında lökositoz, nöbet aralarında lökopeni Transaminazlarda yükselme Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

KOMPLİKASYONLAR Derin anemi, karasu humması, dalakta yırtılma P.falciparum olgularında Akut böbrek yetmezliği Malabsorbsiyon Enterokolit Serebral malarya Akciğer ödemi P.malaria olgularında Ödem-oligüri-proteinüri-silendirüri, hipoproteinemi, üre ve kreatinin değerlerinde yükselme, daha çok sekonder gelişen nefrotik sendrom. Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

TANI Kalın-ince yayma P.falciparum için histidinden zengin antijene yönelik ELISA türe özel laktat dehidrojenaz enziminin aranması DNA ya da RNA hibridizasyonu. Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817

P.falciparum

P.vivax

P.ovale

P.malaria

P. vivax ve P.ovale’nin Ülkemizdeki Standart Sağaltımı Klorokin sülfat başlangıçta 1 g=4 tb (600 mg baz), 6 saat sonra 0,5 g=2 tb, 24. saat, 48. saat, 7. ve 14. günlerde 0,5 g Primakin sülfat sağaltımın 4. gününden itibaren 14 gün süre ile günde 26,3 mg (15 mg baz)=2 tb Başlıca Bakteriyel Paraziter ve Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter, 2000, s:412

ANTİMALARYELLER Artemisininler Atoquavone Benflumetol Klorokin-amodiakin Halofantrin Meflokin Primakin-tafenokin Proguanil-klorproguanil Primetamin kombinasyonları Pironaridin Kinin Lancet Inf. Dis., 1: 242, 2001

Primetamin-sülfadoksin İLAÇ Kullanıma giriş Direnç gelişimi Fark Kinin 1632 1910 278 Klorokin 1945 1957 12 Proguanil 1948 1949 1 Primetamin-sülfadoksin 1967 Meflokin 1977 1982 5 Atovakon 1996 Lancet Inf. Dis. 2:209, 2002

Lancet Inf. Dis. 2:209, 2002

KLOROKİN Ferriprotoporfirin IX’e bağlanıp, polimerizasyonu engelleyerek hemozoin oluşumunu önler* Klorokine duyarlılık** S: iyileşme RI:Paraziteminin kaybolup - 28 gün içinde tekrar ortaya çıkması RII:Parazitemide tamamen yokolmadan, azalma RIII:Parazitemide değişiklik yok. Direnç mekanizması ** P.falciparum’da ilacı dışarı atan pompalar vasıtasıyla, P.vivax (?) *Lancet Inf. Dis., 1: 242, 2001 *Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817

KLOROKİNE DİRENÇLİ P.falciparum TEDAVİSİ Kinin 650 mg x 3 (7gün) + doksisiklin 100 mg x 2 (7gün) veya primetamin (25 mg) / sülfadoksin (500 mg) x 3 (son gün) veya klindamisin 900 mg x 3 (5 gün) 1250 mg meflokin Halofantrin 500 mg 6 saat ara ile 3 doz (1 hafta sonra tekrar) Atovakon 1000 mgx1+proguanil 400 mgx1 (3gün) Atovakon 1000 mgx1+doksisiklinl 100 mgx2 (3gün) Artesuanat 4 mg/kg/gün+meflokin 1250 mg (750 mg, 12 s ardından 500 mg) Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817

AĞIR P.falciparum SITMASINDA TEDAVİ ESASLARI Yerel direnç durumuna uygun ilaç Doz hastanın kesin ağırlığına göre ayarlanmalıdır - gerekirse hergün ölçülmelidir İlaç parenteral başlanmalıdır - durumu düzelirse orale geçilebilir Klinik yanıt - günlük yayma ile parazitemi izlemi -hemogram - kan şekeri - tansiyon - ateş - nabız takibi Destek tedavisi - beslenme - hemoglobin - renal fonksiyon idamesi Lancet Inf. Dis. 1:242, 2001

KLOROKİNE DİRENÇLİ P.falciparum TEDAVİSİ Kinidin glukonat 10 mgtuz/kg (yükleme dozu maksimum 600 mg) SF içinde 2 saatte gidecek şekilde, ardından hasta oral alabilene dek 0,02 mg/kg/dk Kinin dihidroklorit 20 mg tuz/kg (%5’lik dekstroz içinde 4 saatte), ardından günde 3 defa 10 mg/kg (4 saatte gidecek şekilde-günlük doz maksimum 1800 mg) Artemeter 3,2 mg/kg IM yükleme dozu +1,6 mg/kg/gün IM (3gün) Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817

3gün süre ile) +artesunate + placebo (3gün süre ile) Ülke Amodiakin (10 mg/kg/gün 3gün süre ile) +artesunate (4 mg/kg/gün - 3 gün süre ile) + placebo (3gün süre ile) p değeri Kenya 123/180 (68%) 75/183 (41%) (%95 GA[17·5–37·2], p<0·0001) Senegal 130/159 (82%) 123/156(79%) (%95 GA [-5·9- 11·7], p=0·5) Gabon 80/94 (85%) 70/98 (71%) ((%95 GA [2·2–25·2], p=0·02) Lancet, 2002; 359: 1365–72

8 mg/kg/gün halofantrin 3 gün 24. saatte %65, 72. saate %99 başarı . Dirençli P.falciparum olgularında arteneter ile kinini karşılaştıran 2000 olguluk meta analiz: ölüm oranı-koma düzelme süresi-ateşin düzelme süresi-nörolojik sekel oluşumunda p>0.05 ölüm ya da sekelde artemeter lehine p<0.05 Lancet Inf. Dis. 1:242, 2001 Klorokine dirençli P.falciparumun endemik olduğu bir bölgede 1991-2000 arasında 169 hasta: 8 mg/kg/gün halofantrin 3 gün 24. saatte %65, 72. saate %99 başarı . CMI, 7:345, 2001

KORUNMA Uygun dozda-uygun sürede-düzenli tedavi Riskli bölgelere seyahat edenlere profilaksi Ulaşılabilir tedavi Permetrinli cibinlik-topikal solüsyonlar Aşı? Işınlanmış sporozoitlerle 9 ay korunma Suşa-türe ve evreye bağlı Uygun epitopların bulunsa bile epitopun korunması, HLA problemi, uygun taşıyıcı sorunu SP166 (MSP-1+2 eritrosite bağlayıcı protein+sirkumsporozoit proteini (Faz 3) Lancet:350:1696-1701, 1997

SITMA KEMOPROFİLAKSİSİ Tür İlaç Dozu P.vivax, P.ovale, P. malaria, klorokine duyarlı P. falciparum Klorokin 300 mg baz (500 mg klorokin fosfat) PO/hafta Klorokine dirençli P. falciparum Meflokin 250 mg PO/hafta veya doksisiklin PO 100 mg/gün veya Primakin 0,5 mg/kg/gün veya Klorokin+proguanil 300 mg baz (500 mg klorokin fosfat) PO/hafta+ 200 mg proguanil Principles and Practice of Infectious Diseaases, Mandell, 2001, 2817